系统生物学第一章系统生物学概况.ppt

系统生物学System Biology1中文参考书系统生物学的理论、方法和应用 德 柯利普 等著；贺福初 等译，复旦大学出版社，2007。系统生物学基础 日 北野宏明 编；刘笔锋，周艳红等译，化学工业出版社，2007。系统生物学：哲学基础 荷 布杰德 等编著；孙之荣等译，科学出版社，2008。系统生物学，张自立，王振英 编著，科学出版社，2009。系统生物学导论：生物回路的设计原理尤.阿隆 著，王翼飞 等译，化学工业出版社，2010。2English BooksKlipp E.etc.Systems Biology:A Textbook,Wiley-VCH,2009 Alberghina L.&Westerhoff H.V.(Eds.)Systems Biology:Definitions and Perspectives(Topics in Current Genetics),Springer-Verlag Berlin Heidelberg,2005.Palsson B.O.Systems Biology:Properties of Reconstructed Networks,Cambridge University Press,2006.Konopka A.K.Systems Biology:Principles,Methods,and Concepts,CRC Press,2006.Kriete A.&Eils R.(Eds.)Computational Systems Biology,Elsevier Academic Press,2006.Wilkinson D.J.,Stochastic Modelling for Systems Biology,CRC Press,2006.Sangdun Choi(Eds.)Introduction to Systems Biology,Humana Press,2007.Frederick B.Marcus,Bioinformatics and Systems Biology:Collaborative Research and Resources,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,2008.Nakanishi S.etc.(Eds.)Systems Biology:the Challenge of Complexity,Springer Tokyo Berlin Heidelberg New York,2009.McDerMott Jason etc.(Eds.)Computational Systems Biology(Springer Protocals:Methods in Molecular Biology),Humana Press,2009.Oleg Demin&Igor Goryanin,Kinetic Modelling in Systems Biology,CRC Press,2009.3第一章 系统生物学概况4什么是系统生物学（systems biology）？5人类认识世界的两种方法论p Reductionism（还原论）p Holism（整体论）RENE DESCARTES(1595-1650)I am thinking therefore I exist.Jan Smuts(1870-1950)“Holism and Evolution”6生命是一个多层次、多功能的复杂架构体系。研究其运动变化规律的科学称之为生物科学或生命科学。长久以来，科学家从群体、个体、细胞、分子等不同层次，以及形态解剖、生理生化、遗传发育、免疫、种群、进化等不同侧面探索者生命运动规律。7所有生命都来自共同的祖先所有生命都来自共同的祖先C.Darwin8不不同同的的有有机机体体遵遵循循着着统统一一的的规规律律9DNA是实现生命繁衍的基本大分子是实现生命繁衍的基本大分子10繁殖就是将繁殖就是将DNADNA双螺旋传给后代双螺旋传给后代11不同结构的蛋白质负责不同的生命活动不同结构的蛋白质负责不同的生命活动酶酶运动蛋白运动蛋白血红蛋白血红蛋白12不同氨基酸序列的蛋白质具有不同的空间结构不同氨基酸序列的蛋白质具有不同的空间结构13蛋白质是由蛋白质是由2020种氨基酸连成的生物大分子种氨基酸连成的生物大分子14蛋白质的形成倚赖蛋白质的形成倚赖DNADNA上的遗传信息上的遗传信息15遗传密码（三个碱基）决定一种氨基酸遗传密码（三个碱基）决定一种氨基酸16基因就是含有遗传密码的一段基因就是含有遗传密码的一段DNADNA序列序列起始位置起始位置结束位置结束位置基因基因17基因1基因2蛋白质蛋白质1 1蛋白质蛋白质2 2一个基因决定一种蛋白质一个基因决定一种蛋白质18转录：转录：解读解读基因的语言基因的语言19翻译：根据遗传密码决定蛋白质的氨基酸序列翻译：根据遗传密码决定蛋白质的氨基酸序列20现代生命科学的现代生命科学的“中心法则中心法则”DNADNA信息信息 RNA RNA解读解读 蛋白质蛋白质产品产品生命活动生命活动用途用途21现代生物学家眼中的生命现代生物学家眼中的生命还原论观点还原论观点个体水平个体水平细胞水平细胞水平DNA分子水平分子水平蛋白质蛋白质 生命与非生命没有本质上的不同，它生命与非生命没有本质上的不同，它们都遵循着统一的物理化学规律。们都遵循着统一的物理化学规律。22现代生命科学的特征现代生命科学的特征l简单化简单化l线性化线性化l定性化定性化l实验化实验化23小结一直以来,人们在研究生物体系统时,都是采取还原论（reductionism）方法,分别对系统的单个组成元素进行独立的分析研究。目前为止,还原论的研究已经取得了大量的成就,在细胞甚至在分子层次对生物体都有了很具体的了解,但对生物体整体的行为却很难给出系统、圆满的解释。生物科学还停留在实验科学的阶段,没有形成一套完善的理论来描述生物体如何在整体上实现其功能行为。24还原论及其局限性奠基人：笛卡尔分析-重构方法主导地位：分析、分解、还原400年来，创造了一套可操作的科学方法面临的巨大问题：复杂系统，用认识的叠加方法，不宜发现整体的“涌现性”。从宇宙、生物圈、动物界、植物界，到个体，器官、组织、细胞、细胞器、DNA、基因片段 DNA双螺旋结构的发现以及随后的基因突破已经抵达到有机生命与无机物质的拐点，还原论在生命科学领域里所承担的使命大致已经终结。25传统思路：信号通路 实际情况：信号网络26人类认识世界的两种方法论p Reductionismp HolismRENE DESCARTES(1595-1650)I am thinking therefore I exist.Jan Smuts(1870-1950)“Holism and Evolution”27基因组基因组(Genome)载有细胞或生物个体的全套遗传载有细胞或生物个体的全套遗传信息的全部遗传物质信息的全部遗传物质原核生物基因组：原核生物基因组：1.5Mb(1500个基因个基因)8Mb(7500个基因个基因)古细菌基因组：古细菌基因组：1.5Mb(1500个基因个基因)3Mb(2700个基因个基因)真核生物基因组真核生物基因组细胞核基因组：细胞核基因组：1.3X107kb(6千个基因千个基因)3.3X109kb(4万个基因万个基因)线粒体基因组：线粒体基因组：16kb(13个基因个基因)399kb(34个基因个基因)叶绿体基因组：叶绿体基因组：120kb(87个基因个基因)190kb(183个基因个基因)基因组是什么？基因组是什么？“基因组基因组后基因组后基因组”时代时代28人类基因组人类基因组23条染色体：条染色体：3.3X109bp常染色质：常染色质：2.9X109bp异染色质：异染色质：0.4X109bp基因数：基因数：2万万2万万5千千1.5%1.5%序列用于编码基因序列用于编码基因29人类基因组计划人类基因组计划HGP30人类基因组计划的意义（人类基因组计划的意义（1 1）催生了催生了组学组学（Omics）的研究）的研究基因组学基因组学（Genomics）功能基因组学功能基因组学(FunctionalGenomics)转录组学转录组学（Transcriptomics）蛋白质组学蛋白质组学（Proteomics）代谢组学代谢组学（Metabolomics）31人类基因组计划的意义（人类基因组计划的意义（2 2）32生物信息学生物信息学计算生物学计算生物学促进了交叉学科的发展促进了交叉学科的发展人类基因组计划的意义（人类基因组计划的意义（3 3）33认识论认识论目标大目标大方法论方法论视野大视野大形成了生命科学的形成了生命科学的“大科学大科学”人类基因组计划的意义（人类基因组计划的意义（4 4）34高通量低成本测序技术：个性化医学的基础高通量低成本测序技术：个性化医学的基础20002000年：年：1 1万美金测序费万美金测序费/百万碱基百万碱基20102010年：年：1 1美金测序费美金测序费/百万百万碱基碱基个个体体化化在近五年内，将实现一个人的全基因组测序费用不在近五年内，将实现一个人的全基因组测序费用不超过超过10001000美金；到美金；到20202020年，测序费用还将大大降低。年，测序费用还将大大降低。35个体基因组计划个体基因组计划36美国个体基因组计划美国个体基因组计划lDiploid genome sequencinglPersonal genome sequencing37英国10K项目是,Wellcome Trust在三年内支持1000万英镑，测定10000个人的基因组序列，旨在找出与肥胖和精神分裂症等疾病相关的罕见基因变异。英国万人基因组计划英国万人基因组计划（UK10K）l4000名英国人的全基因组序列，其中一半是针对英国的双名英国人的全基因组序列，其中一半是针对英国的双胞胎来进行的，另一半则是针对父母与子女来开展。胞胎来进行的，另一半则是针对父母与子女来开展。l6000个人则只是测定其外显子序列。参与外显子测序的人个人则只是测定其外显子序列。参与外显子测序的人都得有都得有“特别突出的表型特别突出的表型”，这样就有利于将某一多基因相，这样就有利于将某一多基因相互作用疾病定位到特定的基因上。其中，互作用疾病定位到特定的基因上。其中，2000人是极度的肥人是极度的肥胖；胖；3000人患有神经元发育障碍；另外人患有神经元发育障碍；另外1000人则患有先天性人则患有先天性心脏病等比较稀少的疾病。心脏病等比较稀少的疾病。38Generate antigenGenerate antigenGenerate specific Generate specific antibodiesantibodiesa b c d a b c d In vitro In vitro protein profilingprotein profiling In vivo In vivo protein profilingprotein profiling Isolation of Isolation of protein complexesprotein complexesProteinProteinchip chip Isolation of Isolation of native proteinnative protein Structure Structure Structure Structure Modification Modification Modification Modification Biochemistry Biochemistry Biochemistry BiochemistryThe Human Proteome Resource(HPR)program利用抗体系统地检测人类蛋白质组利用抗体系统地检测人类蛋白质组Prof.Mathias UhlenRoyal Institute of Technology Sweden39生命进化与转录组生命进化与转录组40非编码非编码RNA:复杂性的源泉复杂性的源泉41后基因组时代后基因组时代42酵母的基因功能网络酵母的基因功能网络后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统43后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统细细胞胞信信号号转转导导网网络络44神经网络神经网络后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统45人类基因组终生在变化人类基因组终生在变化 美国约翰霍普金斯大学医学院研究了个体的基因组内美国约翰霍普金斯大学医学院研究了个体的基因组内的的DNA甲基化变化。甲基化变化。DNA样本来自冰岛大约样本来自冰岛大约600个人，分别于个人，分别于1991年和年和2002年至年至2005年间采得。研究人员测量了年间采得。研究人员测量了111个样本中每个个样本中每个样本的样本的DNA甲基化总量，并比较了同一个人的采自甲基化总量，并比较了同一个人的采自2002年至年至2005年间和年间和1991年的年的DNA甲基化总量。甲基化总量。结果发现，在这大约结果发现，在这大约11年的时间跨度中，大约三分之年的时间跨度中，大约三分之一个体的甲基化量发生了变化。不过变化的方向并不一个体的甲基化量发生了变化。不过变化的方向并不一致一致一些人的甲基化总量增加，另一些人的则发一些人的甲基化总量增加，另一些人的则发生丢失。生丢失。JAMA 200946传统生物科学传统生物科学（中国传统医学）（中国传统医学）输入输入输出输出经典生物实验科学经典生物实验科学输入输入输出输出A(基因基因/蛋白质蛋白质)B(基因基因/蛋白质蛋白质)系统生物学系统生物学输入输入输出输出系统生物学是认识生命复杂系统的新角度系统生物学是认识生命复杂系统的新角度综合性研究综合性研究分析性研究分析性研究分析分析+综合研究综合研究47系统生物学是系统生物学是2121世纪生命科学革命的代表世纪生命科学革命的代表科科学学革革命命科科学学革革命命常规科学常规科学常规科学常规科学科科学学家家对对自自然然界界的的认认识识程程度度中心法则的发现中心法则的发现分子生物学的诞生分子生物学的诞生系统生物学的诞生系统生物学的诞生人类基因组计划人类基因组计划19501990时间时间4849经典生命科学经典生命科学 l 简单化简单化l 线性化线性化l 定性化定性化l 实验化实验化系统生物学系统生物学 l 复杂化复杂化l 网络化网络化l 定量化定量化l 理论化理论化经典生命科学与系统生物学之比较经典生命科学与系统生物学之比较50物理学物理学物理现象的观测物理现象的观测数学的描述数学的描述F=maE=MC2物理学的描述物理学的描述经经验验阶阶段段理理性性阶阶段段生命科学生命科学生命现象的观测生命现象的观测数学的描述数学的描述？生物学的描述生物学的描述经经验验阶阶段段理理性性阶阶段段51系统生物学系统生物学(Systems Biology)定义定义：系统生物学是系统性地研究一个生物：系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、系统中所有组成成分（基因、mRNAmRNA、蛋白质等）、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。程。52系统的思想（相互作用着的整体）中国古代哲学辩证唯物主义：物质世界是由无数相互联系、相互依赖、相互制约、相互作用的事物和过程所形成的统一整体-马克思、恩格斯53 系统生物学从系统水平系统水平来理解生物学系统，利用一系列的原理与方法学来研究分子行为与系统特性与功能的关系，通过多种组学的联合以及计算生物学来 定量阐明和预测定量阐明和预测生物的功能、表型和行为。Systems biology is a discipline to study the spatial-temporal interactions of components in different levels of biological systems,seeking to find the laws in the organization principles,dynamic behaviors and emergent properties of such biological systems.54系统生物学的分类组学OMICS基因组学转录组学蛋白质组学糖组学脂质组学代谢组学表观遗传组学宏基因组学计算系统生物学55近几十年来发展最为近几十年来发展最为迅速的生物科学迅速的生物科学21世纪的生物学世纪的生物学分子水平，系分子水平，系统生物学的基统生物学的基础础整合性整合性的大科学的大科学分子生物学分子生物学系统生物学系统生物学系统生物学与分子生物学56 分子生物学 与 系统生物学还原主义还原主义将生物学还原到将生物学还原到分子水平分子水平 整体主义整体主义从从系统层次系统层次上理解生物系统上理解生物系统研究对象是研究对象是生物系统的组成部分生物系统的组成部分（个别基因、个别蛋白质个别基因、个别蛋白质）研究对象是研究对象是组成部分的相互作用或部分之间组成部分的相互作用或部分之间关系关系本质上就是信息本质上就是信息 57 分子生物学 与 系统生物学侧重从实验中侧重从实验中获取数据获取数据实验实验数据的挖掘数据的挖掘（datamining）实验的深层次成果往往被忽视实验的深层次成果往往被忽视 获得深层次成果，获得深层次成果，理论创新理论创新58传统分子生物学各种“组学”系统生物学少多多对多(Interactions)组织原理动态行为涌现属性研究范式的转变59“系统论是还原论和整体论的辩证统一”-钱学森对还原论的超越Nature,Volume 7,November 2006 601948年，控制论之父Norbert Wiener提出生物系统和控制系统可以用同样的科学方法进行研究20世纪60年代生物化学系统理论（BST）20世纪70年代谢控制理论（MCT）21世纪的系统生物学稳态或拟稳态理论、模型的数据不充分分子生物学、基因组测序以及高通量测量技术的进展，使生物信息系统（BIS）的建立成为可能人类基因组计划人类基因组计划和各种组学技术和各种组学技术把生物学带入系把生物学带入系统科学的时代统科学的时代616263InteractionPut contents into contextDimensionality of Genome Annotation1D Genome:基因在基因组上的线性排列Two-dimensional annotation of genomesNature Biotechnology 22,1218-1219(2004)by Bernhard Palsson2D Genome:基因及其产物之间的相互关联和作用Towards multidimensional genomeannotation Nature Reviews Genetics 7,130-141(2006)Bernhard O.Palsson3D(4D)Genome:时空中发生的生物分子的动态行为64系统生物学的研究方法65系统生物学的基本工作流程系统生物学的基本工作流程 选择可控生物系统选择可控生物系统定性和定量的测量定性和定量的测量计算和数学建模计算和数学建模66p 是生物学p 是大数据整合p 是建模仿真p 是系统科学系统生物学是什么67系统生物学的四个研究层次p Understanding of system structurep Understanding behaviors of the systemp Understanding how to control the system p Understanding how to design the system-by Hiroaki Kitano 2002681.系统结构的识别和研究系统结构的识别和研究 （System Structure）这包括基因相互作用网络、生化代谢 途径以及这些相互作用以何种机制调 节生物系统的研究等内容。692.系统的动态特征分析系统的动态特征分析 （System Dynamics）要研究生物系统在不同条件下不同时间不同条件的行为，要对生物系统进行代谢分析，敏感性分析，动态分析等等从而发现生物系统的特定行为的机理机制。703.系统的控制方法系统的控制方法（The Control Method）系统能够控制一个细胞状态使得细胞功能受损最小，通过研究可以为疾病治疗提供潜在的药物靶标。714.系统的设计方法系统的设计方法（The Design Method）将生物系统利用仿真、模拟等方法设计，最终达到建立数据系统模型的目的。7273整合系统生物学的核心p 系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）的整合。p 从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。p 研究思路和方法的整合。需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与，真正实现这种整合还有很长的路要走。75经典的分子生物学研究经典的分子生物学研究垂直型的研究。垂直型的研究。基因组学、蛋白质组学和其他各种基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学组学”水平型研究。水平型研究。系统生物学的特点系统生物学的特点把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维三维”的研究。的研究。ProteinGenesGenesProteinsTranscriptionsOMICsSystemBiologyGenesProteinGenomicsProteomics76GenomeTranscriptomeProteomeCitricacidcycleMetabolome系统生物学的特征：各种生物分子的整合系统生物学的特征：各种生物分子的整合77系统生物学的特征：各种层次的整合系统生物学的特征：各种层次的整合 78系统生物学系统生物学1，2，3，n组学组学（发现的科学）（发现的科学）基因基因（蛋白质）（蛋白质）基因克隆基因克隆基因表达基因表达基因突变基因突变蛋白质结构蛋白质结构蛋白质相互作用蛋白质相互作用酶活力酶活力实验生物科学实验生物科学（假设驱动的科学）（假设驱动的科学）系统生物学的特征：小科学与大科学的整合系统生物学的特征：小科学与大科学的整合79系统生物学的特征：实验科学与理论科学的整合系统生物学的特征：实验科学与理论科学的整合lMolecular BiologylCell BiologylGenomicslProteomicslMetabolomicsWetLaboratorylComputinglInformaticslModelinglMathematicsDryLaboratory系系统统生生物物学学80生命科学信息科学系统科学系统生物学三大学科基础81生物学物理学化学工程学数学计算科学系统生物学的学科交叉特性系统生物学，是把孤立的在基因水平、蛋白水平的各种相互作用、各种代谢途径、调控途径等融合起来，用以说明 生物整体生物整体，高通量的组学实验平台构成了系统生物学的大科学工程大科学工程.82实验技术（Wet Part）信息技术（Dry Part）两大技术支撑83实验技术p 基本技术 离心与层析 酶切与电泳 PCR技术 杂交和印迹技术p 高通量技术 新DNA测序技术 克隆载体与DNA文库 DNA和蛋白质芯片 酵母双杂交 质谱技术 ChIP-chip和ChIP-PET技术p 转基因生物、RNA干扰p 各种显微示踪技术p 等84计算技术p 程序设计技术 程序设计语言 面向过程与面向对象的程序设计 常用的编程工具p 数据库技术 数据管理方式的演变 关系型数据库与SQL语言 数据的集成与交换p 网络技术 计算机网络概述 服务器-客户端结构 网络开发的LAMP体系p 平行计算技术 并行计算与串行计算的比较 微机集群的架构与应用 并行计算的新趋势：基于多核CPU与GPGPU的程序设计计算具有实验和理论双重属性：-相对于实验，它是理论；-相对于理论，它是实验。85p 常用数据库 序列和结构数据库 基因表达数据库 蛋白相互作用数据库 代谢途径数据库 动力学和模型数据库p 常用的算法和网络服务 序列和结构比对算法 进化树构建方法 网络建模、比对和分析的方法 p 常用的建模工具 通用建模工具MatLab,Maple,Mathematica Dizzy仿真工具 SBW平台 网上建模环境（PyBioS）建模程序包（PySCeS）生物信息资源86涉及的生物学知识p 生命的起源与进化 生命起源的学说 生命的化学进化 生命的生物进化p 细胞结构与物质代谢 细胞的构成 生物分子的合成与分解 生物分子中的化学键和重要作用力p 分子生物学中心法则 基因表达的信息流向 基因表达的调控 表达后蛋白的修饰p 细胞周期与胚胎发育 细胞的分裂过程 胚胎的发育过程87系统生物学与生物信息学Bioinformatics is the application of statistics and computer science to the field of molecular biology.（from Wiki）As Science:从信息的角度，认识生命活动中的规律。As Technology:信息技术(IT)在生命科学（特别是）分子生物学中的应用。88系统生物学的基础系统生物学的基础信息信息 生物学是一门信息科学：生物学研究的核心基因组是数字化的；基因组是数字化的；生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络；生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。89系统生物学的钥匙系统生物学的钥匙干涉干涉系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面要揭示系统的行为方式。相比之下，后一个任务更为重要。系统生物学研究状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。所研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。人为设定某些条件作用于被实验的对象，达到实验目的，人为设定某些条件作用于被实验的对象，达到实验目的，在系统生物学中称之为在系统生物学中称之为干涉干涉（perturbation）。）。90系统生物学中的干涉特点系统生物学中的干涉特点 首先，这些干涉应该是有系统性的，如酵母果糖代谢的9个基因逐一进行突变，研究在每一个基因突变下的系统变化。其次，系统生物学需要高通量的干涉能力，如高通量的遗传变异。系统生物学既需要“发现的科学”，也需要“假设驱动的科学”。先选择一种条件（干涉），然后利用“发现的科学”的方法，对系统在该条件下的所有元素进行测定和分析；在此基础上做出新的假设，然后再利用“发现的科学”研究手段进行新研究。这两种不同研究策略和方法的互动和整合，是系统生物学成功的保证。91Date AcqusitionHigh-throughput“omica”dataGlobal DatabasesAnalysis ModulesNetwork RefinementHypothesis GenerationNetworkVisualization/Modeling网络模型反复完善图示网络模型反复完善图示92仿真和分析仿真和分析仿真是对系统的所有内容如基因和代谢网络、染色体的高水平结构、蛋白质之间的相互作用等等变成数据流最终成为数学模型。参数优化方法需要考虑全局/局部最小值，找到全局优化的设计。基于现有算法的改进方法。9394最终目的:通过这些详细的研究能够使研究者按照特定的设计原理进行模拟构建具有他们所需要的特性的生物系统95系统生物学的应用系统生物学的应用96系统生物学的应用p 医药领域p 能源领域p 工业生产p 畜牧农林业p 改善环境与生态97研究复杂生命活动和复杂性疾病的重要工具研究复杂生命活动和复杂性疾病的重要工具小视频98系统生物学在医学研究中的应用大部分疾病如癌症、心血管疾病等复杂疾病的发生发展不是由单一因素引起的，而是受多因素的影响；除了遗传因素，还受环境因素的影响，是多个遗传因素和多个环境因素相互作用的结果。因此，在本质上，很多疾病都是“系统”病，其预防、诊断和治疗都需要以“系统”的观点和方法来研究。高通量生物医学技术的迅猛发展为系统生物学的兴起奠定了数据基础，复杂网络理论以及信息学理论的发展亦为系统生物学的发展提供了坚实的方法学基础。系统生物学在医学研究中得到了广泛的应用，在现代医学的各个方面发挥着越来越重要的作用。中医药作为我国传统医学的重要部分，在研究中因为其成分复杂，靶点不确定，在体内作用复杂等因素一直不能充分的发掘和利用，系统生物学或成为解读中医药复杂理论体系一种可能。99系统生物学在医学研究中的应用 复杂疾病的理解 疾病基因预测 疾病相关子网络的确定 疾病生物标志物的确定 网络药理学 中医药的研究100对复杂疾病的理解 癌症等复杂疾病本身属于基因网络病，单或多分子角度不能很好的理解这类疾病，在网络水平却可以发现之前不能发现的现象和规律。随着各类癌症基因组测序项目开始实施，结果表明癌症基因突变的异质性非常高，即使对同一种癌症，不同病人发生遗传变异的基因也有很大区别。癌症基因组测序的目的是发现癌症基因组的共性，从而理解、预防、诊断和治疗癌症。但结果并不符合人们的期望。后来，从系统的角度猜测，虽然在基因层面上不同癌症病人的基因突变异质性较高，但在网络层面这些突变基因可能有共性的规律。基于这一思想，有学者以细胞信号传导网络为模型研究了癌症突变基因在该网络上的分布。结果确实在一定程度上证实了之前的猜测，癌症病人突变基因虽然很不一样，但在网络水平上，这些突变基因具有非常强的规律，有热点突变网络区域的存在。小视频101对复杂疾病的理解 复杂疾病不仅和遗传因素有关，而且还受到了极强的环境因素的影响。这些疾病的发生发展和环境因素密不可分，因而，其预防、诊断和治疗亦如此，受遗传因素和环境因素相互作用的影响。例如：研究者在一项研究中发现家庭生活环境因素对于肿瘤生长具有显著影响，并确定了和肿瘤生长相关的环境因素和遗传因素相互作用网络。102疾病基因预测 疾病基因确定一直是医学研究中的热点问题。除了高通量技术外，比如 GWAS,microarray 等，生物信息学也在其中扮演了重要角色。这些预测方法基本思想都是通过新基因和位置基因的某种相似度，比如序列相似度、表达谱相似度，及其他诸如通过疾病的相似度、基因功能注释相似度和文献挖掘等。系统生物学思想和方法也被应用到疾病基因的预测。其预测算法多种多样，但基本思想基本思想是功能相似基因，其关联的疾病也相似。也就是基于现有的基因和疾病关联数据，或者其他数据，通过网络信息，预测新基因和已知疾病关联基因的关系，从而预测新基因和疾病的关系。对于非编码 RNA，比如 miRNA，其思想和方法也大概如此。103疾病相关子网络的确定 在一个大的分子网络中，确定出和疾病密切相关的子网络也是系统生物学在医学研究中的重要应用。这类研究或基于实验确定的有明确物理作用的分子网络，如蛋白相互作用网络、细胞信号传导网络，或者基于通过高通量数据构建出的网络，如基因共表达网络，文献挖掘的基因网络，涉及的科学问题也是种类繁多，诸如疾病发展阶段、药物反应、非编码 RNA 网络等104疾病生物标志物的确定 疾病生物标志物是可以反应某种疾病相关状态的，并且是能够测量的来自检测对象身体、组织、细胞或体液的生物特征。生物标志物在疾病风险预测、疾病诊断、病情监测、疗 效判断和预后评估起着重要作用。一个好的生物标志物对于降低疾病发病风险、疾病早期诊断以及疾病有效治疗起着至关重要的作用，因此筛选高敏感性和高特异性的疾病生物标志物是当前医学研究中最重要的科学问题之一。105疾病生物标志物的确定 传统的分子生物标志物是基于单分子或多分子的，并没有充分考虑分子之间的相互作用，而分子之间的相互作用实际上是在复杂疾病中起重要作用的。各种分子之间的相互作用都有可能和疾病相关，因此，各种水平的分子相互作用都可能成为疾病的网络生物标志物，比如转录调控关系，蛋白质相互作用关系，基因共表达网络，疾病相似网络等。虽然疾病网络生物标志物的研究正处于起步阶段，但是考虑到复杂疾病的网络本质，网络生物标志物筛选方法是新兴的具有潜力的疾病生物标志物筛选方法。106网络药理学 药物对于疾病的治疗具有重要意义。将系统生物学或网络生物学概念、方法和技术应用到药物相关研究，就形成了系统药理学或网络药理学这一新兴研究方向，网络药理学正在成为药物发现未来的重要工具。在药物研发的许多方面发挥了重要作用。网络药理学在药物靶点筛选、药物新的适应证预测（老药新用）、挖掘药物研发规律等方面获得了较多应用。2007 年的一项研究通过对 FDA 批准药物的药物-靶点网络研究揭示了 FDA 批准药物和靶点的诸多规律和性质，比如在网络上，药物靶点和疾病基因有距离越来越近的趋势，这可能是一种药物的理性设计，所带来的好处是可能有利于药物更好的发挥作用。研究者在考察了药物靶点和疾病基因网络距离和药物不良反应关系后发现，网络距离的缩短并不总是带来好处，在网络距离过于小的情况下，药物不良反应程度显著增加，这提示我们，从不良反应的角度讲，在筛选药物靶点时网络距离过大和过小均引起较大不良反应。107中医药研究 中医药理论是一个复杂的系统，其最具特色的就是：整体观，动态观，辨证观，这些与系统生物学的研究思路一致，系统生物学与中医药复杂的理论体系有诸多相似之处，系统生物学的研究促使研究人员从整体上，系统上和信息水平上阐明中医药理论，建立中药药效评估，实现数据基础之上的中医药的现代化，系统阐明中医药理论。利用系统生物学方法可能解读出中医药复杂理论体系的科学内涵，目前系统生物学已应用于中医药各个领域的研究。主要包括：中医基础理论研究和中药研究等两个大的方向108中医药研究中医基础理论研究 中医作为我国传统医学，一直以来都没有完备的科学理论来解释它的作用原理，这在一定程度上阻碍了中医的健康发展和应用，主要还是缺乏相应的研究手段和方法，但是最近有一些研究人员开始利用系统生物学的方法尝试解读中药的一些基础理论，是基础理论研究的一种新的尝试。如：“肺与大肠相表里”理论是中医脏腑表里学说的重要组成部分之一，现代研究证实肺与大肠存在某种物质及功能的联系，认为肺与大肠有共同的发育学基础，相互影响的气体排泄途径，而且神经系统，免疫系统，神经-内分泌-免疫网络系统均参与了肺肠相关的物质基础，但其生理及病理的功能关系上尚存在模糊性，有研究者提出从系统生物学角度阐明肺与大肠相表里的代谢组学变化，希望能找出“肺与大肠表里”的物质基础和内涵。109中医药研究中药研究 作用于单靶点的高选择性的药物在治疗多基因疾病及影响多个组织或细胞的疾病如肿瘤，糖尿病等常难达到预期效果或毒性很大，而那些多组分，多靶点，超过单一药效的药物成为了新药研发的重点，中药治病正是通过多途径，多环节，多靶点产生整合调节而发挥治疗作用的，但也同时因为这种特点，使得在研究其作用机理时比较困难。110系统生物学研究展望111系统生物学研究中的问题1.数据的质量及标准化2.生物网络研究3.鉴定和定量不同类型分子4.缩小与自动微流学/纳米技术平台5.在单个细胞内进行动力空间多参数检测112系统生物学与合成生物学p 系统生物学 为合成生物学 提供理论基础p 合成生物学 为系统生物学 提供验证手段“Synthetic Biology”113现有的药物大多数特异性差、不良反应较多。而系统生物学通过创建细胞调节网络的详细模型，为基于机理的药物发现，提供了深层次的理解，不但能较准确预测药物所产生的副作用，而且可能针对某一患者设计某一药物，这样将有助于推进建立个性化用药机制。新药开发和疾病预防114在疾病预防方面，系统生物学可以针对每个