他汀类药物的不良反应及药学监护.ppt

他汀类药物的不良反应及药学监护2021/3/29 星期一1他汀类药物的不良反应n n肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性n n肌毒性肌毒性肌毒性肌毒性n n肾脏损害肾脏损害n n致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生n n其他不良反应其他不良反应其他不良反应其他不良反应主要介绍2021/3/29 星期一2qq剂量依赖性剂量依赖性qq绝大多数转氨酶升高绝大多数转氨酶升高3xULN20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.2021/3/29 星期一3肝毒性发生机制肝毒性发生机制n n机制：机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚n n可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏n n也可能与以下一些机制有关：肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应 合并脂肪肝；同时使用可能导致肝酶升高药物；大量饮酒等。2021/3/29 星期一4CirculationCirculation.2005;111:3051-3057.2005;111:3051-3057不同他汀肝脏不良事件发生率不同他汀肝脏不良事件发生率0 05 510101515202025253030瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告/百万处方百万处方百万处方百万处方35354040肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。2021/3/29 星期一5他汀相关肝脏不良反应的临床处理他汀相关肝脏不良反应的临床处理n n我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后4-84-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-126-12个月复査一次个月复査一次n n如如ASTAST或或ALTALT超过超过3ULN 3ULN，应暂停给药，且仍需，应暂停给药，且仍需每周复査肝功能，直至恢复正常。每周复査肝功能，直至恢复正常。n n轻度的肝酶升高小于轻度的肝酶升高小于3ULN3ULN并不是治疗的禁忌证，并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高的患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALTALT可能会自行下降。可能会自行下降。2021/3/29 星期一6他汀相关肝损害药学监护点(一)n n治疗前治疗前:是否常规检测肝功能是否常规检测肝功能n n治疗中治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查按照他汀说明书定期复查2021/3/29 星期一7他汀相关肝损害药学监护点(二)他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因:(:(如下如下如下如下)n n肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症,糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,酒精滥用酒精滥用酒精滥用酒精滥用,脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等n n肝肝肝肝,胆胆胆胆,胰疾病胰疾病胰疾病胰疾病n n其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等n n非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等n n心肌损害心肌损害心肌损害心肌损害,肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞;溶血溶血溶血溶血,再障再障再障再障;肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病(皮肌炎皮肌炎皮肌炎皮肌炎,进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等)甲甲甲甲状腺疾病状腺疾病状腺疾病状腺疾病;剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等2021/3/29 星期一8他汀相关肝损害药学监护点(三)乏力不适乏力不适乏力不适乏力不适黄疸黄疸黄疸黄疸肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大嗜睡嗜睡嗜睡嗜睡若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状,应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状2021/3/29 星期一9他汀相关肝损害药学监护点他汀相关肝损害药学监护点(四四)n n患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高,肝损害可能性大肝损害可能性大肝损害可能性大肝损害可能性大,应立即停药并建议患应立即停药并建议患应立即停药并建议患应立即停药并建议患者转肝病科者转肝病科者转肝病科者转肝病科n n若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给不应再次给不应再次给不应再次给予他汀治疗予他汀治疗予他汀治疗予他汀治疗2021/3/29 星期一10他汀相关肝损害药学监护点(五)他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加轻度增加轻度增加轻度增加,(1-3,(1-3倍倍倍倍),),无需减量或停药无需减量或停药无需减量或停药无需减量或停药-3-3倍以上倍以上倍以上倍以上,随访随访随访随访,重复检测重复检测重复检测重复检测-半月内连续两次半月内连续两次半月内连续两次半月内连续两次33倍倍倍倍,减量或换药减量或换药减量或换药减量或换药2021/3/29 星期一11已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症:失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭谨慎使用谨慎使用谨慎使用谨慎使用:代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化,慢性肝病慢性肝病慢性肝病慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者肪肝炎患者肪肝炎患者肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗疗疗疗 (美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)2006)2021/3/29 星期一12他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应(二二)-肌毒性肌毒性肌毒性肌毒性vv 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病vv 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的常上限的常上限的常上限的10101010倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；测得增高的血清他汀类药物浓度；测得增高的血清他汀类药物浓度；测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率发生率发生率发生率:肌肉症状肌肉症状肌肉症状肌肉症状2-5%,2-5%,2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/1/1/百万百万百万百万(FDA)(FDA)(FDA)(FDA)且与剂量且与剂量且与剂量且与剂量相关相关相关相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当服用他汀类药物所致肌病相关服用他汀类药物所致肌病相关ADRADR的症状出现时间由服药的症状出现时间由服药后数小时至持续用药后数小时至持续用药9 9年以上不等，中位时间为年以上不等，中位时间为19 d19 dvv 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；2021/3/29 星期一13肌肉症状的定义1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:10241.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:102428282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:441572.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157n n轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2疾病疾病疾病疾病定义定义定义定义肌病肌病肌病肌病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌痛肌痛肌痛肌痛肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌炎肌炎肌炎肌炎有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌溶解肌溶解肌溶解肌溶解有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK显著升高显著升高显著升高显著升高 (以超过以超过以超过以超过正常值上限正常值上限正常值上限正常值上限10101010倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升高为典型高为典型高为典型高为典型)2021/3/29 星期一14肌毒性发生机制肌毒性发生机制n n他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：n n(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏，细胞代谢紊乱；n n(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；n n(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少2021/3/29 星期一152021/3/29 星期一16肌毒性的易患因素肌毒性的易患因素n n(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多n n(2)体型瘦小、虚弱者。n n(3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）n n(4)多种药物合用。n n(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。n n(6)(6)合用特殊药物或饮食合用特殊药物或饮食（如酗酒）（如酗酒）大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁n n(7)(7)他汀用量他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致：大剂量他汀较小剂量他汀导致CKCK严重升高的风险明显增加；严重升高的风险明显增加；n n（8 8）特殊人群特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有：甲状腺功能减退者、曾有CKCK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；n n（9 9）遗传因素遗传因素2021/3/29 星期一17肌毒性的临床处理肌毒性的临床处理n n在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测测CKCK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。n n（1 1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CKCK，并与治疗前水平进，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。的患者，还应检测促甲状腺素水平。n n（2 2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CKCK升高，应排除常升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，建议其适度活动。建议其适度活动。n n（3 3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CKCK不升高或中度升高（不升高或中度升高（3-3-lOULNlOULN），应进行随访、每周检测），应进行随访、每周检测CKCK平，直至排除了药物作用或症平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测状恶化（应及时停药）。如果连续检测CKCK呈进行性升高，应慎重考呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。类药物治疗。n n（4 4）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。获益情况。2021/3/29 星期一18他汀相关肌病药学监护点(一)n n开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测CKCK基础值基础值基础值基础值?治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状?n n肌肉不适肌肉不适肌肉不适肌肉不适,乏力乏力乏力乏力n n肌痛肌痛肌痛肌痛,触痛触痛触痛触痛n n褐色尿褐色尿褐色尿褐色尿n n并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师2021/3/29 星期一19他汀相关肌病药学监护点(二)如出现下述情况如出现下述情况如出现下述情况如出现下述情况,须调整治疗须调整治疗须调整治疗须调整治疗:患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌肉症状压痛或疼痛等可能肌肉症状压痛或疼痛等可能肌肉症状压痛或疼痛等可能肌肉症状,检测检测检测检测CKCK并并与基础值比较并并与基础值比较并并与基础值比较并并与基础值比较 若不伴有若不伴有若不伴有若不伴有CKCK增高或增高或增高或增高或CKCK中度升高（中度升高（中度升高（中度升高（3-103-10倍倍倍倍ULN)ULN)先先先先排除常见的原因排除常见的原因排除常见的原因排除常见的原因,如运动和体力劳动如运动和体力劳动如运动和体力劳动如运动和体力劳动.同时密切关注同时密切关注同时密切关注同时密切关注CKCK变化变化变化变化.嘱病人每周监测嘱病人每周监测嘱病人每周监测嘱病人每周监测CK,CK,若若若若CKCK进行性增高进行性增高进行性增高进行性增高,应应应应慎重考虑慎重考虑慎重考虑慎重考虑,予以减量或停药予以减量或停药予以减量或停药予以减量或停药.CK CK高于高于高于高于1010倍倍倍倍ULN,ULN,停止治疗停止治疗停止治疗停止治疗2021/3/29 星期一20他汀相关肌病药学监护点(三)n n如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前,治疗时或治疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后,有中有中有中有中度的度的度的度的CKCK升高升高升高升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的观察症状，频繁检测外密切的观察症状，频繁检测外密切的观察症状，频繁检测外密切的观察症状，频繁检测CKCK。n n如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测CKCK高于高于高于高于1010倍倍倍倍ULNULN，予以，予以，予以，予以停药，随访患者至停药，随访患者至停药，随访患者至停药，随访患者至CKCK下降至正常，然后任选一种他汀再下降至正常，然后任选一种他汀再下降至正常，然后任选一种他汀再下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗，如果可能，应从小剂量开始开始治疗，如果可能，应从小剂量开始开始治疗，如果可能，应从小剂量开始开始治疗，如果可能，应从小剂量开始2021/3/29 星期一212021/3/29 星期一22肾脏损害肾脏损害n n有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。验中，很少观察他汀相关肾脏损害。n n他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全能不全n n现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。n nNLANLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。蛋白尿之间存在因果关系。n nCochraneCochrane荟萃分析收集了荟萃分析收集了2626项（项（n=25017n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对CKDCKD患者的肾功能无不患者的肾功能无不良影响，他汀在良影响，他汀在CKDCKD人群中使用是安全的人群中使用是安全的2021/3/29 星期一23高效他汀是否增加急性肾功能衰竭的风险？高效他汀是否增加急性肾功能衰竭的风险？20132013年年年年6 6月发表在月发表在月发表在月发表在Pharmacoepidemiol Drug Saf.Pharmacoepidemiol Drug Saf.n n方法：方法：选择选择20012001年年1 1月月1 1日日20082008年年1212月月3131日期间开始服用具有高效他汀类药物日期间开始服用具有高效他汀类药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。氟伐他汀）的患者。n n感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调整了倾向得分。整了倾向得分。n n结果：结果：2600726007和和4224942249名起始服用他汀类药物的患者中，高效组和低效组发生严名起始服用他汀类药物的患者中，高效组和低效组发生严重肾衰竭的发病率分别为重肾衰竭的发病率分别为0.650.65和和0.46/1000.46/100人人-年。尽管这两组都有相似的心肌梗年。尽管这两组都有相似的心肌梗死风险（危险比：死风险（危险比：1.061.06，95%CI95%CI：0.921.210.921.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了13%13%（风险比：（风险比：1.131.13，95%CI95%CI：1.021261.02126）。与此两类他汀药物相关的风险的增加在不同风险组（如糖尿）。与此两类他汀药物相关的风险的增加在不同风险组（如糖尿病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。n n结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。2021/3/29 星期一242021/3/29 星期一25肾脏损害药学监护肾脏损害药学监护n n(1)(1)他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定n n(2)(2)他汀治疗时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解他汀治疗时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。征象，一般不需中断他汀治疗。n n(3)(3)他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调整他汀剂量整他汀剂量n n(4)(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量2021/3/29 星期一26新发糖尿病的发生新发糖尿病的发生n n20122012年美国食品与药物管理局（年美国食品与药物管理局（FDA FDA）官方网站）官方网站上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明明n n20122012年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常见不良反应。见不良反应。n n20132013年中国食品与药品监督管理总局（年中国食品与药品监督管理总局（CFDACFDA）关）关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。2021/3/29 星期一27新发糖尿病的药学监护新发糖尿病的药学监护n n对未确诊糖尿病患者的建议：对未确诊糖尿病患者的建议：n n(1)(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAICHbAIC。n n(2)(2)在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。体质量。定期测量腰围。n n(3)(3)依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。存在禁忌证。n n(4)(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlcHbAlc。适当给予饮食。适当给予饮食及行为辅导。及行为辅导。2021/3/29 星期一28他汀类药物其它的不良反应他汀类药物其它的不良反应n n消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨 基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶n n精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病n n皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿n n泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿n n心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸n n代谢代谢代谢代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症n nLHL-cLHL-cLHL-cLHL-c太低，容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血2021/3/29 星期一29他汀类副作用他汀类副作用:除了停药还能作除了停药还能作些什么？些什么？qq 减量与间断应用减量与间断应用减量与间断应用减量与间断应用 (reduce dose and nondaily dosing regimes)reduce dose and nondaily dosing regimes)reduce dose and nondaily dosing regimes)reduce dose and nondaily dosing regimes)qq 他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用(statin switching)statin switching)statin switching)statin switching)qq 非他汀降脂药物的替换应用非他汀降脂药物的替换应用非他汀降脂药物的替换应用非他汀降脂药物的替换应用 (nonstatin alternatives)nonstatin alternatives)nonstatin alternatives)nonstatin alternatives)qq 他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用 (combination of ow-dose statin and others)combination of ow-dose statin and others)combination of ow-dose statin and others)combination of ow-dose statin and others)Adverse effects of statins:Strategies beyond discontinuationAdverse effects of statins:Strategies beyond discontinuation2021/3/29 星期一30减量应用：减量应用：TNT研究不良事件发生率与剂量关系研究不良事件发生率与剂量关系 La Rosa JC et al.La Rosa JC et al.N Engl J MedN Engl J Med 2005;352:1425-2005;352:1425-1435.1435.阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 80mgP值(n=5,006)(n=4,995)和治疗相关的副反应289(5.8)406(8.1)0.001和治疗相关的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72 肌溶解*3(0.06)2(0.04)肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)0.001不良反应类型不良反应类型Safety issue of high-dose statin administration in TNT study Safety issue of high-dose statin administration in TNT study 2021/3/29 星期一31MEGA研究研究小剂量普伐他汀在日本成年人小剂量普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗有效胆固醇升高一级预防治疗有效qq 研究背景：研究背景：82148214例中度高脂血症的患者，接受限制例中度高脂血症的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃3 3次鱼，一组次鱼，一组服用服用10-2010-20mgmg普伐他汀普伐他汀，一组不服用普伐他汀治疗，一组不服用普伐他汀治疗qq 随访时间：随访时间：5.35.3年年qq 结果：结果：服用服用1010mgmg20mg20mg普伐他汀可以使冠心病的普伐他汀可以使冠心病的危险约降低危险约降低3030Nakamura H,et al.Lancet 2006;368:1155-1163.Nakamura H,et al.Lancet 2006;368:1155-1163.Mega study:low-dose pravastatin decreases CVE in Japanese Mega study:low-dose pravastatin decreases CVE in Japanese 2021/3/29 星期一32n nThe rate of occurrence of The rate of occurrence of muscular symptoms with high muscular symptoms with high dosage statin therapy varied dosage statin therapy varied depending on the statindepending on the statinn nLescolLescol XL treatment was XL treatment was associated with a significantly associated with a significantly lower risk of muscular lower risk of muscular symptoms compared with symptoms compared with pravastatin,atorvastatin and pravastatin,atorvastatin and simvastatinsimvastatin他汀类药物他汀类药物剂量剂量出现肌肉症出现肌肉症状的比例状的比例危险比危险比 95%CI 95%CIP P 值值 普伐他汀普伐他汀40 mg/40 mg/天天10.9%10.9%1 1阿托伐他汀阿托伐他汀404080 mg/80 mg/天天14.9%14.9%1.281.021.281.021.601.600.0350.035辛伐他汀辛伐他汀404080 mg/80 mg/天天18.2%18.2%1.781.391.781.392.292.290.00010.0001氟伐他汀氟伐他汀80 mg/80 mg/天天5.1%5.1%0.330.260.330.260.420.420.00010.0001转换应用：转换应用：PRIMOPRIMO研究研究:他汀类药物剂量和肌肉症状风险他汀类药物剂量和肌肉症状风险Bruckert B et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403-414.(N=7924)Statin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO studyStatin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO study2021/3/29 星期一33非他汀降脂药物替换应用的临床非他汀降脂药物替换应用的临床选择选择qq 烟酸qq 多廿烷醇qq Red yeast rice Red yeast rice（血脂康）血脂康）qq 3-脂肪酸qq 依折麦布Clinical selection of nonstatin lipid-lowering drugsClinical selection of nonstatin lipid-lowering drugs2021/3/29 星期一34小剂量他汀与降脂药物联合应用小剂量他汀与降脂药物联合应用小剂量他汀与降脂药物联合应用小剂量他汀与降脂药物联合应用 小剂量他汀类治疗LDL LDL 未达到目标未达到目标HDL HDL 未达到目标未达到目标TG TG 未达到目标未达到目标*加用烟酸加用烟酸*加用贝特类药物加用贝特类药物 加用鱼油加用鱼油*=增加肌病危险性增加肌病危险性Grundy S,Am J Cardiol 2002;90:1135-38Grundy S,Am J Cardiol 2002;90:1135-38*加用烟酸加用烟酸*加用贝特类加用贝特类 加用伊折麦布加用伊折麦布 *加用烟酸加用烟酸*加用贝特类药物加用贝特类药物Models of lipid-lowering combination therapyModels of lipid-lowering combination therapy2021/3/29 星期一35补充问题：补充问题：LDL-C降低降低幅度相同临床获益相幅度相同临床获益相同同2021/3/29 星期一36瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg辛伐他汀辛伐他汀40mg40mg洛洛伐他汀伐他汀40mg40mg普伐他汀普伐他汀80mg80mg氟伐他汀氟伐