氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位.ppt

1内容提要内容提要l氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物l氟尿嘧啶类药物的演进氟尿嘧啶类药物的演进l卡培他滨经典临床研究卡培他滨经典临床研究2内容提要内容提要l氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物l氟尿嘧啶类药物的演进氟尿嘧啶类药物的演进l卡培他滨经典临床研究卡培他滨经典临床研究3CRC治疗发展史治疗发展史药物发展史药物发展史5-FU为核心化疗研究：为核心化疗研究：50年年增效研究：用法、增效剂：增效研究：用法、增效剂：30年年新化疗药、方案出现：新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：类似、奥沙利铂、伊立替康：40年年靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：50年年辅助化疗：方案、用法、药物、时间：辅助化疗：方案、用法、药物、时间：30年年4结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高有效率（%）支持治疗氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂5-FU15%卡培他滨卡培他滨1925%IFL3139%FLOX46%IFL+贝伐单抗贝伐单抗45%vs 35%FOLFOX4554%Ox-CT+爱必妥爱必妥KRAS wt59%vs 50%*FOLFIRI+爱必妥爱必妥 KRAS wt 57.3%vs 39.7%FOLFIRI4056%FOLFOXIRI60%vs 34%Bokemeyer C,et al.Ann Oncol.2011;22:1535-1546.Falcone A,et al.J Clin Oncol.2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E,et al.JCO 2001;19:4097-4106.*12周时的ORRPEAK II期期CT+Pani 64%CT+Bev 60%FIRE-3 III期期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%FOLFOXIRI+Erbi 70-80%80405 III期期 OSCT+Erbi 30MCT+Bev 30M5近几十年来近几十年来mCRC患者生存率患者生存率Kopetz et al.JCO 20096内容提要内容提要l氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物l氟尿嘧啶类药物的演进氟尿嘧啶类药物的演进l卡培他滨经典临床研究卡培他滨经典临床研究75-FU的代谢与作用机制DPD：二氢嘧啶脱氢酶；：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；FUMP：氟脲嘧啶核苷；：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸：四氢叶酸5-FU的代谢与作用机制8如何改善氟尿嘧啶疗效如何改善氟尿嘧啶疗效用法用法增增效效剂剂剂剂型型9用法：用法：5-FU的持续泵入：比较前提的持续泵入：比较前提1Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:30182Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:35374110增效剂：5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)正常组织正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)TP)卡培他滨卡培他滨5 5-DFCR=5-DFCR=5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷5 5-DFUR=5-DFUR=5脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷CyD=CyD=胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶CE=CE=羧酸脂酶羧酸脂酶 卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU15TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织Eur J Cancer.1998 Jul;34(8):1274-81.TumorNormal Tissue*P 0.05结直肠结直肠胃胃正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织16ANDREW D.SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol.2000;45(4):291-7.给予卡培他滨和给予卡培他滨和5-FU(iv)5-FU(iv)后组织内后组织内5-FU5-FU浓度比值浓度比值0510152025Ratio of 5-FU肿肿瘤瘤/正常正常组织组织正常组织正常组织/血血浆浆 肿瘤/血浆 卡培他卡培他滨滨静脉静脉5-FU卡培他滨口服后肿瘤内卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu5-Fu浓度明显高于血浆浓度明显高于血浆5-Fu5-Fu浓度，静脉用浓度，静脉用5-Fu5-Fu没有此现象没有此现象卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性19例术前例术前5-7天接受卡培他滨天接受卡培他滨1250mg/m2 bid 口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测浓度检测17卡培他滨做为卡培他滨做为5-Fu5-Fu前体药物，至少存在前体药物，至少存在2 2个优势个优势肿瘤组织中的肿瘤组织中的TPTP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培 他滨选择性的作用于肿瘤组织他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TPTP 酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用结 论18 替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾替吉奥(S-1):组成 19S-1,MOA:作用机理Clin Pharmacokinet 2001;40(2):85-104替加氟是S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床主要在肝脏代谢奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu20内容提要内容提要l氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物l氟尿嘧啶类药物的演进氟尿嘧啶类药物的演进l卡培他滨经典临床研究卡培他滨经典临床研究21内 容结直肠癌结直肠癌-辅助化疗策略辅助化疗策略临床决策概览临床决策概览22结肠癌:标准辅助化疗方案23X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097总生存（总生存（OS）等效性检验：等效性检验：p=0.000116优效性检验：优效性检验：p=0.06期，单药24*p0.001Laboratory valueX-ACT:最常见的治疗相关毒性(所有级别)*腹泻腹泻 口腔炎口腔炎 HFS 中性粒减少中性粒减少 恶心恶心/呕吐呕吐 脱发脱发100806040200卡培他滨卡培他滨(n=993)(n=993)静脉推注静脉推注5-FU/LV(n=974)5-FU/LV(n=974)*Patients(%)Scheithauer W et al.Ann Oncol 2003;14:17354325n主要研究终点主要研究终点:DFS:DFS 优效性优效性n次要终点次要终点:安全性安全性,OS,OSn化疗均为期化疗均为期2424周周含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXAFOLFOX4LV5FU2R/期结肠期结肠癌癌N=2246R0切除术后切除术后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)R/期期结肠结肠癌癌N=2492R0切除术后切除术后1.Andr et al.NEJM 20042.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009MOSAIC 1NSABP C-07 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)R期期结肠结肠癌癌N=1886R0切除术后切除术后XELOXA（16968）326DFS:无病生存P=0.001HR.80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8%74.9%LV5FU2 73.2%69.0%5.6%5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 3y 5y 5yFLOX 76.1%FLOX 76.1%69.4%69.4%FULV 71.5%FULV 71.5%64.2%64.2%4.6%4.6%5.2%5.2%P=0.002HR.81NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 0827新标准：含奥沙利铂的辅助化疗 20062006年指南的变更：年指南的变更：期辅助化疗期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据28研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率XELOX5FU/LV16968:最终生存数据-DFSHR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.0038ITT p人群Haller et al.JCO 2011;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84随访时间：中位随访时间：中位7年年/最短最短 6.6年年2916968:最终生存数据-OS研究时间（月）研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余数剩余数5 5FU/LVFU/LVXELOXXELOXHR 0.83(95%CI 0.700.99)p=0.0367ITT 人群0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 845-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%6%75%XELOX5FU/LVHaller et al.JCO 2011;29:146571随访时间：中位随访时间：中位7年年/最短最短 6.6年年3020112011年推荐年推荐XELOXXELOX，20132013年指南更改辅助化疗方案推荐级别年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX:FOLFOX/XELOX:同为同为1 1类且首选类且首选;FLOXFLOX：1 1类类指南变更：XELOX成为辅助化疗新标准之一31ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516静脉静脉5-FU5-FU的使用应首选的使用应首选持续输注。持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列置管，只要可行，应列为首选。为首选。32小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐u期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；u氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉静脉5-FU5-FU的使用，应首选持续静脉输注；的使用，应首选持续静脉输注；口服卡培他滨疗效优于静脉推注口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV5-FU/LV；u含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准：首选首选XELOXXELOX或或mFOLFOX6mFOLFOX6不同毒性谱不同毒性谱u应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。33晚期转移性结直肠癌化疗方案晚期转移性结直肠癌化疗方案三线化疗三线化疗二线化疗二线化疗一线化疗一线化疗辅助化疗辅助化疗晚期晚期34mCRC临床研究Cassidy J,et al.J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.CRYSTAL(FOLFIRI+cetuximab)OPUS (FOLFOX+cetuximab)COIN(FOL/xelox+cetuximab)PRIME(FOLFOX+panitumumab)FIRE-3 (FOLFIRI+Cet or Bev)80405 (CT +Cet or Bev)Hurwitz Study(IFL+bevacizumab)NO16966:XELOX/FOLFOX+bevacizumabKRAS 野生型野生型35Meta分析：含分析：含S1化疗方案治疗进展期结直肠癌化疗方案治疗进展期结直肠癌l广西医科大学附属肿瘤医院Ge医生，Gastroenterology Research and PracticelMeta分析比较进展期结直肠癌以S1（SBT）或5-Fu（FBT）为基础化疗安全性与有效性。lMeta分析所有符合标准的随机对照试验，共有来自12项试验的1625名进展期结直肠癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。lMeta分析OS、PFS和ORR，结果显示二组间无差异。有统计学差异的是副作用，SBT组3-4级中性粒细胞减少、恶心呕吐较少，3-4级贫血、血小板减少、白细胞减少、腹泻、治疗相关死亡上无差别。l这是第一次Meta分析评估进展期结直肠癌以S1或5-Fu为基础化疗安全性与有效性比较。OS、PFS和ORR二组间无差异，主要差异表现在S1更好的安全性。l卡培他滨有效性在ACRC中至少不逊于5-Fu，这间接支持联合S-1化疗方案作为ACRC的一种治疗选择。目前5-Fu+贝伐单抗已广泛一线用于mCRC治疗，但S-1+贝伐单抗仍处于研究阶段，现有试验证实至少不逊于5-Fu+贝伐单抗一线治疗CRC。20150236mCRC治疗考量因素治疗考量因素STEP概念概念 Strategy：治愈性还是姑息性？：治愈性还是姑息性？Tumor biology：进展性还是缓慢性：进展性还是缓慢性(aggressive or indolent);EGFR：RAS突变还是野生？突变还是野生？Patient：年龄、合并症、生理和心理及身体状态：年龄、合并症、生理和心理及身体状态373838分组KRAS野生型推荐等级aKRAS突变型推荐等级a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)+(+)b+(+)c+FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)b+(+)c+2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)c+(+)b+(+)+FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI FOLFOXIRIIRIS+(+)c+b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)观望等待三药化疗(+/-Bev or Cet/Pan)+(+)+特定患者d+特殊情况选择eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS观望等待三药化疗(Bev)+特定患者d+特殊情况可选择 eSchmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:2479251639谢谢！谢谢！