药物代谢与CYP450酶.pptx

药物代谢与药物代谢与CYP450酶酶背景背景2006年年FDA发布了针对药品生产厂家的发布了针对药品生产厂家的FDA关于药物相关于药物相互作用研究指南互作用研究指南(草稿草稿)。应在新药开发过程中确定该药。应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。适当评价安全性和有效性的一部分。FDA指南反映了指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开的一个观点：即新药的代谢规律应该在开发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资料的一部分。料的一部分。背景背景为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合理选用同类药品。理选用同类药品。用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。概念概念药物相互作用药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄4个阶段个阶段,其中代谢性相互作用发生率最高其中代谢性相互作用发生率最高,约占药动学相互作用约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。，临床意义最为重要。药物代谢性相互作用药物代谢性相互作用是指是指2种或种或2种以上药物同时或先种以上药物同时或先后序贯用药时后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通，通常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和和/或排泄的影响。或排泄的影响。药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓度的主要调节因素之一是清除率。度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的代谢是决定清除率的重要因素之一。重要因素之一。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径的排泄途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。CYP450酶酶CYP酶酶，也称细胞色素氧化酶，也称细胞色素氧化酶P450，是一组结构和功，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。由血红素蛋白、能相关的超家族基因编码的同工酶。由血红素蛋白、黄素蛋白（黄素蛋白（NADPH-细胞色素细胞色素C还原酶）及磷脂三部分还原酶）及磷脂三部分组成。组成。主要存在于主要存在于肝脏肝脏细胞平滑肌内质网内，也称肝细胞平滑肌内质网内，也称肝微粒体混合功能氧化酶。微粒体混合功能氧化酶。在还原状态下可与在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描，络合，用紫外分光光度法扫描，在在波长波长450 nm处有特征性强吸收峰而得名处有特征性强吸收峰而得名。CYP450酶酶参与体内内源性物质（如脂肪参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸酸、维生素、胆酸）和）和外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内转化的氧化、还原、水解转化的氧化、还原、水解3种种I相反应，使其更易于从相反应，使其更易于从体内排出。体内排出。P450酶酶被认为已存在了被认为已存在了350万年万年，在细菌、真菌及动，在细菌、真菌及动植物中均可发现其存在。植物中均可发现其存在。CYP450酶命名酶命名族：氨基酸序列有族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯数以上的同源性，族用阿拉伯数字，如字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸序列有亚族：氨基酸序列有55%以上同源的酶组成，亚族用以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用，基因则用CYP2D6表示表示CYP450酶特点酶特点特异性低特异性低活性有限活性有限(酶饱和酶饱和)个体差异大个体差异大可被药物诱导或抑制可被药物诱导或抑制临床意义临床意义底物竞争性抑制底物竞争性抑制非线性药代动力学非线性药代动力学(安全性小安全性小)基因多态性，个体化治疗基因多态性，个体化治疗药物代谢性相互作用药物代谢性相互作用与药物代谢相关的与药物代谢相关的CYP450酶酶涉及药物代谢的涉及药物代谢的CYP主要为主要为CYP1、CYP2、CYP3 约占总肝约占总肝P450含量的含量的70%3个家族中个家族中7种重要的亚型：种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和和CYP3A4承担着承担着P450酶系酶系90%的功能和作用，参与了近的功能和作用，参与了近70%药药物的代谢，肠道物的代谢，肠道I相代谢相代谢70%由由CYP3A4催化。催化。药物与药物与CYP450酶的关系酶的关系酶的底物酶的底物抑制剂（抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占占代谢性相代谢性相互作用的互作用的70%诱导剂（诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的相互作用的23%CYP450酶的抑制酶的抑制竞争性抑制竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生物时，会产生底物底物之之间的竞争间的竞争，抑制彼此的代谢。，抑制彼此的代谢。机制基础抑制机制基础抑制：也叫：也叫自杀性抑制自杀性抑制，如大环内酯类经，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。非选择性抑制非选择性抑制：指药物对多个：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2酶酶强抑制剂强抑制剂（AUC升高升高5倍）倍）中抑制剂中抑制剂（2倍倍AUC升高升高5倍）倍）弱抑制剂弱抑制剂（1.25AUC升高升高2倍倍)1A2氟伏沙明氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米帕米2C9胺碘酮、氟康唑胺碘酮、氟康唑2C19奥美拉唑奥美拉唑2D6帕罗西汀、氟西汀、帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁奎尼丁度洛西汀、特比萘芬度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韦、泰利霉素、克阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁西咪替丁常见常见P450酶抑制强度分级酶抑制强度分级诱导剂诱导剂酶酶巴比妥类巴比妥类CYP2A6CYP2C9利福平利福平CYP2C9CYP2C19CYP3A4苯妥英苯妥英CYP3A4常见常见P450诱导剂诱导剂病例病例1 1：女性患者，：女性患者，6868岁，高血压岁，高血压F患者患者3 3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid200mg,bid，每月每月7 7日为一疗程，口服日为一疗程，口服3 3个疗程。服用伊曲康唑个疗程。服用伊曲康唑2-32-3天天后，出现下肢浮肿。后，出现下肢浮肿。F分析：分析：1 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%5%，药物浓度越，药物浓度越高，出现的危险性越高。高，出现的危险性越高。2 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4CYP3A4有关。有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续2424小时，错小时，错开服药时间也不能避免相互作用。开服药时间也不能避免相互作用。F措施：停止服用伊曲康唑。停药后措施：停止服用伊曲康唑。停药后2-32-3天，浮肿消失。天，浮肿消失。F病例病例2 2：病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸：病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反复房颤，加服胺碘酮。甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反复房颤，加服胺碘酮。服舒降之服舒降之40mg/40mg/天天4 4周及服周及服1g/1g/天胺碘酮天胺碘酮2 2周后病人发生散周后病人发生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CKCK水水平明显升高。平明显升高。F分析：由于胺碘酮是几种细胞色素分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450P450（包括（包括CYP3A4CYP3A4）的抑制剂，而舒降之经由的抑制剂，而舒降之经由CYP34ACYP34A代谢，据此，胺碘酮干代谢，据此，胺碘酮干扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。F措施：停服两药措施：停服两药8 8天后天后CKCK水平恢复正常、病人恢复。水平恢复正常、病人恢复。R-R-体竞争性地抑制体竞争性地抑制S-S-体的羟化代谢，相反，体的羟化代谢，相反，S-S-体是体是R-R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的一些药物虽然对药理活性强的S-S-华法林清除无直接华法林清除无直接影响，但若它能抑制影响，但若它能抑制R-R-华法林的清除，则会连锁反华法林的清除，则会连锁反应似地对应似地对S-S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。响。西咪替丁抑制西咪替丁抑制R-R-华法林的清除，而对华法林的清除，而对S-S-体几乎无影体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地似地R-R-体抑制体抑制S-S-体羟化的机制来解释。体羟化的机制来解释。谢谢大家！谢谢大家！