浆细胞疾病.ppt

浆浆 细 胞胞 疾疾 病病浆细胞疾病胞疾病多多多多发发发发性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤孤孤孤孤立性立性立性立性浆细浆细胞瘤胞瘤胞瘤胞瘤Waldenstroms Waldenstroms 巨巨巨巨球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症重重重重链链病病病病原原原原发发发发性性性性淀粉淀粉淀粉淀粉样变样变(AL type)(AL type)意意意意义义未明的未明的未明的未明的单单株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病 多多 发发 性性 骨骨 髓髓 瘤瘤肿肿瘤瘤性性浆细胞疾病胞疾病 单单克隆克隆克隆克隆 B B 细细细细胞胞胞胞 分泌分泌分泌分泌免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白年年龄常常50岁岁 男男男男性性性性 女性女性女性女性(3:2)(3:2)美国美国美国美国黑人黑人黑人黑人 高高高高加索人加索人加索人加索人(2:1)(2:1)发发病病率率 每每每每年年年年13,800 13,800 新新新新发发病例病例病例病例死亡死亡率率 每年每年每年每年10,900 10,900 例例例例多多 发发 性性 骨骨 髓髓 瘤瘤浆浆细胞分泌胞分泌单克隆免疫球蛋白克隆免疫球蛋白 IgG 55%,IgA 25%,IgG 55%,IgA 25%,轻轻轻轻链链 15%15%IgD,IgE,IgM IgD,IgE,IgM 不不不不常常常常见见血清蛋白血清蛋白电泳上泳上单株峰株峰 M M 蛋白蛋白蛋白蛋白(5g/L)(5g/L)轻轻链分泌至尿中分泌至尿中 Bence Jones Bence Jones 蛋白蛋白蛋白蛋白临床表床表现常常见表表现骨痛和病理性骨折骨痛和病理性骨折贫血和骨髓造血衰竭血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染胞减少引起感染肾功能功能损伤少少见表表现急性高急性高钙血症血症全身性高粘滞性全身性高粘滞性综合征合征神神经系系统病病变淀粉淀粉样变凝血改凝血改变临 床床 表表 现骨痛骨痛:70%由于活由于活动引起骨痛引起骨痛病理性骨折病理性骨折由骨髓瘤由骨髓瘤细胞胞产生生OAF激活破骨激活破骨细胞引起胞引起易感染因素易感染因素:低球蛋白血症低球蛋白血症.如不包括如不包括M 蛋白蛋白抗原抗体反抗原抗体反应差差,中性粒中性粒细胞功能异常胞功能异常Pneumococcus,S.aureus,GN aerobes-Pneumonia,Pyelonephrits临 床床 表表 现肾功能衰竭功能衰竭:25%多种因素多种因素导致致高高钙血症血症,高尿酸血症高尿酸血症,反复反复 感染感染轻链产生的生的肾小管小管损伤2 型型远曲小管受曲小管受损,非非选择性蛋白尿性蛋白尿贫血血:80%正正细胞正色素性胞正色素性贫血血骨髓病性骨髓病性;由骨髓瘤由骨髓瘤细胞分泌胞分泌细胞因子的抑制作用胞因子的抑制作用.仅在晚期病例中白在晚期病例中白细胞胞/血小板减少血小板减少.Lytic lesions(Punched out lesions)on X Ray.Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fractureProtein Electropheresis(PEP):Apply serum or urineStainScanproteins separated according to charge and size正常血清蛋白电泳12白蛋白Tracing of serum protein electrophoresis-abnormalAlbumin12M spikeStained gelimagePatient#1 stain#1 scan2例多例多发性骨髓瘤患者血清蛋白性骨髓瘤患者血清蛋白电泳泳Patient#2 stain#2 scan1.正常血清正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰克隆峰 4.尿中尿中Bence Jones 蛋白蛋白产生生 M 蛋白的疾病蛋白的疾病 稳定定产物物 意意意意义义未明的未明的未明的未明的单单株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病 冒烟型多冒烟型多发性骨髓瘤性骨髓瘤 进展性展性产物物 多多发性骨髓瘤性骨髓瘤(IgG,IgA,轻链型型,IgD,IgE)浆细胞白血病胞白血病 骨孤立性骨孤立性浆细胞瘤胞瘤 髓外髓外浆细胞瘤胞瘤 Waldenstrms 巨球蛋白血症巨球蛋白血症(IgM)慢性淋巴慢性淋巴细胞白血病胞白血病;恶性淋巴瘤性淋巴瘤 原原发性淀粉性淀粉样变;轻链病病非非肿瘤性疾病瘤性疾病 肝硬化肝硬化,Sarcoid,克隆氏病克隆氏病M 蛋白蛋白M 蛋白量蛋白量-肿瘤瘤负荷指荷指标可能是蛋白分子整个部分或一部分可能是蛋白分子整个部分或一部分 IgA IgDPlasma cell myeloma-lytic lesions in the skullPlasma cell myeloma-collapse of vertebral bodyPlasma cell myeloma-pathologic fracture of acromial process of the scapula外外 周周 血血 涂涂 片片多多发发性骨髓瘤性骨髓瘤 骨骨髓活髓活检多多发发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 低低倍倍镜多多发发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 高高倍倍镜细胞胞浆免疫球蛋白染色免疫球蛋白染色Kappalambda多多发发性骨髓瘤的性骨髓瘤的诊断断至少至少至少至少 一一一一项项主要主要主要主要标标准准准准和和和和一一一一项项次要次要次要次要标标准准准准 或者或者或者或者三三三三项项次要次要次要次要标标准准准准 伴有症状、病情伴有症状、病情伴有症状、病情伴有症状、病情进进展的患者展的患者展的患者展的患者 多多发发性骨髓瘤的性骨髓瘤的诊断断标准准主要主要标准准骨髓骨髓骨髓骨髓中中中中浆细浆细胞增多胞增多胞增多胞增多 30%30%组织组织组织组织活活活活检检中中中中浆细浆细胞瘤胞瘤胞瘤胞瘤血清蛋白血清蛋白血清蛋白血清蛋白电电泳中出泳中出泳中出泳中出现单现单克隆丙种球蛋白峰克隆丙种球蛋白峰克隆丙种球蛋白峰克隆丙种球蛋白峰 IgG 3.5 g/dLIgG 3.5 g/dL;IgA 2.0 g/dLIgA 2.0 g/dL;尿尿尿尿中中中中kappakappa 或或或或 lambdalambda 轻轻轻轻链链1.0 g/24hr1.0 g/24hr多多发性骨髓瘤性骨髓瘤病理病理学改学改变骨髓骨髓 涂涂涂涂片中有不典型的片中有不典型的片中有不典型的片中有不典型的浆细浆细胞胞胞胞 包括包括包括包括细细胞胞胞胞浆浆内和内和内和内和细细胞核内改胞核内改胞核内改胞核内改变变细细胞胞遗传学学 多多多多项项和不同和不同和不同和不同类类型的染色体异常型的染色体异常型的染色体异常型的染色体异常白白细胞介素胞介素6(IL-6)介介导的作用的作用 破破破破骨骨骨骨细细胞激活胞激活胞激活胞激活多多发性骨髓瘤的性骨髓瘤的诊断断标准准Kyle RA et al Brit J haematol 2003;血清和血清和/或尿中有副蛋白或尿中有副蛋白骨髓中克隆性骨髓中克隆性浆细胞胞骨髓瘤骨髓瘤 相关器官或相关器官或组织损伤多多发性骨髓瘤性骨髓瘤 相关的器官相关的器官损伤血清血清钙升高升高(2.7 mmol/l)肾功能不全功能不全(血清肌血清肌酐 180m mmol/l)贫血血(Hb 低于正常水平低于正常水平2 g/dl 或或 10%浆细胞胞 骨髓瘤的骨髓瘤的临床表床表现 加上以下至少一加上以下至少一项:血清血清 M 带(IgG 30 g/l;IgA 20 g/l)尿尿 M 带(Bence Jones 蛋白尿蛋白尿)骨骼上有溶骨性病灶骨骼上有溶骨性病灶 多多发性骨髓瘤的性骨髓瘤的预后后不良不良预后因素后因素细胞胞遗传学学:染色体染色体11号和号和13号异常号异常beta-2 微球蛋白微球蛋白 2,5 ug/ml多多发性骨髓瘤的性骨髓瘤的标准治准治疗是否需要治是否需要治疗?对于某个个体于某个个体,什么是最佳治什么是最佳治疗?了解常了解常规化化疗的作用的作用了解大了解大剂量化量化疗的作用的作用维持治持治疗的策略的策略复复发时挽救治挽救治疗是否需要治是否需要治疗?意意义未明的未明的单株峰丙种球蛋白病株峰丙种球蛋白病 no无症状无症状(冒烟型冒烟型)骨髓瘤骨髓瘤 no多多发性骨髓瘤性骨髓瘤-yes治治 疗 目目 标止痛止痛水化水化高高钙血症血症肾功能功能损伤感染感染局部放射治局部放射治疗化学治化学治疗预防将来骨折防将来骨折多多发性骨髓瘤性骨髓瘤:初期化初期化疗的的选择马尔法法兰和和强的松的松C-weeklyVAD 或或 VAD-样方案方案联合化合化疗马尔法法兰1960年来首年来首选治治疗一般与一般与强的松的松联合合,每每4-6 周口服周口服4天天对65 岁的患者治的患者治疗保持指保持指标在正常在正常水平水平多多发性骨髓瘤性骨髓瘤:有效的化有效的化疗药物物烷化化剂马尔法法兰环磷磷酰胺胺Mechlorethamine(二二氯甲基二乙胺甲基二乙胺)卡氮芥卡氮芥长春碱春碱类长春新碱春新碱蒽蒽环类阿霉素阿霉素去甲氧柔去甲氧柔红霉素霉素糖皮糖皮质激素激素强的松的松龙地塞米松地塞米松联合化合化疗方案方案 VMCP/VBAP长春新碱春新碱,马尔法法兰,环磷磷酰胺胺,卡氮芥卡氮芥,阿霉素和阿霉素和强的松的松VBMCP(M-2)长春新碱春新碱,卡氮芥卡氮芥,马尔法法兰,环磷磷酰胺和胺和强的松的松ABCM阿霉素阿霉素,卡氮芥卡氮芥,环磷磷酰胺和胺和马尔法法兰联合化合化疗 总结Meta-分析提示分析提示联合化合化疗并没有并没有优势大大样本本临床床试验提示提示联合化合化疗:在老年人中毒性更大在老年人中毒性更大在年在年轻人中人中获得更高有效率得更高有效率在晚期疾病中可能在晚期疾病中可能获得更高得更高疗效效C-weekly单药环磷磷酰胺胺比比马尔法法兰较少骨髓抑制少骨髓抑制每周每周剂量量200-500mg/m2能能够达到达到长久的部分久的部分缓解解VAD 方案方案长春新碱和阿霉素春新碱和阿霉素连续输注注 4 天天 地塞米松口服地塞米松口服 4 天天60-80%总有效率有效率10-25%完全完全缓解率解率快速有效快速有效:12 周周对干干细胞无毒性胞无毒性大大剂量化量化疗和自体干和自体干细胞移植胞移植起始治起始治疗有效后有效后动员和采集干和采集干细胞胞大大剂量量马尔法法兰(200mg/m2)回回输干干细胞胞高完全高完全缓解率解率(25-80%)中数有效期中数有效期 2-3 年年大大剂量量马尔法法兰治治疗的的随机随机临床床试验FrenchBritishItalian大大剂量化量化疗与常与常规化化疗比比较AutoSCT has provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.IFM90 trialCC(n=100)AutoSCT(n=100)pCR+VGPRPR7-yr EFS7-yr OS14(5+9)438%(med,18 m)25%(med,44 m)38(22+16)4316%(med,28 m)43%(med,57 m)0.010.010.03nHowever,the majority of patients receiving autoSCT,especially in patients with 13 or high presenting level of 2-MG,eventually experienced relapse or progression of their disease(median EFS 3 years,no plateau).大大剂量化量化疗与常与常规化化疗比比较大大剂量化量化疗和自体干和自体干细胞移植胞移植:总有效率和完全有效率和完全缓解率高解率高有效期延有效期延长(特特别是完全是完全缓解期解期)相相对低毒性低毒性若达到完全若达到完全缓解解,生活生活质量高量高非治愈性非治愈性异基因干异基因干细胞移植胞移植适合年适合年龄 55 岁患者患者33%机会机会获得得长久的久的缓解并有可能治愈解并有可能治愈 33%机会复机会复发33%发生治生治疗相关死亡相关死亡感染或感染或GvHD异基因干异基因干细胞移植胞移植:总有效率和完全有效率和完全缓解率高解率高有效期延有效期延长治治疗相关致病率和死亡率相关致病率和死亡率显著增高著增高有可能治愈有可能治愈异基因移植异基因移植 vs 自体移植自体移植Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18异基因移植自体移植患者数患者数189189中数年中数年龄4349P=0.0001总有效率有效率72%86%P=0.001完全完全缓解率解率48%40%ns疾病疾病进展期展期56 mo23 moP=0.002中数生存期中数生存期18 mo34 moP=0.001治治疗相关死亡相关死亡41%13%P=0.0001沙利度胺1950s 生生产,批准作批准作为镇静静药,无明无明显毒性毒性.治治疗妊娠妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠女的妊娠性呕吐和失眠.新生儿新生儿发生短臂病例迅速增加生短臂病例迅速增加.1960s 发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成成.全世界禁止前全世界禁止前,已有已有 12,000 新生儿畸形新生儿畸形,短短臂臂,面部畸形和器官缺陷面部畸形和器官缺陷.沙利度胺沙利度胺 1998 年沙利度胺再次批准年沙利度胺再次批准为治治疗麻麻风病病.新的研究新的研究显示沙例度胺在治示沙例度胺在治疗 AIDS,不同不同类型癌症和型癌症和许多其他疾病中有作用多其他疾病中有作用.在癌在癌细胞理胞理论中中,这些癌些癌细胞需要持胞需要持续性血性血液供液供应才能生才能生长为肿块.沙利毒胺能沙利毒胺能够中断中断血管生血管生长,使癌使癌细胞缺乏胞缺乏营养死亡养死亡.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤 病人和治疗多多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加.癌癌细胞的播散到全身是通胞的播散到全身是通过血管来完成血管来完成.这些些导致研究者使用抗血管形成致研究者使用抗血管形成药物来物来治治疗.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤 84 例先前使用例先前使用过大大剂量化量化疗的晚期骨髓瘤的晚期骨髓瘤病人病人口服沙利度胺口服沙利度胺单药治治疗.200 mg.起始起始剂量量.以后每两个星期增加以后每两个星期增加 200 mg.最最终剂量量为 800 mg.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤评价包括全血价包括全血细胞胞计数数 肝肝肾功能功能M蛋白水平蛋白水平活活检骨髓骨髓 中中浆细胞胞%和血管数和血管数.这些些检查在在头两个月中每周一次两个月中每周一次,以以后每月一次后每月一次.结果果M蛋白水平 27 例病人例病人(32%)M蛋白水平下降至少蛋白水平下降至少 25%.M蛋白水平下降不足蛋白水平下降不足 25%视为沙利度胺无效沙利度胺无效.二例病人二例病人获得完全得完全缓解解,意味着意味着 90%M蛋白下蛋白下降降.结果果骨髓疗效骨髓骨髓疗效定效定义为骨髓中降骨髓中降细胞水平低于胞水平低于 5%.81%病人中病人中M蛋白水平与骨髓蛋白水平与骨髓疗效效一致一致.结果果骨髓中微血管密度 经过治治疗发现骨髓中微血管密度与骨骨髓中微血管密度与骨髓中髓中浆细胞比例有关胞比例有关.沙利度胺的不良反沙利度胺的不良反应大多数不良反大多数不良反应轻度度中毒中毒.三分之一以上病人三分之一以上病人发生便秘生便秘,乏力乏力,虚弱虚弱和疲乏和疲乏.10%以下病人有以下病人有严重不良反重不良反应.9例病人不能耐受例病人不能耐受该药物物.对癌癌细胞的活性胞的活性沙利度胺抑制沙利度胺抑制肿瘤坏死因子的瘤坏死因子的产生生.增加白增加白细胞介素胞介素 10 的的产生生.加加强刺激刺激细胞毒胞毒T 细胞介胞介导的的细胞免胞免疫疫.沙利度胺和沙利度胺和T 细胞之胞之间的作用如干的作用如干扰素一素一样增加增加细胞因子水平胞因子水平.沙利度胺增加淋巴沙利度胺增加淋巴细胞胞,CD8 和和 CD4 T 细胞胞计数数.Novel Treatments结论这研究研究显示沙利度胺在骨髓瘤病人中示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有具有显著的抗著的抗肿瘤活性瘤活性.10%病人病人获得完全得完全缓解或接近完全解或接近完全缓解解.32%M 蛋白明蛋白明显下降伴随骨髓中下降伴随骨髓中浆细胞比例下降和胞比例下降和h血血红蛋白上升蛋白上升.沙利度胺沙利度胺现在被用来在被用来联合化合化疗治治疗许多不同种癌症多不同种癌症.维持治持治疗化化疗 a-a-干干扰素素沙利度胺沙利度胺(Thalidomide)-干扰素在多在多发性骨髓瘤中有效性骨髓瘤中有效药物物与起始治与起始治疗联用增加用增加疗效但毒性也增加效但毒性也增加用干用干扰素素维持治持治疗6个月延个月延长起始治起始治疗的的有效期有效期(平台期平台期)如其他如其他维持治持治疗一一样,少量增加少量增加总生存率生存率多多发性骨髓瘤治性骨髓瘤治疗支持治支持治疗双磷酸双磷酸盐,降降钙素素人重人重组促促红细胞生成素胞生成素免疫球蛋白免疫球蛋白血血浆置置换放射治放射治疗双磷酸双磷酸盐治治疗减少脊柱骨折减少脊柱骨折,骨痛和高骨痛和高钙血症的血症的发生率生率在在诊断断时开始使用开始使用临床床应用中未用中未证实口服骨磷静注帕米磷酸口服骨磷静注帕米磷酸/唑来磷酸何者来磷酸何者为优.持持续时间未确定未确定.MRC 骨膦临床试验McCloskey et al Brit J haematol 1996可评价患者数新发生骨折数(%)骨折数对照照组10960(55)146骨骨膦10841(38)80统计学意学意义0.01260-3%60 岁岁成人成人成人成人,15%90,15%90岁岁成人成人成人成人,67%,67%M蛋白病人诊断为MGUS 约约约约 20%20%意意意意义义义义未明的未明的未明的未明的单单株峰丙种球蛋白病将株峰丙种球蛋白病将株峰丙种球蛋白病将株峰丙种球蛋白病将进进展展展展为为多多多多发发性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤 可能可能可能可能伴有骨髓中伴有骨髓中伴有骨髓中伴有骨髓中轻轻度度度度浆细浆细胞增多胞增多胞增多胞增多意意义义未明的未明的单株峰丙种球蛋白病的株峰丙种球蛋白病的诊断断有有稳定的定的M 蛋白存在蛋白存在 M 蛋白水平蛋白水平:IgG 3,5g IgA 2g LC1g/天天免疫球蛋白正常免疫球蛋白正常骨髓骨髓浆细胞增多胞增多 5%外周血外周血细胞数正常胞数正常l无溶骨性无溶骨性损害害无疾病体征无疾病体征孤立孤立性性浆细胞瘤胞瘤骨骨骨骨骼骼骼骼 常常常常见见见见于脊柱于脊柱于脊柱于脊柱 10 10 20 20 年年年年后可能后可能后可能后可能发发生多生多生多生多发发性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤软软软软组织组织 (骨外骨外骨外骨外)上上上上呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道 放放放放疗疗或手或手或手或手术术局部切除可治愈局部切除可治愈局部切除可治愈局部切除可治愈浆浆 细 胞胞 瘤瘤Waldenstroms 巨巨球蛋白血症球蛋白血症淋巴淋巴淋巴淋巴浆细浆细胞淋巴瘤胞淋巴瘤胞淋巴瘤胞淋巴瘤单单单单克隆克隆克隆克隆IgM IgM 丙种丙种丙种丙种球蛋白病球蛋白病球蛋白病球蛋白病淋巴淋巴淋巴淋巴组织组织受累受累受累受累 骨髓骨髓骨髓骨髓,淋巴淋巴淋巴淋巴结结结结,脾脾脾脾脏脏高高高高粘滞粘滞粘滞粘滞综综合征合征合征合征 神神神神经经经经症状症状症状症状,视视视视力力力力损损害害害害,出血出血出血出血,冷冷冷冷球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症,Raynauds Raynauds 现现现现象象象象Waldenstoms 巨巨球蛋白血症球蛋白血症:淋巴淋巴浆细胞胞样细胞胞(左左);血清血清蛋白蛋白电泳上泳上M 峰峰(右右)Waldenstroms macroglobulenemia:Distension of retinal vessels due tohyperviscosity