生物化学-第19章-肝的生物化学-广东医学院.ppt

第十九章第十九章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in liver肝脏的特点肝脏的特点(characteristics)lDouble blood supply：肝动脉、门静脉肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道系统两条输出通道：肝静脉、胆道系统含有数百种酶，含有数百种酶，“人体化工厂人体化工厂”参与代谢参与代谢,具有分泌、排泄和生物转化功能具有分泌、排泄和生物转化功能占体重的占体重的2.5%,重重1500g,最大的腺体最大的腺体2.51011个个Cells，50万万100万个肝小叶万个肝小叶第一节第一节 肝在代谢中的作用肝在代谢中的作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用第三节第三节 胆汁和胆汁酸盐胆汁和胆汁酸盐第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用维持血糖维持血糖浓度恒定浓度恒定合成肝糖原合成肝糖原肝糖异生肝糖异生饱食状态饱食状态一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解饥饿状态饥饿状态肝生酮肝生酮供大脑利用供大脑利用节省葡萄糖节省葡萄糖分泌胆汁酸，促进脂肪的分泌胆汁酸，促进脂肪的消化吸收消化吸收脂酸代谢途径脂酸代谢途径-合成合成甘油三酯甘油三酯,胆固胆固醇及其酯醇及其酯(酯化酯化,且能力很强且能力很强)，磷脂磷脂经经-氧化氧化,生成乙酰辅酶生成乙酰辅酶 A(分解或氧化分解或氧化)，产生酮体，产生酮体合成合成VLDL,HDL和和ApoC-II；降解降解LDL、胆固醇胆固醇二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位在脂类在脂类的消化、吸收、的消化、吸收、分解分解、合成合成及及运运输输等过程均起重要作用等过程均起重要作用合成和分泌血浆蛋白质合成和分泌血浆蛋白质清除血浆蛋白质清除血浆蛋白质 合成尿素和合成尿素和 Gln,清除血氨清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺类清除芳香族氨基酸和芳香胺类三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝肝功能受损功能受损A/G下降甚至倒置下降甚至倒置血血氨氨,假神经递质假神经递质胆汁酸有助于脂溶性胆汁酸有助于脂溶性Vit的的吸收吸收储存储存维生素维生素(A、K、D、B12)参与运输参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白与视黄酸结合蛋白,前清蛋前清蛋白结合而运输白结合而运输)参与维生素的参与维生素的转化转化四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢-胡萝卜素胡萝卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或或NADP+泛酸泛酸HSCoAVit B1TPPVitK凝血因子凝血因子II,VII,IX,X五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活 激素发挥调节作用后，在肝中代谢转化，激素发挥调节作用后，在肝中代谢转化，降低或失去活性。降低或失去活性。类固醇激素类固醇激素扩散入肝，与肝内的葡萄醛酸扩散入肝，与肝内的葡萄醛酸或活性硫酸等结合，丧失活性。或活性硫酸等结合，丧失活性。水溶性激素水溶性激素发挥作用后通过内吞入肝发挥作用后通过内吞入肝(转化转化)肝功能严重损害肝功能严重损害激素灭活功能激素灭活功能男性乳房女性化男性乳房女性化蜘蛛痣蜘蛛痣肝手掌肝手掌水钠潴留水钠潴留雌雌激素对小血激素对小血管的扩张、管的扩张、血管变脆血管变脆蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 机体将机体将非营养物质非营养物质经经氧化、还原、水氧化、还原、水解或结合解或结合等等代谢转化代谢转化，使其极性，使其极性(或水溶或水溶性性)增加，易于随尿或胆汁排出。这种化增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为学处理过程称为生物转化作用生物转化作用(Biotransformation)。一、生物转化的概念一、生物转化的概念非非营养物质营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质。彻底氧化供能的物质。内源：内源：体内代谢产生的各种生物活性物质。如体内代谢产生的各种生物活性物质。如 激素、神经递质、胺类等激素、神经递质、胺类等外源：外源：外界进入人体的各种异物。如食品添外界进入人体的各种异物。如食品添 加剂、药物、毒物等。加剂、药物、毒物等。包括：包括：生物转化的对象：生物转化的对象：生物转化的主要场所：生物转化的主要场所：肝是生物转化的主要器官肝是生物转化的主要器官肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能功能 灭活灭活（活性降低或失活）（活性降低或失活）解毒解毒（毒性减低或消除）（毒性减低或消除）小部分致毒或致癌小部分致毒或致癌 增加水溶性增加水溶性，易于排出，易于排出生理意义：生理意义：肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（一）第一相反应（一）第一相反应氧化反氧化反应应(oxidation)还原反应还原反应(reduction)水解反应水解反应(hydrolysis)二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 （二）第二相反应（二）第二相反应结合反应结合反应(conjugation)(一一)氧化反应氧化反应-最常见最常见1.微粒体加单氧酶系微粒体加单氧酶系 2.又称又称羟化酶羟化酶或或混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O苯胺苯胺苯胲苯胲对氨基苯酚对氨基苯酚羟化的羟化的二重性二重性:解毒与致癌解毒与致癌酶酶重排重排 黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成黄曲霉素经加单氧酶作用生成黄曲霉素2,3环环氧化物可与氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生重要危险因素突变，成为原发性肝癌发生重要危险因素。RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2氧化反应氧化反应2.线粒体单胺氧化酶系统线粒体单胺氧化酶系统存在于肝细胞线粒体中，属黄素蛋白酶存在于肝细胞线粒体中，属黄素蛋白酶RCHO+NAD+H2ORCOOH+NADH+H+氧化反应氧化反应3.醇脱氢酶和醛脱氢酶醇脱氢酶和醛脱氢酶CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中存在于肝细胞胞液及微粒体中可可诱导微粒体诱导微粒体乙醇氧化系统乙醇氧化系统(50%100%)东方人基因型：东方人基因型：正常纯合子正常纯合子:无活性纯无活性纯合子合子:杂合子杂合子(45:10:45)n 肝微粒体乙醇氧化系统（肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system,MEOS）MEOS是乙醇是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。而起作用。ADH与与MEOS之间的比较之间的比较 ADH MEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关与乙醇氧化相关的能量变化的能量变化 氧化磷酸化氧化磷酸化释能释能耗能耗能(二二)还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶硝基还原酶偶氮偶氮还原酶还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶 氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉素还原产物酶存在于酶存在于 肝微粒体中肝微粒体中酯解酯解H2O(三三)水解反应水解反应乙酰水杨酸乙酰水杨酸羟基水杨酸羟基水杨酸水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应酰基化反应GSH结合反应结合反应(略略)甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应(略略)甲基化反应甲基化反应(略略)(四四)第二相反应第二相反应-结合反应结合反应 一些非营养物质的极性基团能与极性一些非营养物质的极性基团能与极性物质结合，使其生物活性、分子大小、物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。溶解度等发生改变。葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)结合反应结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最普遍最普遍UDPGAUDP肝肝微粒体微粒体肝肝微粒体微粒体苯甲酸苯甲酸苯酚苯酚苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(醚型醚型)苯甲酰苯甲酰-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(酯型酯型)COOHPAPS3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸PAP结合反应结合反应2.硫酸结合反应硫酸结合反应OHO3SOOHO硫酸转移酶硫酸转移酶雌酮雌酮雌酮雌酮硫酸酯硫酸酯CH3COCOA乙酰转移酶乙酰转移酶COASH结合反应结合反应3.酰基化反应酰基化反应氨苯磺胺氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而溶解度反而应伴服小苏打应伴服小苏打参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反第一相反应应 氧化酶类氧化酶类 加单氧酶系加单氧酶系 NADPH,O2 内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NAD+线粒体或胞液线粒体或胞液 还原酶类还原酶类 NADH或或NADPH 内质网内质网 水解酶类水解酶类 胞液或内质胞液或内质网网 参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第二相反第二相反应应 转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网内质网 转转硫酸酶硫酸酶 PAPS 胞液胞液 谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网胞液或内质网 乙酰基转移类乙酰基转移类 乙酶乙酶CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 Gly 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 SAM 胞液或内质胞液或内质网网 三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素 年龄年龄 性别性别 营养状况营养状况 疾病疾病 遗传因素遗传因素 诱导物诱导物 抑制物抑制物反应类型的多样性反应类型的多样性解毒与致毒的两重性解毒与致毒的两重性四、生物转化作用的特点四、生物转化作用的特点 转化反应的连续性转化反应的连续性第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应第第三节三节 胆汁和胆汁酸盐胆汁和胆汁酸盐一、胆汁可分为一、胆汁可分为肝肝胆汁和胆汁和胆囊胆囊胆汁胆汁 肝细胞初分泌的清澈透明、橙黄色液体肝细胞初分泌的清澈透明、橙黄色液体消化液消化液排泄液排泄液胆汁酸盐与脂类消化有关胆汁酸盐与脂类消化有关将某些代谢和生物转化的产物将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出输送到肠道排出 经胆囊后浓缩的暗褐色或棕绿色液体经胆囊后浓缩的暗褐色或棕绿色液体 胆汁的主要固体是胆汁的主要固体是胆汁酸盐胆汁酸盐、无机盐、黏蛋、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆固醇、胆色素和酶白、磷脂、胆固醇、胆色素和酶两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 胆汁酸盐胆汁酸盐 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类初级胆汁酸初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料合肝细胞以胆固醇为原料合成的胆汁酸成的胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸：初：初级胆汁酸在肠道中受细菌级胆汁酸在肠道中受细菌作用生成的胆汁酸作用生成的胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐胆汁酸盐所有胆汁酸都以钠盐或钾盐形式存在所有胆汁酸都以钠盐或钾盐形式存在游离胆汁酸游离胆汁酸free bile acid结合胆汁酸结合胆汁酸conjugated bile acid初初级级胆胆汁汁酸酸胆酸胆酸甘氨甘氨胆酸胆酸牛磺牛磺胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 甘氨甘氨鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸次次级级胆胆汁汁酸酸脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨脱氧脱氧 胆酸胆酸牛磺牛磺脱氧脱氧 胆酸胆酸石胆酸石胆酸甘氨甘氨石胆酸石胆酸牛磺牛磺石胆酸石胆酸胆汁酸的分类胆汁酸的分类（一）初级胆汁酸的合成（一）初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式清除胆固醇的主要方式合成原料：合成原料：胆固醇胆固醇合成部位：合成部位：肝细胞微粒体、胞液肝细胞微粒体、胞液关键酶：关键酶：胆固醇胆固醇7-羟化酶羟化酶三、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环三、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环初级胆汁酸的具体生成过程初级胆汁酸的具体生成过程(了解了解)CH3CH3CH3OHCH3CH37羟化酶羟化酶O胆固醇胆固醇(限速限速步骤步骤)7羟羟胆固醇胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮3羟羟脱氢双键转位脱氢双键转位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH7337胆固醇胆固醇7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮3,7,12三羟三羟5胆胆烷酸烷酸胆酰胆酰CoA胆酸胆酸7，12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮鹅脱氧胆酰鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆鹅脱氧胆酸酸3,7二羟二羟5胆胆烷酸烷酸游离型初级游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸的合成1.7-羟化酶羟化酶(限速酶限速酶)受肠道回收受肠道回收胆胆汁酸汁酸含量的含量的反馈反馈调节调节初级胆汁酸合成的调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸胆汁酸浓度浓度,其生物合成其生物合成胆汁酸胆汁酸浓度浓度,其生物合成其生物合成3.糖皮质激素、生长激素糖皮质激素、生长激素可使可使7-羟化酶羟化酶2.高胆固醇饮食高胆固醇饮食抑制抑制HMG CoA还原酶，还原酶，诱导诱导7-羟化酶基因的表达羟化酶基因的表达 4.甲状腺素甲状腺素使使7-羟化酶合成羟化酶合成，导致血导致血 浆胆固醇浆胆固醇 HOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸甘氨酸CoASH牛磺酸牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成初级结合型胆汁酸的生成HOOHOH7123H CONHCH2COOH甘氨胆酸甘氨胆酸HOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3H牛磺胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶胆酰辅酶AHOOH73H CO-SCoA甘氨酸甘氨酸CoASH牛磺酸牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成初级结合型胆汁酸的生成HOOH73H CONHCH2COOH甘氨鹅甘氨鹅脱氧胆酸脱氧胆酸HOOH73H CONHCH2CH2SO3H牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧鹅脱氧胆酰辅酶胆酰辅酶A初级结合初级结合型胆汁酸型胆汁酸（二）次级胆汁酸的生成与肠肝循环（二）次级胆汁酸的生成与肠肝循环随随胆汁入肠胆汁入肠,肠菌作用水解肠菌作用水解牛磺牛磺 酸酸甘氨酸甘氨酸初级游离初级游离型胆汁酸型胆汁酸次级游离次级游离型胆汁酸型胆汁酸7羟基羟基肠菌肠菌作用作用(脱氧胆酸与石胆酸脱氧胆酸与石胆酸)小肠下段和大肠小肠下段和大肠HOOH7123HCOOH脱氧胆酸脱氧胆酸HO73HCOOH石胆酸石胆酸(95%97%)胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸(门静脉门静脉)被动吸收被动吸收主动吸收主动吸收水解水解脱羟脱羟排泄排泄胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(0.40.6g/d)(合成合成0.40.6g/d)3%5%生理意义生理意义胆汁酸可反复利用胆汁酸可反复利用每日需每日需1232g代谢库代谢库35g(胆道胆道)1.促进脂类的消化吸收促进脂类的消化吸收四、胆汁酸的功能四、胆汁酸的功能2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有胆汁酸有亲水亲水基团基团:羟基、羧基、磺酰基羟基、羧基、磺酰基胆汁酸有胆汁酸有疏水疏水基团基团:烃核、甲基烃核、甲基 因此可因此可降低降低脂和水相之间的脂和水相之间的表面张力表面张力可助于可助于脂类的消化、吸收和维持胆汁中脂类的消化、吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解胆固醇的溶解 胆汁中胆汁中胆汁酸盐胆汁酸盐和和磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱,可可防止胆固醇结晶沉淀形成结石防止胆固醇结晶沉淀形成结石甘氨胆酸的构象式甘氨胆酸的构象式第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 胆色素胆色素(bile pigment)是铁卟啉类是铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称化合物在体内分解代谢产物的总称.定义定义胆红素胆红素(主要主要)胆绿素胆绿素胆素原胆素原Hb(80%以上以上)铁卟啉酶类铁卟啉酶类胆素胆素胆色素代谢胆色素代谢胆红素的胆红素的生成与转运生成与转运胆红素在胆红素在肝肝中的中的转变转变胆红素在胆红素在肠道肠道中的中的变化变化及胆色素的及胆色素的肠肝循环肠肝循环一、胆红素的生成与转一、胆红素的生成与转运运血红素血红素胆绿素胆绿素珠蛋白珠蛋白胆红素胆红素(醇式醇式)血红蛋白血红蛋白O2血红素加氧酶血红素加氧酶NADPH+H+胆红素胆红素(酮式酮式)COFe2+胆绿素还原胆绿素还原酶酶NADPH+H+微粒体微粒体胞液胞液单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统(脾和肝星形细胞脾和肝星形细胞)CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆红素胆红素(醇式醇式)胆红素胆红素(酮式酮式)M：-CH2V：-CH=CH2胆胆红素空间结构示意图红素空间结构示意图胆红素胆红素是非极性的是非极性的脂溶性脂溶性物质，在血液中物质，在血液中以胆以胆红素红素-清蛋白清蛋白(未结合胆红素未结合胆红素)形式运输形式运输意义：意义：增加胆红素的水溶性，利于运输增加胆红素的水溶性，利于运输 限制胆红素自由透过生物膜，避免其限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸如胆红素脑病或核黄疸)清清蛋白分子有胆红素蛋白分子有胆红素高高和和低低亲和力部位亲和力部位 每每100 ml血浆清蛋白结合血浆清蛋白结合25mg胆红素胆红素 血浆胆红素含量血浆胆红素含量0.21.0mg/dlHO-1诱导因素多样性是细胞重要保护机制诱导因素多样性是细胞重要保护机制血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)为诱导酶为诱导酶,氧化应激、缺血、内毒素、氧化应激、缺血、内毒素、细胞因子、炎症等刺激可诱导此酶，细胞因子、炎症等刺激可诱导此酶，促进促进CO生成。生成。HO-1是迄今所知的诱是迄今所知的诱导物最多的诱导酶导物最多的诱导酶CO的作用的作用 呼吸道排出，作为体内呼吸道排出，作为体内Hb分解的指标分解的指标 作为细胞间和细胞内的信号分子，发挥作为细胞间和细胞内的信号分子，发挥舒血管功能舒血管功能 作为下丘脑中的神经递质，发挥内分泌作为下丘脑中的神经递质，发挥内分泌调节作用调节作用胆红素作用胆红素作用对人体对人体有害有害作用作用(如损害脑细胞如损害脑细胞)对人体对人体有益有益作用作用(体内强有力的体内强有力的抗氧化剂抗氧化剂)胆红素及其与清蛋白形成的复合物胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有效清除超氧化物和过氧化物自可有效清除超氧化物和过氧化物自由基；由基；诱导血红素加氧酶合成，在氧化应诱导血红素加氧酶合成，在氧化应激过程中起重要的保护作用。激过程中起重要的保护作用。胆红素的运输胆红素的运输血浆血浆 胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 有机阴有机阴离子离子清蛋白清蛋白胆红素胆红素脂性膜脂性膜细胞细胞胆红素胆红素-脂类脂类胆红素胆红素血浆胆红素血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系清蛋白的浓度变化关系二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的摄取摄取胆红素在肝细胞中的胆红素在肝细胞中的结合结合(转化转化)肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的排泄排泄(一一)肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的摄取摄取未未结合胆红素结合胆红素清清蛋白蛋白胆红素胆红素 胞胞膜膜特异受体摄取特异受体摄取Y蛋白蛋白或或Z蛋白蛋白复合物复合物肝血窦肝血窦（配体蛋白）（配体蛋白）尿苷二尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)(受苯巴比妥诱导受苯巴比妥诱导)Y蛋白也能诱导生成蛋白也能诱导生成(二二)胆红素在肝细胞中的胆红素在肝细胞中的结合结合胆红素胆红素-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z蛋白运至蛋白运至滑面内质网后进入本阶段滑面内质网后进入本阶段2UDPGAUDPGT2UDP胆红素胆红素双葡萄糖醛酸双葡萄糖醛酸胆红素胆红素了解了解苯巴比妥治疗苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制新生儿黄疸机制UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO胆红素胆红素双葡萄糖醛酸胆双葡萄糖醛酸胆红素红素(三三)肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的排泄排泄肝细胞中结合胆红素肝细胞中结合胆红素毛细毛细胆管胆管逆逆浓度梯度的浓度梯度的 主动转运主动转运苯巴比妥也可诱导此过程苯巴比妥也可诱导此过程多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素小管分泌结合胆红素的转运蛋白的转运蛋白d-尿胆素原尿胆素原中胆中胆素原素原粪胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌肠道细菌+8H-2H-2H-2Hd-尿胆素尿胆素i-尿胆尿胆素素粪胆素粪胆素胆素胆素(黄褐色黄褐色)尿胆素原尿胆素原粪胆粪胆素原素原尿胆素尿胆素粪胆粪胆素素胆素原胆素原(无色无色)i:无旋光无旋光d:右旋右旋三、三、胆红素胆红素在肠道中的在肠道中的变化变化及胆色素的及胆色素的肠肝循环肠肝循环（一）胆红素在肠道中的变化（还原）（一）胆红素在肠道中的变化（还原）中胆中胆素原素原10%20%胆素原胆素原门静脉门静脉重新吸收重新吸收胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄80%90%生理意义生理意义胆素原可大部排出胆素原可大部排出胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环体循环体循环每天排每天排0.54mg原型原型血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素球蛋白球蛋白NADPH+H+胆红素胆红素清蛋白清蛋白复合物复合物血液血液胆红素胆红素Y,Z蛋白蛋白胆红素胆红素-Y,Z蛋白蛋白葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素酯胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素胆素原胆素原尿尿胆素胆素FeNADPH+H+COO2单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统UDPGA肝肝葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆素原胆素原肠肝循环肠肝循环肠肠管管滑面内质网滑面内质网四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素为正常成人血清胆红素为3.417.1mol/L未结合胆红素未结合胆红素 占占80%结合胆红素结合胆红素 占占20%高胆红素血症高胆红素血症(黄疸黄疸)隐性隐性黄疸黄疸:17.1 34.2mol/L,肉眼难于觉察肉眼难于觉察 显性显性黄疸黄疸:34.2mol/L(2mg/dl)根据发病机制黄疸可分三类根据发病机制黄疸可分三类黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄未结合胆红素与结合胆红素的区别未结合胆红素与结合胆红素的区别未结合胆红素未结合胆红素 结合胆红素结合胆红素水中溶解度水中溶解度 小小 大大与葡萄醛酸结合与葡萄醛酸结合 未结合未结合 结合结合经肾随尿排出经肾随尿排出 不能不能 能能通透细胞膜对脑的毒性作用通透细胞膜对脑的毒性作用 大大 无无 与重氮试剂反应与重氮试剂反应 慢或间接反应慢或间接反应 迅速、直接反迅速、直接反应应 直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素别名别名间接胆红素、间接胆红素、血胆红素血胆红素各种黄疸时血、尿、粪的改变各种黄疸时血、尿、粪的改变血清胆红素血清胆红素 总量总量 结合胆红素结合胆红素 游离胆红素游离胆红素尿三胆尿三胆 尿胆红素尿胆红素 尿胆素原尿胆素原 尿胆素尿胆素 粪便颜色粪便颜色 指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性各种黄疸时血、尿、粪的改变各种黄疸时血、尿、粪的改变血清胆红素血清胆红素 总量总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 结合胆红素结合胆红素 00.8mg/dl 游离胆红素游离胆红素1mg/dl 尿三胆尿三胆 尿胆红素尿胆红素 +尿胆素原尿胆素原 少量少量 不定不定 尿胆素尿胆素 少量少量 不定不定 粪便颜色粪便颜色 正常正常 深深 变浅或正常变浅或正常 陶土色陶土色 完全阻塞时完全阻塞时指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性