2019老年痴呆研究进展化学.ppt

老年痴呆病研究进展老年痴呆病研究进展 Alzheimers Disease（AD）20052005年年1212月月1616日中国民政部副部长李立国：日中国民政部副部长李立国：20052005年我国年我国6060岁以上人口占总人口岁以上人口占总人口11%11%，3 3 3%3%速度增长。速度增长。20202020年年占总人口占总人口17%17%，老龄化高峰将于，老龄化高峰将于20302030年到来，并持续年到来，并持续2020余年。余年。Alzheimers Disease(AD)进行性、退行性脑功能障碍进行性、退行性脑功能障碍 Alzheimer Brain Atrophy脑萎缩脑萎缩 正常大脑正常大脑 ADAD 大脑大脑Senile dementia.Characterised by amyloid plaques+tau proteinFrom St George-Hyslop(2000)a 年龄年龄,a 遗传倾向遗传倾向,a 创伤创伤,a 其它其它:a)病毒感染，病毒感染，b)铝，铝，c)教育程度，性别，吸烟教育程度，性别，吸烟等等等等.与与AD发病密切相关因子发病密切相关因子 发病机理假说发病机理假说q 淀粉样变级联损伤（Amyloid hypothesis）q TAU蛋白异常蛋白异常q 钙离子内平衡紊乱钙离子内平衡紊乱q 胆碱能系统损害胆碱能系统损害（Cholinergic hypothesis）q 蛋白折叠错误蛋白折叠错误（Folding and misfolding）q 新型糖尿病新型糖尿病q .淀粉样变级联损伤Overview of Putative AD Genes Influencing the A Life CycleTau 蛋白异常蛋白异常NFT神经纤维缠结神经纤维缠结正常微管结构依赖于正常微管结构依赖于TAU蛋白功能蛋白功能双螺旋纤维丝双螺旋纤维丝 神经纤维缠结神经纤维缠结？phosphorylation-TauDephophorylation-Tau Tau Kinases(蛋白激酶蛋白激酶)Tau Phosphatases(磷酸酯酶磷酸酯酶)TauTau蛋白磷酸化的程度取决于使蛋白磷酸化的程度取决于使TauTau蛋白磷酸化的蛋白激蛋白磷酸化的蛋白激酶和脱磷酸化的酶和脱磷酸化的TauTau蛋白磷酸酯酶之间的平衡。蛋白磷酸酯酶之间的平衡。HyperRAB溶液溶液RIPA溶液溶液在正常、在正常、MCI和和AD病人脑中病人脑中 TAU TAU 的含量的含量 TAUMC1-黄黄DTAU-红红 P-TAU-兰兰结结构构异异常常的的TAU与与过过度度磷磷酸酸化化的的TAU3FTDP-17家族中家族中TAU蛋白的基因突变位点蛋白的基因突变位点钙离子内平衡紊乱钙离子内平衡紊乱 机器机器外力损伤外力损伤 老化老化 人体人体感染、传染病感染、传染病 老化老化 （内源性代谢紊乱，（内源性代谢紊乱，神经细胞变性、死亡）神经细胞变性、死亡）CalpainCalpain活动活动 AT8-CalpainCalpain-CalpainCalpain：仅仅在仅仅在ADAD，不在不在PDPD，HDHD Amyloid beta fragment in association with plasma membrane(Roher et al.Biochim.Biophys Acta 1502,31-43,2000)蛋白折叠蛋白折叠推测推测朊蛋白病朊蛋白病毒的结构毒的结构PrPC-螺旋 42%-片状 3%感染力-PrPSc-螺旋 30%-片状 43%感染力+正常异构体正常异构体Rogue Rogue 异构体异构体（依据推测）（依据推测）图片摘自新型糖尿病新型糖尿病1.1.高血糖促进高血糖促进A的神经毒性的神经毒性,2.2.胰岛素的胰岛素的促促神经神经生长生长作用，作用，3.胰岛素胰岛素相关降解酶相关降解酶 neprilysinneprilysin，4.4.TauTau蛋白蛋白过过度的磷酸化是度的磷酸化是ADAD最早出最早出现现在分子水在分子水平上的异常。平上的异常。TauTau蛋白磷酸化的程度取决于使蛋白磷酸化的程度取决于使 TauTau蛋白磷酸化激蛋白磷酸化激酶酶和脱磷酸化的磷酸和脱磷酸化的磷酸酯酯酶酶之之间间的平的平衡。衡。糖尿病小鼠中这糖尿病小鼠中这2 2种酶种酶关系关系是紊乱的。是紊乱的。早期生物诊断方法早期生物诊断方法 影影像像学学方方法法MRIMRI，PETPET，SPECTSPECT血液检查血液检查等位基因，等位基因，m 266 m 266 抗体，抗体，尿液检查尿液检查PTPPTP，脑脑脊脊液液检检查查A，TAUTAU，P-TAUP-TAU扩瞳试验扩瞳试验早期生物诊断方法早期生物诊断方法PET Imaging of Amyloid Deposits in Alzheimers Disease vs Normal ControlsSource:Klunk,et al.Ann Neurol 2004:55:306-319.PET imaging with a novel tracer,Pittsburgh Compound-B(PIB),can provide quantitative information on amyloid deposits in living subjects.影像学方法影像学方法MRIMRI，PETPET，SPECTSPECT血液检查血液检查APOEAPOE等位基因，等位基因，m 266 m 266 抗体，抗体，尿液检查尿液检查PTPPTP，脑脊液检查脑脊液检查A，TAUTAU，P-TAUP-TAU扩瞳试验扩瞳试验早期生物诊断方法早期生物诊断方法脑脊液检查：脑脊液检查：正常人正常人A42/total Tau特异性93%A42/P-Tau 特异性93%MCIMCI病人病人A42/total Tau特异性93%A42/P-Tau 特异性93%ADAD神经影像行动（工程）神经影像行动（工程）它将检查大脑不同的方式的斑块和它将检查大脑不同的方式的斑块和TANGLETANGLE的成像的成像，以及在血、尿、以及在血、尿、CSFCSF中的蛋白的水平，中的蛋白的水平，没有一个早期生物诊断方法是非常难以开发一个早没有一个早期生物诊断方法是非常难以开发一个早期治疗的有效药物的。期治疗的有效药物的。