细胞的信号转导.ppt

细胞的信号转导Cell Signal transduction第一节 基本概念 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。细胞信号发放(cell signaling)：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯(cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别(cell recognition)：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。信号转导(signal transduction)：指外界信号(如光、电、化学分子)引起细胞表面受体构象改变，改变细胞内信使的浓度，进而引起细胞应答反应的一系列过程。第一节 受体一、受体的概念是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体与配体的结合具有三个主要的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。分为：细胞内受体(intracellular receptor)细胞表面受体(cell surface receptor)。前者于脂溶性信号分子结合，后者与水溶性信号分子结合。二.膜表面受体介导的信号转导 膜表面受体主要有三类：1.生长因子类受体(酶耦联的受体)2.配位闸门离子通道型受体；3.G蛋白耦联型受体；4.细胞核受体.第2类存在于可兴奋细胞。其它三类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联(kinase cascade)事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。(一).酶耦联的受体分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF(表皮细胞生长因子)，PDGF(血小板源性生长因子)，CSF(造血生长因子)等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。已知六类：受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、酪氨酸激酶连接的受体、受体鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体(与细菌的趋化性有关)。酶耦联型受体(enzyme linked receptor)酪氨酸激酶 胞质酪氨酸激酶：如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK家族；核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee。受体酪氨酸激酶(RPTKs)：为单次跨膜蛋白，配体(如EGF)与受体结合，引起构象变化，导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。受体酪氨酸激酶2、信号分子间的识别结构域SH2结构域(Src Homology 2 结构域)：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。SH3结构域(Src Homology 3 结构域)：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。PH结构域(Pleckstrin Homology 结构域)：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。(二)配位闸门离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(ligandgatedchannel)。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。(三三)G蛋白耦联型受体G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：主要有cAMP途径和磷脂酰肌醇途径。第二节 G蛋白G蛋白：即三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP-bindingregulatory protein)位置：质膜胞质侧。组成：三个亚基，和亚基通过共价结合的脂肪酸链尾固定在膜上。作用：相当于分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。G蛋白的类型及分子组成G蛋白可分为3类:1.Gs家族,对效应蛋白起激活作用的亚单位构成的G蛋白.2.Gi家族,对效应蛋白起抑制作用的亚单位构成的G蛋白.3.Gq家族,功能了解尚不清楚.第三节 第二信使与蛋白激酶以离子通道为效应蛋白的配体-受体作用(或G蛋白的效应)快速而短暂。以酶分子为效应蛋白的配体-受体作用(或G蛋白的效应)缓慢而持久。Gs调节模型:激素配体与（激活型激素受体）Rs结合，导致Rs构象改变，使激素-受体复合物与（活化型调节蛋白）Gs结合，Gs的亚基构象改变，排斥GDP，结合GTP而活化，Gs蛋白解离出亚基和基复合物。亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，致使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。cAMP信号途径的反应链可表示为：激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE(cAMPresponse element)是DNA上的调节区域。其他细胞信号分子 种类：短肽、蛋白质、气体分子(NO、CO)以及氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等等。可分为脂溶性和水溶性两大类。特点：特异性高效性 可被灭活。脂溶性信号分子(如甾类激素和甲状腺素)可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一(primarymessenger)。其转换方式主要有：激活膜受体的激酶活性；激活配体门通道；引起第二信使的释放。第二信使(secondary messenger)主要有：cAMP cGMP、IP3、DG。Ca2+通常被称为第三信使。第二信使的作用：信号转换、信号放大。NONO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。NO的作用机理：乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。cGMP黑暗条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，引起膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。视紫红质(rhodopsin,Rh)为7次跨膜蛋白，其介导的信号转换可表述为：光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。胞内cGMP水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用。