络活喜与仿制药的区分幻灯.ppt

原研的只有一个原研的只有一个 原研药与仿制药的区别原研药与仿制药的区别研究研究新药新药 创新创新市场市场资源知识排他投资未满足需要未满足需要 需改善治疗需改善治疗仿制品生产企业仿制品生产企业 产品产品廉价的复制廉价的复制市场市场 逆向工程/改变程序 低价原研药原研药原研药原研药Adapted from:Ramkrishna S,Lobo Y.Patents Advantage India.Pfizer Limited,India什么是医学研究什么是医学研究?什么不是什么不是?原研药原研药l原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市的临床试验才得以获准上市l需要花费需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制跨国制药企业才有能力研制l在我国在我国“原研药原研药”主要是指过了专利保护期的进口药主要是指过了专利保护期的进口药 原研药的研发动力原研药的研发动力90907070yearyear技术技术技术技术管理管理管理管理病人病人病人病人治疗需要治疗需要医疗费用与效果医疗费用与效果市场接受市场接受动力动力重重要要性性原研药在临床治疗中的意义原研药在临床治疗中的意义l临床需要高效、安全、依从好的药物临床需要高效、安全、依从好的药物l对疾病的认识促进新药的开发对疾病的认识促进新药的开发l新疾病的出现推动药物的原始创新新疾病的出现推动药物的原始创新原研药的研发与批准原研药的研发与批准发现发现高效筛选高效筛选生理化学特性生理化学特性体外筛选体外筛选PHASE IPHASE IIPHASE III体内筛选体内筛选注册注册市场市场CHEMICALCOMBINATORIALLead identificationLead optimizationFile INDFile NDA临床临床药物相互作用研究药物相互作用研究临床前期临床前期原研药原研药的研发过程的研发过程早期发现早期发现发现与发展发现与发展临床试验临床试验批准批准靶点鉴定靶点鉴定靶点确认靶点确认筛选筛选初步筛选初步筛选“高通量高通量结晶筛选结晶筛选中级筛选中级筛选验证验证最佳前驱化最佳前驱化合物合物预临床研预临床研究究 期期期期期期申报文件申报文件审查审查时间和成本时间和成本具有高可变性具有高可变性10,000 种化合物种化合物100 种化合物种化合物10 种化合物种化合物时间时间:5.8年年5 种种 化合物化合物时间时间:7.4年年1种种 化合物化合物时间时间:1.5年年30%总成本总成本70%总成本总成本原研药的研发概况原研药的研发概况仿制药仿制药l指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品应症上相同的一种仿制品l2007年以前，年以前，SFDA规定仿制药需符合国家标准规定仿制药需符合国家标准l2007年年7月月10日修订出台新的日修订出台新的药品注册管理办法药品注册管理办法,对仿对仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致l l药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现l l健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异l l单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况l l进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性l l对照品的规范化对照品的规范化对照品的规范化对照品的规范化(以原创药为金标准以原创药为金标准以原创药为金标准以原创药为金标准)生物等效性生物等效性临床等效性临床等效性仿制仿制药药与与原研药原研药的区别的区别l原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证l原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶解度，生物利用度等解度，生物利用度等l原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装不同的生产技术与质量管理不同的生产技术与质量管理原研药与仿制药的批准要求原研药与仿制药的批准要求批准要求批准要求原研药原研药仿制药仿制药1 1、生产工艺、合成路线、生产工艺、合成路线Y YY Y2 2、化学结构确证、化学结构确证Y YY Y3 3、质量研究、质量研究Y YY Y4 4、稳定性研究、稳定性研究Y YY Y5 5、药效学研究、药效学研究Y YY/NY/N6 6、一般药理学研究、一般药理学研究Y YY/NY/N7 7、急性毒性、急性毒性Y YY Y8 8、长期毒性、长期毒性Y YY/NY/N9 9、特殊安全性、特殊安全性Y YY/NY/N1010、三致研究、三致研究Y YY/NY/N1111、依赖性研究、依赖性研究Y YN N1212、动物药代动力学研究、动物药代动力学研究Y YN N13 I13 I期临床研究期临床研究Y YN N14 II14 II期临床研究期临床研究Y YN N15 III15 III期临床研究期临床研究Y YY Y仿制仿制药常见的问题药常见的问题l有关物质有关物质：改变工艺路线后产生不能确证的新的相关改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质物质l晶晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效药效改变改变l制剂制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察处方：辅料的相互作用比较难以觉察；l制剂制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量工艺：不同制剂工艺产生不同质量；l质量控制质量控制方法及标准的方法及标准的差异差异l公共卫生的需求公共卫生的需求一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家庭支出和第二大的公共支出庭支出和第二大的公共支出很多人依然缺乏基本药品很多人依然缺乏基本药品l仿制药仿制药为更好满足需求，需要经济型的药物为更好满足需求，需要经济型的药物发展中国家对仿制药的需求发展中国家对仿制药的需求Andrew Creese,Valerio Reggi.Department of Essential Drugs and Medicines.Policy EDM.Health Technology and Pharmaceuticals Cluster,World Health Organization,May 2002然而,需要平衡成本和质量“如果选择药物仅考虑药物的成本如果选择药物仅考虑药物的成本,将有不可避将有不可避免的风险免的风险,因为一些产品并非具有生物等效性因为一些产品并非具有生物等效性,可能会导致治疗失败或毒性产生可能会导致治疗失败或毒性产生,反而增加药物反而增加药物的直接成本。的直接成本。”Meredith P A,Drug Safety,1996;15(4):233-242在既定的治疗方案中在既定的治疗方案中仿制品可能引起极大的风险仿制品可能引起极大的风险l血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性影响或产生毒性作用影响或产生毒性作用心血管药物心血管药物,精神类药物精神类药物,抗惊厥药抗惊厥药,避孕药避孕药,支气管扩张药支气管扩张药,利尿剂利尿剂,抗凝血药抗凝血药Meredith PA,Drug Safety,1996;15(4):233-242l风险人群风险人群过度劳累或老年人群过度劳累或老年人群胃肠道功能异常胃肠道功能异常,肾功能异常肾功能异常,肝功能异常患者肝功能异常患者l仿制药不需要证明临床等效性仿制药不需要证明临床等效性,因此要求深入的疗效和因此要求深入的疗效和安全性研究安全性研究;仿制药仅需通过生物等效性测试即可仿制药仅需通过生物等效性测试即可l已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较的资料很少的资料很少l已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研究中提及究中提及仿制药并不等同于原研药仿制药并不等同于原研药Borgheini G.The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs.Clinical Therapeutics 2003;25(6):1578-1592.盐根的形式与药物的疗效及安全性相关盐根的形式与药物的疗效及安全性相关 仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在，虽然不仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在，虽然不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗效和会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗效和安全性安全性Peter A.Meredith.Current Medical Research and Opinion 25(9):2179-2189座位座位DBP降低降低(mmHg)p=0.322p 0.05改变吸收改变吸收改变吸收改变吸收l萘呋胺酯的柠檬酸盐吸收性优于广泛使用的草酸盐萘呋胺酯的柠檬酸盐吸收性优于广泛使用的草酸盐1l丙氧芬的丙氧芬的萘磺酸盐萘磺酸盐萘磺酸盐萘磺酸盐比其盐酸盐更易吸收归因于两种盐的吸收比其盐酸盐更易吸收归因于两种盐的吸收差异差异2 2耐受性的影响耐受性的影响耐受性的影响耐受性的影响l盐酸阿普洛尔对食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛尔则没有盐酸阿普洛尔对食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛尔则没有明显的作用明显的作用3l丙氧芬的萘磺酸盐口服毒性是其盐酸盐的一半可归因于丙氧丙氧芬的萘磺酸盐口服毒性是其盐酸盐的一半可归因于丙氧芬萘磺酸盐芬萘磺酸盐缓慢的缓慢的缓慢的缓慢的吸收特性吸收特性4 4改变盐根的潜在问题改变盐根的潜在问题1.Walmsley et al.1986 2.Davies 2001 3.Altamura et al.1977 4.Emerson et al.1971稳定性的影响稳定性的影响l林可霉素环氨酸盐的热稳定性优于其盐酸盐林可霉素环氨酸盐的热稳定性优于其盐酸盐1 l普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G的热稳定性不如其钠盐及钾盐的热稳定性不如其钠盐及钾盐2l一份一份FDA 说明书表明说明书表明毛果芸香碱的硝酸盐稳定性优于其盐毛果芸香碱的硝酸盐稳定性优于其盐酸盐酸盐3药物的相互作用药物的相互作用l联合用药时，联合用药时，盐酸丙氧吩影响阿司匹林的稳定性，而萘磺酸盐酸丙氧吩影响阿司匹林的稳定性，而萘磺酸丙氧芬则没有影响丙氧芬则没有影响41.Neville et al 1971 2.Davies 2001 3.Kreienbaum et al.1986 4.Davies 2001改变盐根的潜在问题改变盐根的潜在问题药物质量标准存在差异药物质量标准存在差异有效成分的化学结构有效成分的化学结构有效成分的含量有效成分的含量剂型剂型临床疗效临床疗效仿制药仿制药=原研药原研药仿制药仿制药=原研药原研药仿制药仿制药=原研药原研药仿制药仿制药原研药原研药药物质量标准未有效控制影响药物疗效的各种因素药物质量标准未有效控制影响药物疗效的各种因素虽然：但是：对标准需要的证据研究不足对标准需要的证据研究不足杜冠华等杜冠华等.药物质量标准研究与药物质量控制药物质量标准研究与药物质量控制 食品与药品食品与药品 2008;10(05)参数参数水水pH 1.2pH 4.0pH 6.8形状参数形状参数m国产片国产片0.20010.08020.36830.0934进口片进口片0.35030.11410.40040.3444Td国产片国产片5.2465.5135.90214.12进口片进口片14.515.13512.441000.2f236.6%52.8%48.8%40.8%进口和国产氨氯地平片进口和国产氨氯地平片在不同介质中的溶出度存在差异在不同介质中的溶出度存在差异当当f2数值在数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的范围认为两条溶出曲线是相似的,f2越大，两条曲线的相似性越高越大，两条曲线的相似性越高在在 pH 1.2 介质中介质中国产片与进口片溶出国产片与进口片溶出行为无显著性差异行为无显著性差异在水、在水、pH 4.0 和和 pH 6.8 介质中介质中国产片与进口片溶出国产片与进口片溶出行为有差异行为有差异张梦琪等张梦琪等.进口和国产氨氯地平片在进口和国产氨氯地平片在 4 种介质中的溶出度研究种介质中的溶出度研究.中国医药工业杂志中国医药工业杂志.2009;40(4)国产片和进口片体外溶出度参数国产片和进口片体外溶出度参数：5mg片，批号片，批号041201：5 mg片，批号片，批号041001：5 mg片，批号片，批号0501001：2.5mg片，批号片，批号041107：5 mg片，批号片，批号050212004：5 mg片，批号片，批号45805034：5 mg片，批号片，批号04051401药学服务与研究药学服务与研究 2006;2(6):133结结 论论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异差异(P0.01)，临床用药时应加以注意，临床用药时应加以注意 7种国产氨氯地平片体外溶出度比较种国产氨氯地平片体外溶出度比较注：为了不影响制药企业的经济利益，省略了药名及生产厂家注：为了不影响制药企业的经济利益，省略了药名及生产厂家络活络活喜喜产品背景产品背景l络活喜络活喜主要成分是苯磺酸氨氯地平主要成分是苯磺酸氨氯地平l全球全球88个国家均有销售，全世界处方量最多个国家均有销售，全世界处方量最多的心血管类原研药品的心血管类原研药品l在超过在超过20,000 例患者，长期随访的临床试验例患者，长期随访的临床试验中进行研究中进行研究*PubMed检索关键词：检索关键词：分别用分别用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release检索日期：检索日期：2008年年9月月22日日2011年年2月月21日日原研药物原研药物络活喜络活喜拥有最多的临床研究拥有最多的临床研究PUBMED索引索引*结果结果络活喜络活喜学术研究持续学术研究持续增加增加文献数量文献数量(篇篇)络活喜络活喜0300600900120015001800210024002700300033002008201162532672642众多循证证据从各方面充分验证了络活喜众多循证证据从各方面充分验证了络活喜临床获益临床获益络活喜络活喜具有明确的临床获益证据具有明确的临床获益证据1993TOMHS1994CAPE1996PRAISE2000PREVENT20022003IDNT20042004CAMELOT2005200520062006200820082008200820102010BPLABPLA总结总结l络活喜络活喜(苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平)是经过严格筛选，历经十几年的研发历程是经过严格筛选，历经十几年的研发历程拥有最广泛的临床研究证据，证实其治疗的有效性和安拥有最广泛的临床研究证据，证实其治疗的有效性和安全性全性l络活络活喜喜(苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平)与国产仿制品与国产仿制品络活络活喜喜与与国产仿制品体外溶出度有显著差异，将对临床国产仿制品体外溶出度有显著差异，将对临床疗效的稳定性带来影响疗效的稳定性带来影响络活络活喜喜分子结构中分子结构中的苯磺酸是唯一十多年来被证实的苯磺酸是唯一十多年来被证实具有具有长期长期有效且安全的盐根有效且安全的盐根络活络活喜喜严格遵循美国严格遵循美国cGMP的生产质量标准的生产质量标准,质量更加质量更加可靠可靠