罗盖全冲击疗法-(1).ppt

治疗肾性骨营养不良继发性甲旁亢治疗肾性骨营养不良继发性甲旁亢甲旁亢治疗中甲旁亢治疗中 骨化三醇的使用骨化三醇的使用 钙磷代谢钙磷代谢 钙钙钙钙 （mg)mg)磷磷磷磷 4040 甲状旁腺甲状旁腺甲状旁腺激素甲状旁腺激素肾肾一羟化酶分分泌泌骨骨钙释放血钙升高、血磷降低小肠钙吸收增加磷排出成骨PTH肾性骨病概述肾性骨病概述 肾性骨病是慢性肾功能衰竭的重要并发症之一肾性骨病是慢性肾功能衰竭的重要并发症之一肾性骨病是慢性肾功能衰竭的重要并发症之一肾性骨病是慢性肾功能衰竭的重要并发症之一 继发性甲旁亢是引起肾性骨病的主要原因继发性甲旁亢是引起肾性骨病的主要原因继发性甲旁亢是引起肾性骨病的主要原因继发性甲旁亢是引起肾性骨病的主要原因 肾性骨病常表现为骨痛和骨折肾性骨病常表现为骨痛和骨折肾性骨病常表现为骨痛和骨折肾性骨病常表现为骨痛和骨折 肾性骨病是影响病人预后的重要合并症之一肾性骨病是影响病人预后的重要合并症之一肾性骨病是影响病人预后的重要合并症之一肾性骨病是影响病人预后的重要合并症之一肾性骨病已成为影响患者生活质量和生存时间的肾性骨病已成为影响患者生活质量和生存时间的肾性骨病已成为影响患者生活质量和生存时间的肾性骨病已成为影响患者生活质量和生存时间的重要并发症之一，治疗刻不容缓重要并发症之一，治疗刻不容缓重要并发症之一，治疗刻不容缓重要并发症之一，治疗刻不容缓肾性骨营养不良高肾性骨营养不良高PTH概述概述1,25(OH)2D3与与PTH的关系的关系1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3(pg/ml)(pg/ml)PHTPHT(pg/ml)(pg/ml)肾功能正常肾功能正常肾功能正常肾功能正常82.3521.6482.3521.6432.6921.9532.6921.95慢性肾功能不全慢性肾功能不全慢性肾功能不全慢性肾功能不全(CcrCcr50,BUN 38.42,Cr 3.73)50,BUN 38.42,Cr 3.73)23.6012.7523.6012.75114.3692.84114.3692.84慢性肾衰慢性肾衰慢性肾衰慢性肾衰(CcrCcr20,BUN 102,Cr 12)20,BUN 102,Cr 12)16.678.1316.678.13235.28151.28235.28151.28肾性骨营养不良高肾性骨营养不良高PTH概述概述长期透析患者长期透析患者长期透析患者长期透析患者iPTHiPTH过高可导致高骨转化，使骨吸收与纤过高可导致高骨转化，使骨吸收与纤过高可导致高骨转化，使骨吸收与纤过高可导致高骨转化，使骨吸收与纤维组织形成增加，同时可导致中枢神经系统功能异常，贫维组织形成增加，同时可导致中枢神经系统功能异常，贫维组织形成增加，同时可导致中枢神经系统功能异常，贫维组织形成增加，同时可导致中枢神经系统功能异常，贫血，白细胞减退等一系列症状血，白细胞减退等一系列症状血，白细胞减退等一系列症状血，白细胞减退等一系列症状长期透析患者，甲状旁腺组织长期透析患者，甲状旁腺组织长期透析患者，甲状旁腺组织长期透析患者，甲状旁腺组织VDRVDR减少，受体亲和力低下，减少，受体亲和力低下，减少，受体亲和力低下，减少，受体亲和力低下，及对常规剂量的及对常规剂量的及对常规剂量的及对常规剂量的1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3抵抗抵抗抵抗抵抗-因此常规剂量不能有效因此常规剂量不能有效因此常规剂量不能有效因此常规剂量不能有效抑制抑制抑制抑制PTHPTH分泌分泌分泌分泌PTHPTH的抑制与的抑制与的抑制与的抑制与1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3浓度相关，但持续的高浓度浓度相关，但持续的高浓度浓度相关，但持续的高浓度浓度相关，但持续的高浓度1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3使高钙血症的危险性增加使高钙血症的危险性增加使高钙血症的危险性增加使高钙血症的危险性增加肾性骨病发病机理肾性骨病发病机理慢性肾功能衰竭(GFR60ml/min/1.73m2肾排泄功能肾内分泌功能高磷血症高磷血症骨外钙化骨外钙化la la化酶抑制化酶抑制1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3合成合成肠钙吸收肠钙吸收 低钙血症低钙血症甲状旁腺激素(PTH)分泌钙调定点下移钙调定点下移继发性甲旁亢继发性甲旁亢骨吸收骨吸收 肾性骨营养不良肾性骨营养不良罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全肾性骨病的治疗原则肾性骨病的治疗原则活性维生素活性维生素活性维生素活性维生素D D D D3 3 3 3口服是治疗肾性骨病的重要药物之一口服是治疗肾性骨病的重要药物之一口服是治疗肾性骨病的重要药物之一口服是治疗肾性骨病的重要药物之一治疗项目治疗项目治疗项目治疗项目CKD3CKD3(GFR 30-59ml/min)(GFR 30-59ml/min)CKD4CKD4(GFR 15-29ml/min)(GFR 15-29ml/min)CKD5CKD5(GFR15ml/min(GFR800pg/ml800pg/ml（88.0pmol/L88.0pmol/L）时）时）时）时透析液中钙含量调整透析液中钙含量调整透析液中钙含量调整透析液中钙含量调整 2004 K/DOQI Clinical Practice Guidelines 骨化三醇对骨化三醇对SHPT治疗作用机制治疗作用机制直接作用直接作用直接作用直接作用 直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖 降低降低降低降低PTHPTH基因的转录，抑制基因的转录，抑制基因的转录，抑制基因的转录，抑制PTHPTH的合成与分泌；的合成与分泌；的合成与分泌；的合成与分泌；增加甲状旁腺增加甲状旁腺增加甲状旁腺增加甲状旁腺VDRVDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。定点正常。定点正常。定点正常。间接作用间接作用间接作用间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTHPTH分泌。分泌。分泌。分泌。骨骼作用骨骼作用骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的作用于骨骼的作用于骨骼的VDRVDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对，增加其数目与敏感性，改善骨骼对，增加其数目与敏感性，改善骨骼对，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTHPTH的抵的抵的抵的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。罗盖全罗盖全多重机制，全方位调控多重机制，全方位调控罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全作用于甲状旁腺，直接抑制甲状旁腺合成与分泌作用于甲状旁腺，直接抑制甲状旁腺合成与分泌作用于甲状旁腺，直接抑制甲状旁腺合成与分泌作用于甲状旁腺，直接抑制甲状旁腺合成与分泌罗盖全罗盖全甲状旁腺甲状旁腺抑制甲状旁腺细胞增殖抑制甲状旁腺细胞增殖抑制抑制PTH基因转录基因转录上调上调VDR数量，增加甲状旁腺对数量，增加甲状旁腺对Ca2+的敏感性，恢复钙调定点正常的敏感性，恢复钙调定点正常缓解继发性甲旁亢缓解继发性甲旁亢罗盖全罗盖全多重机制，全方位调控多重机制，全方位调控罗盖全罗盖全受体受体钙结合蛋白钙结合蛋白罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全促进肠钙吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌促进肠钙吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌促进肠钙吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌促进肠钙吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌罗盖全罗盖全多重机制，全方位调控多重机制，全方位调控罗盖全罗盖全成骨细胞表面的成骨细胞表面的1,25(OH)2D3受体受体促进成骨细胞分化促进成骨细胞分化 促进转化生长因子促进转化生长因子合成合成 促进骨胶原和骨基质蛋白的合成促进骨胶原和骨基质蛋白的合成 促进胰岛样生长因子受体的合成促进胰岛样生长因子受体的合成 促进骨基质形成促进骨基质形成促进骨形成促进骨形成罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全直接作用于骨，调节骨代谢，促进骨形成直接作用于骨，调节骨代谢，促进骨形成直接作用于骨，调节骨代谢，促进骨形成直接作用于骨，调节骨代谢，促进骨形成罗盖全罗盖全药代动力学特性药代动力学特性0 050501001001501502002002502503003003503504004004504506 612121,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 pg/ml pg/ml罗盖全罗盖全1a(OH)D1a(OH)D3 34g4g口服口服n=6n=64g4g口服口服n=6n=60 024241212名尿毒症患者分别口服罗盖全和名尿毒症患者分别口服罗盖全和1a(OH)D1a(OH)D3 3后药代动力学模式比较后药代动力学模式比较罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全用药后用药后用药后用药后2 2小时即可达到血浆浓度峰值小时即可达到血浆浓度峰值小时即可达到血浆浓度峰值小时即可达到血浆浓度峰值 起效直接、迅速起效直接、迅速起效直接、迅速起效直接、迅速Lisbet Brandi et al.Nephrol Dial Transplant 2002;17:829-42.罗盖全罗盖全临床疗效卓越临床疗效卓越罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全常规剂量可显著降低甲状旁腺素，有效控制继发性甲旁亢常规剂量可显著降低甲状旁腺素，有效控制继发性甲旁亢常规剂量可显著降低甲状旁腺素，有效控制继发性甲旁亢常规剂量可显著降低甲状旁腺素，有效控制继发性甲旁亢Pecovnik-Balon B et al.Am J Nephrol.1995;15(5):401-6.接受治疗时接受治疗时治疗治疗1年后年后7006005004003002001000-100罗盖全罗盖全(n=31)0.25g/g/天天安慰剂安慰剂(n=28)(n=28)PTH水平（水平（pg/ml）罗盖全罗盖全临床疗效卓越临床疗效卓越罗盖全罗盖全罗盖全罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现 交织骨容量交织骨容量交织骨容量交织骨容量Lanurence Bi et al.Kidney Int.1989;35:661-9.治疗前治疗前 治疗后治疗后罗盖全组罗盖全组治疗前治疗前 治疗后治疗后安慰剂组安慰剂组0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5交织骨容量交织骨容量*罗盖全罗盖全组组(n=20)(n=20)0.5-0.75ug/0.5-0.75ug/天天*p0.05p70pg/ml70pg/ml4 4期期110pg/ml110pg/ml5 5期期300pg/ml 300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaCaP P 55 mg1000pg/mlPTH 1000pg/ml 每次每次每次每次4 46g6g，每周，每周，每周，每周2 2次，口服次，口服次，口服次，口服罗盖全罗盖全冲击疗法的剂量调整冲击疗法的剂量调整冲击治疗期间，根据冲击治疗期间，根据iPTH水平调整剂量水平调整剂量 如果如果如果如果iPTHiPTH水平没有明显下降，则每周水平没有明显下降，则每周水平没有明显下降，则每周水平没有明显下降，则每周1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3的剂的剂的剂的剂量增加量增加量增加量增加5050；一旦一旦一旦一旦iPTHiPTH降到降到降到降到 200 pg/ml200 pg/ml，1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3剂量减少剂量减少剂量减少剂量减少1/21/2至至至至1/41/4，并根据，并根据，并根据，并根据iPTHiPTH水平不断逐渐调整水平不断逐渐调整水平不断逐渐调整水平不断逐渐调整1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3剂量剂量剂量剂量;最终选择最小的最终选择最小的最终选择最小的最终选择最小的1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3剂量间断或持续给药，维持剂量间断或持续给药，维持剂量间断或持续给药，维持剂量间断或持续给药，维持iPTH200 pg/mliPTH200 pg/ml。罗盖全罗盖全冲击疗法的监测冲击疗法的监测冲击治疗期间，需定期监测血钙、血磷及冲击治疗期间，需定期监测血钙、血磷及冲击治疗期间，需定期监测血钙、血磷及冲击治疗期间，需定期监测血钙、血磷及iPTHiPTH冲击治疗目标值：冲击治疗目标值：冲击治疗目标值：冲击治疗目标值：iPTHiPTH:维持正常高限的维持正常高限的维持正常高限的维持正常高限的2-32-3倍倍倍倍(100-200 pg/ml)(100-200 pg/ml)血钙血钙血钙血钙:9.6-11 mg/dl(2.4-2.75:9.6-11 mg/dl(2.4-2.75 mmolmmol/L)/L)血磷血磷血磷血磷:5.:5.-6 mg/dl(1.83-2-6 mg/dl(1.83-2 mmolmmol/L)/L)钙磷乘积钙磷乘积钙磷乘积钙磷乘积55-65(300pg/ml300pg/ml时，及时用冲击疗法时，及时用冲击疗法时，及时用冲击疗法时，及时用冲击疗法甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精注射或手甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精注射或手甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精注射或手甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精注射或手术治疗术治疗术治疗术治疗罗盖全罗盖全冲击疗法冲击疗法 生物利用度更高生物利用度更高生物利用度更高生物利用度更高 显著抑制甲旁亢显著抑制甲旁亢显著抑制甲旁亢显著抑制甲旁亢 无明显高钙、高磷血症无明显高钙、高磷血症无明显高钙、高磷血症无明显高钙、高磷血症 对肾功能无影响对肾功能无影响对肾功能无影响对肾功能无影响