哮喘的小气道炎症(科内稿).ppt

哮喘哮喘时小气道炎症及治小气道炎症及治疗对策策 常州市第一人民医院常州市第一人民医院 王永清王永清1.小气道的小气道的定定义1哮喘与小气道哮喘与小气道炎症炎症2哮喘小气道功能的哮喘小气道功能的评估估3哮喘小气道炎症哮喘小气道炎症的治的治疗4目目录2.小气道的定小气道的定义013.小气道概念小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%01与大气道（2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多02Usmani OS,et al.Annals of Medicine,2012;44:1461564.小气道是肺气道的主要组成部分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 181614121086420直径直径 (mm)气道分气道分级Small airwaysLarge airwaysWeibel ER.Morphometry of the Human Lung.1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡气管支气管占肺容量：人1%、恒河猴2%、啮齿类11%5.小气道约占总肺容量的98.8%1.Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.2.Figure adapted from:Weibel ER.Morphometry of the Human Lung.196310410310210横断面面积(cm2)气道分级0246810121416202318Small airways容量:4500mLLarge airways容量:50mL气道/肺容量及截面积小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积6.小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高小气道的结构和功能特点Virchow JC.Pneumologie 2009;63(Suppl 2):S96S1017.小气道病变分类小气道：指吸气末内径小气道：指吸气末内径2mm的无的无软骨支撑的周骨支撑的周围细支气管，支气管，主要包括主要包括细支气管和支气管和终末末细支气管。支气管。病病变分分类原发性细支气管疾病（病变主要在细支气管）急性细支气管炎、缩窄性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性 细支气管炎肺间质性疾病（细支气管明显受累）呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性细支气管炎、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、肺朗罕细胞性组织细胞增生症、结节病大气道病变累及细支气管 支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化Ryu JH,et al.AJRCM,2003;168:1277-928.小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病儿童儿童发病率病率10-20.3%常见病种 哮喘哮喘 急性毛细支气管炎 闭塞性支气管炎 支气管扩张 某些支气管肺先天畸形 肺早期播散性肺结核Castro-Rodriguez,et al.AJRCM,1999;159:1891-79.与小气道病变可能相关的哮喘类型夜间哮喘1,2重度哮喘3过敏性哮喘4,5轻度哮喘6,7运动后诱发哮喘81.Kraft M,et al.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10;2.Kraft M,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6;3.In t Veen JC,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906;4.DAmato G,et al.Eur Respir J 2002;20:763-776;5.Zeidler MR,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081;6.Wagner EM,et al.Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8;7.Hyde DM,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7;8.Kaminsky DA,et al.Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.10.较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常），其外周阻力也显著增加1.Wagner EM,et al.Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8.2.Hyde DM,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.*p=0.013 vs.healthy subjectsAverage peripheral resistance(cm H2O/mL/min)Healthy subjectsPatients with mild asthma*0.0090.06911.FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常Keith et al.Pediatric Pulmonology.2005:39:311317 一项对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究%人数%预计值大大多多数数哮哮喘喘患患儿儿 的的 FEV1大大 于于80%预测值，占占人群近人群近80%仅 不不 到到 30%患患儿儿的的FEF25-75 大大于于80%预测值对于于哮哮喘喘的的检测FEF25-75较FEV1更加敏感更加敏感FEV1FEF25-7512.干、冷空气显著增加 轻度哮喘患者的外周阻力外周阻力(cm H2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challengePost-challengePre-challengePost-challenge*p0.01 vs.healthy subjectsNS:not significantNS0.050.070.090.19*1.Kaminsky DA,et al.Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.2.Anderson SD,et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:37-42.13.夜间哮喘患者 夜间外周阻力增加提示存在小气道病变早晨4点检测的外周阻力 Kraft M,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.Peripheral resistance relative to controls(cm H2O/mL/min)小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因 个人推测：缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制*p0.05 between the groups14.微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘1.微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道；2.进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；In t Veen JC,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.过敏原敏原来源来源微粒直径微粒直径(m)亚花粉颗粒宠物啮齿动物宠物霉菌蟑螂尘螨亚花粉颗粒破碎的杂草花粉分泌物分泌物,尿液猫/狗的皮屑N/A分泌物排泄物0.54.51511521551053553515.哮喘与小气道哮喘与小气道炎症炎症0216.哮喘：小气道哮喘：小气道观点的改点的改变Hamid Q.Respiration 2012;84:411Usmani OS,et al.Annals of Medicine,2012;44:146156Singer F,et al.Chest,2014;145(3):492-499现在在哮哮喘喘患患者者大大、小小气气道道连续存存在在炎炎症症和和结构构改改变，而而且且小小气气道道的的炎炎症症和和结构构改改变是是导致致气气流流受受限限的的重要因素重要因素小小气气道道阻阻力力相相对较小小，在在出出现哮哮喘喘临床床症症状状前前，已已有有广广泛泛的的气气道道损伤和和严重的气道阻塞重的气道阻塞即即使使轻至至罕罕有有症症状状且且肺肺功功能能正正常常的的轻度度哮哮喘喘患患儿儿，亦亦有有1/3存存在在肺肺泡通气异泡通气异质性性哮哮喘喘特特征征性性的的气气道道炎炎症症、气气道道重重塑塑及及AHR，在在中中央央气气道道、远端端肺肺及肺及肺实质均可均可见17.正常小气道18.Jenkins HA,et al.Chest.2003;124:32-41.基底膜增厚基底膜增厚平滑肌平滑肌肥大、增生肥大、增生黏液腺肥大黏液腺肥大哮喘中的小气道病变19.哮喘患者 大小气道内均有炎性细胞分布A=哮喘哮喘组（n=6）C=对照照组（n=10）MBP：嗜酸性粒细胞标志物EG2：活化嗜酸性粒细胞标志物Hamid Q,et al.J Allergy Clin Immunol.1997 Jul;100(1):44-51.气道内径气道内径2mm肺切除后肺切除后标本本哮喘患者与非哮喘患者哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和相比，中央和远端气道端气道均有均有显著存在著存在连续炎症炎症浸浸润20.重度哮喘：小气道及肺泡炎性细胞更多！14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道2、气道 vs.肺泡组织 p=0.008炎症细胞：T细胞（CD3阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOS Balzar S,et al.Eur Respir J 2002;20:254259*p22SmallairwaysLarge airwaysn=16*p0.05 vs.small airways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1.Contoli M et al.Allergy 2010;65:141-151.2.Hamid Q,et al.J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.22.哮喘患者小气道阻力显著增加Wagner EM,et al.Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.第一个第一个标志性研究，志性研究，证实轻度哮喘患者（肺功能与正常度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力照无差异）外周气道阻力较正常正常对照照组增加增加7倍以上倍以上外周气道阻力越高，乙外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱甲胆碱诱发时支气管高反支气管高反应性程度越重性程度越重PB (cm H2O)有症状的哮喘患者 正常对照1/R p(ml/cm H2O-min)哮喘患者左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是9名哮喘患者methacholine PD20与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81,p 2次急性发作in t Veen JC,et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161(6)1902-626.哮喘小气道哮喘小气道功能的功能的评估估0327.大大小气道功能检测方法：从肺功能Hyde DM,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7比气道比气道传导率率高高频阻力阻力中心气道阻力中心气道阻力外周气道阻力外周气道阻力低低频阻力阻力闭合气量合气量28.小气道病变：肺功能检查的评价FEV1：很难反映小气道功能障碍的程度FEF25%-75%：可较好评价小气道功能，但变异性大，易受 大气道阻塞和容量变化的影响FEV3/FVC：较FEF25%-75%更灵敏、更稳定、变异性更低VC（SVC）、RV可反映小气道功能状态RV/TLC测量早期气道闭合和气流陷闭若slow VC显著大于FVC（用力肺活量），意味着存在气道阻塞29.夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关Kraft M,et al.Am J Respir Crit Care Med.2001 Jun;163(7):1551-6.将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨4点还是下午4点，外周气道阻力（Rp）和残气量（RV）正相关。说明外周气道阻力和气流受限程度正相关NA患者的肺泡组织中EOS、M 4AM较4PM高；NA仅肺泡EOS（非中央气道）增多与整夜LF下降相关；NA 4AM时肺泡CD4高于同时点NNA；且仅肺泡CD4与4AM FEV1相关30.哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变 1.Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.2.Figure adapted from:Weibel ER.Morphometry of the Human Lung.1963 小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；NormalAir trappingFVCFVCRVRV31.小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值。优点：将信号源与测试对象分离 无需患者特殊配合，自然呼吸1-2分钟即可 适用范围：3岁以上能区分气道阻力性质及程度结果形象直观32.IOS:频谱图33.与肺呼吸生理的关系胸外阻力胸外阻力中心阻力中心阻力周周边阻力阻力肺阻力肺阻力VPRXVPV PR5R20X5中心气道阻力总气道阻力气道阻力周周边弹性阻力性阻力R5*p 0.05vs.健康健康组R5-R20：哮喘患者显著高于正常人群Nakajima N,et al.Allergol Int.2011 Mar;60(1)53-9.35.方方 法法 检测项目目 评价价单次呼吸N2洗脱试验 （SWBT）（1）dN2(相斜率)：外周气道通气的不均一性（2）RV（余气量）间接检测哮喘患者小气道病变多次呼吸N2洗脱试验 （MBWT）（1）Sacin 肺泡通气不均一指标（2）Scond：传导性通气不均一指标识别引起通气不均一性的小气道病变部位与FeNO检测的气道炎症无关小气道功能评价方法：N2洗脱试验36.050100150200250300024681012 14 16 18 20哮喘控制问卷(ACQ)评分dN2(%预计值)P=0.003dN2：小气道病变越严重，哮喘控制越差Bourdin A,et al.Allergy.2006 Jan;61(1)85-9.All plethysmographic values,except total lung capacity(TLC),differentiated asthmatic patients from controls.The CC/TLC 124(117-148)vs 117(112-123),P=0.04 and dN2 110(99-190)vs 94(75-111),P=0.02 were increased in asthma.The dN2 was significantly increased in patients with frequent exacerbations 100(83-105)vs 195(141-212),P=0.0005.A correlation was obtained between dN2 and recent asthma control(rho:0.62;P=0.003),number of exacerbations(rho:0.71,P=0.0008),and RV/TLC(rho:0.49,P=0.026).37.哮喘儿童存在Sacin、ScondScond、Sacin均经潮气量校正Keen C,et al.Respir Med,2011;105:1476-8438.Sacin(L-1)Scond(L-1)100020030040050060070080090010001002003004005000%预测%预测 急性急性发作作 稳定型定型 急性急性发作作 稳定型定型Scond：传导性通气异质性指数Sacin：腺泡（远端气道）通气异质性指数Sacin、Scond与成人哮喘急性发作相关Thompson BR,et al.J Allergy Clin Immunol.2013 May;131(5):1322-8.18哮喘急性发作患者19例稳定型哮喘患者39.目前常用小气道功能性评估Contoli M,et al.Allergy 2010;65:141-51.van den Berge,et al.Chest 2011;139(2):412-2340.目前常用小气道生物性评估Contoli M,et al.Allergy 2010;65:141-51.van den Berge,et al.Chest 2011;139(2):412-2341.CalvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制 支气管NO(ppb)051015202530020406080100120哮喘控制测试（ACT）r=0.15p=0.18 肺泡NO(ppb)051015202530-5051015202530哮喘控制测试(ACT)r=0.24p=0.03哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出NO浓度之间关系；同时也证实了即使最轻型的哮喘，也存在外周气道的异常Scichilone N,et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131(6):1513-7.42.小气道病变的CT表现细支气管壁增厚、支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、芽征、空气潴留、马赛克征克征HRCT是显示小气道病变的最佳、无创的影像学检查方法由由终末末细支气管和肺泡腔内病支气管和肺泡腔内病变形成的小形成的小结节影与分支影与分支细线影影构成的酷似春天的构成的酷似春天的树枝枝发芽状，称芽状，称“树芽征芽征”（tree-in-bud）CTCT表表表表现现多在肺外多在肺外多在肺外多在肺外围围支气管末梢呈支气管末梢呈支气管末梢呈支气管末梢呈2-42-4mmmm大小大小大小大小结节结节与与与与树树枝状的高密度影。枝状的高密度影。枝状的高密度影。枝状的高密度影。43.小气道病变的CT表现气体气体气体气体储储留引起的留引起的留引起的留引起的马赛马赛克灌注克灌注克灌注克灌注小气道病小气道病小气道病小气道病变变引起两引起两引起两引起两侧侧肺的肺的肺的肺的马赛马赛克灌注克灌注克灌注克灌注马赛马赛克灌注（克灌注（克灌注（克灌注（Mosaic perfusionMosaic perfusionMosaic perfusionMosaic perfusion）在在在在HRCTHRCTHRCTHRCT上，由于气道疾病或肺血管性疾上，由于气道疾病或肺血管性疾上，由于气道疾病或肺血管性疾上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相病引起相病引起相病引起相邻邻的肺区血液灌注上的差的肺区血液灌注上的差的肺区血液灌注上的差的肺区血液灌注上的差别别而出而出而出而出现现的不均匀肺密度区，称的不均匀肺密度区，称的不均匀肺密度区，称的不均匀肺密度区，称马赛马赛克克克克/镶镶嵌性灌注。嵌性灌注。嵌性灌注。嵌性灌注。常常常常见见于造成局部气体滞留或肺于造成局部气体滞留或肺于造成局部气体滞留或肺于造成局部气体滞留或肺实质实质通气不良疾病中通气不良疾病中通气不良疾病中通气不良疾病中44.HRCT用于检测小气道疾病何玲,等.中国中西医结合影像学杂志.2010;8(4):309-312。Verschakelen JASemin Respir Crit Care Med.2003 Oct;24(5):473-88HRCT有较好的空间分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300m的解剖学上的细节，接近于观察支气管的7-9级细支气管，可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小气道的形态学改变45.空气潴留(PI)20.54%FEV1 70%预期值FEV1/FVC 0.59RV 249%空气潴留(PI)0.1%FEV1 83%预期值FEV1/FVC 0.87RV 135%HRCT,高分辨率计算机断层扫描;PI,像素指数;FEV1,第一秒用力呼气量;FVC,用力肺活量;RV,残气量哮喘患者小气道阻塞：空气潴留Jain N,et al.Pediatr Pulmonol.2005;40(3):211-218.经纤维支气管镜活检经支气管肺活检(有创技术)可直接获得小气道生物性评估(炎症和重塑)ASM：气道平滑肌Halwani R,et al.Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):236-45.47.气道粘液高分泌影响肺功能数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关Reference:Vestbo J,Vestbo J,et al.AJRCCM.1996,153:1530-53548.哮喘小气道哮喘小气道炎症的治炎症的治疗0449.ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRA50.肺功能正常的哮喘患者，ICS后症状评分患者有小气道的症状，虽然不符合哮喘的诊断标准，无论在用药第4或第8周，均得益于莫米松的吸入治疗Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101 早 晚症状评分51.吸入装置不同，产生ICS的颗粒大小不同药物配方物配方吸入装置吸入装置MMAD（m）丙酸氟替卡松（FP）DPI5.4pMDI HFA混悬液2.4丙酸氟替卡松和沙美特罗pMDI HFA混悬液2.7二丙酸倍氯米松（BDP）pMDI HFA溶液1.1二丙酸倍氯米松和福莫特罗（BDP/Form）DPI1.5pMDI HFA溶液1.5布地奈德（BUD）DPI（Turbuhaler）4.0NEB（雾化）2-6糠酸莫米松DPI3.7氟尼缩松pMDI HFA溶液1.2环索奈德（CIC）pMDI HFA溶液1.1DPI：Dry Powder Inhalation 干粉吸入剂，pMDI：Pressured metered-dose inhaler 压力定量吸入剂，HFA：hydrofluoroalkane氢氟烷烃NEB：nebulizer 气雾剂，MMAD：mass median aerodynamic diameter 总空气动力学中位数直径Usmani OS.Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):55-67 小小颗粒气粒气雾剂定定义为MMAD2m52.重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响哮喘患者吸入放射哮喘患者吸入放射标记的气的气雾剂后在肺部的后在肺部的分布，气道阻塞分布，气道阻塞导致致药物在小气道的分布减物在小气道的分布减少少无气道阻塞无气道阻塞 FEVFEV1 183%83%predictedpredicted放射放射标记的均匀分布的均匀分布显示出示出良好的肺良好的肺边缘,表明在小气道表明在小气道分布良好分布良好有气道阻塞有气道阻塞 FEVFEV1 136%36%predictedpredicted放射放射标记的不均匀分布的不均匀分布仅突突出出显示了大气道的高示了大气道的高摄取区取区Laube BL et al.Am Rev Respir Dis.1986 May;133(5):740-3.53.婴幼儿在哭闹时吸入不足Crying8个月女个月女婴哮喘哭哮喘哭闹时通气通气扫描描图 肺沉肺沉积率率为 4.0%.Sleeping1 1岁女女婴哮喘睡眠哮喘睡眠时通气通气扫描描图 肺沉肺沉积率率为21.9%21.9%54.细颗粒的ICS更易于进入远端肺组织Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-10155.ICS不能有效降低肺泡NO水平n=10n=11p=0.034p=0.002肺泡肺泡NO水平和水平和远端肺部炎症相关端肺部炎症相关难治性哮喘的患者给予双倍剂量ICS1个月或口服激素2周，肺泡NO水平两组基线值口服激素组为7.9ppb vs 双倍ICS组 7.5ppb（p=0.65），口服激素组用药后为3.6ppb，与基线值有显著差异（p=0.002），而双倍ICS组用药后与基线值无显著差异（p=0.62），口服激素组用药后较双倍ICS组有显著差异（p=0.034）Berry M,et al.Eur Respir J 2005;25:986-991.56.ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRAOCS57.白三烯受体在远端肺有表达Evans J,et al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-458.MK:对气道杯状细胞的作用Handerson WR,AJRCCM,2006;173:718-2859.孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响Shin IS,Intern Immunopharmaco,2013;17:867-7360.LTRA及代谢物可削弱小气道的收缩Mechiche H,et al.Clin Exp A llergy 2003;33:887-894 无孟鲁司特 孟鲁司特 加入孟鲁司特代谢物M5 加入孟鲁司特代谢物M6LTC4、LTD4和LTE4统称为半胱氨酰白三烯（cysLTs）。上图四条曲线为离体试验中小气道受到乙酰胆碱激发后产生的半胱氨酰白三烯的浓度-效应曲线Log M.图为小气道收缩的浓度-效应曲线。在乙酰胆碱激发人离体支气管后，可以观察到加入孟鲁司特或孟鲁司特的代谢物后，相同浓度的白三烯引起的小气道收缩的效应显著降低61.19例1860岁轻度哮喘患者，基线平均FEV1为82%孟鲁司特10mg qd，安慰剂对照，每阶段4周治疗期,2周洗脱期评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气容积（RV）、1秒用力呼气容积（FEV1）等LTRA改善轻度哮喘患者的远端肺功能 一一项双盲、安慰双盲、安慰剂对照、交叉研究照、交叉研究Kraft M,et al.Chest 2006;130;1726-3262.LTRA改善轻度哮喘患者的小气道功能Kraft M,et al.Chest 2006;130;1726-32RV%预计值较基线的变化p=0.05p=0.006sGaw较基线变化（L/s/cm H2O/L）安慰剂孟鲁司特63.BL：baseline，AM：清晨。左图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨胸清晨胸闷症状的改变量。右图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨喘息清晨喘息症状改变量。横坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，残气量的改变量。RV的改善和哮喘症状改善相关，孟鲁司特治疗后残气量改善的越多，哮喘患者胸闷喘息等症状缓解越明显Kraft M,et al.Chest 2006;130;1726-32RV的改善和哮喘症状改善相关r=0.55,p=0.04r=0.64,p=0.00864.LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能38位中-重度哮喘患者分两组治疗24周：一组是沙美特罗/氟替卡松（SFC），另一组是沙美特罗/氟替卡松+孟鲁司特（SFC+M）研究指标：通过HRCT影像分析和生理研究来评估小气道功能 一一项随机、双盲、平行研究随机、双盲、平行研究Nakaji H,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2013 Mar;110(3):198-203.e3.65.Nakaji H,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2013 Mar;110(3):198-203.e3.RV/TLC变化（%）：p=0.02 SFC+M vs SFC；FEV1/FVC变化（%）：p=0.056，SFC+M vs SFC E:I比率：SFC+M组 p=0.002 基线值 vs 治疗后，SFC组 p=0.23 基线值 vs 治疗后通通过肺功能肺功能检测和和HRCT影像技影像技术，该研究研究发现SFC基基础上上加孟加孟鲁司特治司特治疗中中-重度哮喘患者能减少气体潴留，改善重度哮喘患者能减少气体潴留，改善远端肺功能端肺功能LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能66.LTRA改善哮喘儿童的外周气道阻力Mio 研究23例轻度哮喘儿童孟鲁司特治疗4周，23例轻度哮喘儿童为空白对照组治疗前后检测气道阻力（IOS）以及肺功能指标Nieto A,et al.Respir Med.2006 Jul;100(7):1180-5.67.Nieto A,et al.Respir Med.2006 Jul;100(7):1180-5.LTRA改善哮喘儿童的外周气道阻力Xrs5：distal capacitive reactance68.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96:541549.LTRA改善 哮喘9-18岁儿童的外周气道阻力RV/TLC：残气量/肺总量69.LTRA 改善小气道异常，提供更好的哮喘控制60例病情稳定正在接受吸入激素治疗的哮喘患者分三组治疗24周：无联合，联合环索奈德或孟鲁司特研究指标：4、12、24周检测肺泡一氧化氮浓度（CANO），肺功能检测，血嗜酸性粒细胞计数，ACT评分Nakaji H,et al.2013 Mar;110(3):198-203.e370.Nakaji H,et al.2013 Mar;110(3):198-203.e3CANO：用药24周，*p=0.048 三组时间趋势的变化；p=0.03 环索奈德联合组 vs 对照组；p=0.01孟鲁司特联合组 vs 对照组AX：用药24周，*p=0.04 三组时间趋势的变化；Ax的改善，p=0.05 孟鲁司特联合组 vs 对照组LTRA 改善小气道异常，提供更好的哮喘控制71.LTRA降低血EOS，提供更好的哮喘控制Nakaji H,et al.2013 Mar;110(3):198-203.e3%p=0.02基线值孟鲁司特血嗜酸性粒血嗜酸性粒细胞胞计数数n=2272.1.Kraft et al.Chest 2006;130;1726-322.Scichilone et al.Allergy 65(2010)8979023.Hozawa s,et al.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 24(2011)571-5764.Chin Med J(Engl).2013 Jun;126(12):2229-34.改善小气道功能能改善气道炎症和达到更好的哮喘控制1白三烯受体拮抗剂可治疗大小气道的炎症4，从而改善肺功能和哮喘症状总 结吸入激素对哮喘小气道的作用受吸入颗粒大小的影响和吸入装置的影响2,3目前尚无小气道病变的金标准73.谢 谢！74.