糖尿病和高血脂症个体化药物治疗.pptx

糖尿病和高血脂症个体化药物治疗个体化药物治疗个体化药物治疗个体化医学得基础个体化医学得基础基因在所有人类疾病和健康中起重要作用基因在所有人类疾病和健康中起重要作用人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用遗传信息已用于药物得开发和评价遗传信息已用于药物得开发和评价个体化个体化治疗治疗(personalized therapy)利用先进得分子生物学技术对不同个体得药物相关利用先进得分子生物学技术对不同个体得药物相关利用先进得分子生物学技术对不同个体得药物相关利用先进得分子生物学技术对不同个体得药物相关基因进行解读基因进行解读基因进行解读基因进行解读,临床医生可以根据病人得基因型资料实临床医生可以根据病人得基因型资料实施给药方案施给药方案,并并“量体裁衣量体裁衣”式地对病人合理用药式地对病人合理用药,以提以提以提以提高药物得疗效和降低药物得毒副反应高药物得疗效和降低药物得毒副反应高药物得疗效和降低药物得毒副反应高药物得疗效和降低药物得毒副反应,同时减轻病人得同时减轻病人得同时减轻病人得同时减轻病人得痛苦和经济负担。痛苦和经济负担。痛苦和经济负担。痛苦和经济负担。Prevalence of T2DM糖尿病个体化药物治疗糖尿病个体化药物治疗糖尿病概况糖尿病概况药物效应个体差异药物效应个体差异个体化用药个体化用药p 磺脲类磺脲类p 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类p 氯茴苯酸类氯茴苯酸类p 双胍类双胍类p CYP450p 转运体转运体OAYP,OCT,MDRp PPAR过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗糖尿病概况糖尿病概况糖尿病就是全球第糖尿病就是全球第4位致死性疾病位致死性疾病,在中国就是第在中国就是第3位致死因位致死因素。目前全球约有素。目前全球约有2、39亿人患有糖尿病。中国约有亿人患有糖尿病。中国约有2500万万糖尿病患者糖尿病患者,若加上潜在人群若加上潜在人群,受糖尿病威胁得总数达到受糖尿病威胁得总数达到4000万人。到万人。到2025年年,中国患者预计可达中国患者预计可达5000万以上。万以上。在发达国家上升在发达国家上升45,在发展中国家上升在发展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球糖尿病患病率呈全球性增加性增加,发展中国家尤为发展中国家尤为明显明显糖尿病发生与致病糖尿病发生与致病一、糖尿病一、糖尿病 由于遗传、环境、免疫等因素相互作用由于遗传、环境、免疫等因素相互作用,导致胰岛导致胰岛素分泌绝对或相对不足素分泌绝对或相对不足,引起蛋白质、脂肪、水和电解质引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。等一系列代谢紊乱综合征。典型特征典型特征:高血糖为主要标志高血糖为主要标志,并伴有并伴有“三多一少三多一少”症。症。诊断诊断:空腹血糖空腹血糖:7mmol/L 或餐后血糖或餐后血糖:11、1mmol/L三多:多饮、多食、多尿一少:体重减少临临 床床 表表 现现糖尿病并发症得分类糖尿病并发症得分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病外周血管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变临临 床床 表表 现现临临 床床 分分 型型妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常。的糖尿病或糖耐量异常。2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其她特殊类型其她特殊类型胰岛胰岛细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足。素分泌绝对不足。多见于青少年，必须用胰岛素治疗多见于青少年，必须用胰岛素治疗胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低。对胰岛素敏感性降低。多见于中老年，多见于中老年，（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等。物或化学物质等。包括营养不良型、继发性糖尿病等包括营养不良型、继发性糖尿病等糖尿病发病机制糖尿病发病机制 1型型糖糖尿尿病病发发病病机机制制环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因DR3和和DR4病毒感染病毒感染(柯萨奇柯萨奇)某些食物某些食物(牛奶牛奶)、化学制剂、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等等(+)1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失2型糖尿病得发病机制型糖尿病得发病机制遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动2030405060年龄年龄(岁岁)糖尿病发病机制糖尿病发病机制糖尿病得治疗糖尿病得治疗目前不能根治目前不能根治p主要就是主要就是:控制血糖到正常水平控制血糖到正常水平,并减少并发症得发生。并减少并发症得发生。p药物包括药物包括:胰岛素和口服降糖药。胰岛素和口服降糖药。治疗糖尿病得原则治疗糖尿病得原则o总体原则总体原则:早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗措施个体化o治疗要点治疗要点:国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(IDF)提出糖尿病现代治疗得提出糖尿病现代治疗得5个要个要点点:糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗o治疗目标治疗目标:纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱,消除糖尿病及其相关问题得症状消除糖尿病及其相关问题得症状,防防止或延缓并发症得发生止或延缓并发症得发生,延长寿命延长寿命,降低病死率降低病死率,提高生活质量。提高生活质量。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静口服降糖药分类口服降糖药分类 针对胰岛素不足得药物针对胰岛素不足得药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 (1)磺酰脲类药物磺酰脲类药物 (2)苯丙酸衍生物苯丙酸衍生物 (3)氨基酸衍生物氨基酸衍生物 (4)类胰高糖素肽类胰高糖素肽1针对胰岛素抵抗得药物针对胰岛素抵抗得药物 1、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类(胰胰岛素增敏剂岛素增敏剂)2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素针对葡萄糖产生过多得药物针对葡萄糖产生过多得药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制剂口口服服降降糖糖药药常用口服降糖药得应用剂量范围常用口服降糖药得应用剂量范围类类 别别药 物剂 量 范 围磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲5002000mg/日格列吡嗪2、520mg/日格列美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日格列本脲510mg/日噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮48mg/日吡格列酮1530mg/日氯茴苯酸类氯茴苯酸类瑞格列奈0、54mg/日那格列奈60120mg/日双胍类双胍类苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日药物效应多态性药物效应多态性治疗个体差异治疗个体差异常用口服降糖药得应用剂量范围波动幅度很大目前治疗模式下存在问题目前治疗模式下存在问题治疗个体差异治疗个体差异有研究表明,30得患者在服用正常剂量得二甲双胍时会出现较为明显得胃肠道反应,少数患者还会发生更为严重得乳酸性酸中毒口服降糖药口服降糖药药在疗效和药在疗效和不良反应存不良反应存在明显个体在明显个体差异差异,呈现呈现多样化结果多样化结果Bailey CJ、Biguanides and NIDDM、Diabetes Care 1992;15:755-772、类类 别别药药 物物相相 关关 基基 因因磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯酸类氯茴苯酸类瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈双胍类双胍类苯乙双胍OCT1OCT2二甲双胍常用口服降糖药与影响其疗效得相关基因常用口服降糖药与影响其疗效得相关基因药物代谢酶得遗传变异药物代谢酶得遗传变异1、CYP450(cytochrome P450)p Catabolizing drug into inactive metabolitesp Bioactivating prodrugs into their active forms药物代谢酶得遗传变异药物代谢酶得遗传变异降糖药相关降糖药相关CYP450主要多态性主要多态性CYP2C9*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C8*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C19*2、*3:导致代谢活性缺失导致代谢活性缺失 CYP3A5*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低药物转运体得遗传变异药物转运体得遗传变异p有机阴离子转运多体OATPp有机阴离子转运体OCTp多药耐药相关蛋白MDR2、肝转运蛋白药物代谢酶得遗传变异药物代谢酶得遗传变异肝转运蛋白基因相关多态性肝转运蛋白基因相关多态性SLCO1B1 T521C、11187GA:转运功能降低转运功能降低OCT1 P341L、P283L:转运功能降低或缺失转运功能降低或缺失MDR1 C3435T、G2677T:转运功能降低转运功能降低受体得遗传变异受体得遗传变异3、过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类(TZDsTZDs):罗格列酮、罗格列酮、吡格列酮等吡格列酮等属激素受体超家族属激素受体超家族,在脂肪、肌肉、肝中表达在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰岛素作用得关键靶组织为人胰岛素作用得关键靶组织为基因转录得调控因子为基因转录得调控因子;被激活后调控与胰岛素效应有关得被激活后调控与胰岛素效应有关得多种基因得转录多种基因得转录,这些基因得功能涉及葡萄糖得产生、转运、这些基因得功能涉及葡萄糖得产生、转运、利用及脂肪代谢得调节。利用及脂肪代谢得调节。相关突变相关突变:Pro12Ala,导致受体敏感性增加导致受体敏感性增加磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物磺酰脲类药物作用机制作用机制:刺激胰岛刺激胰岛b b细胞分泌胰岛素可与细胞分泌胰岛素可与b b细胞膜上得细胞膜上得SUSU受体受体特异性结合关闭特异性结合关闭K+K+通道通道,使膜电位改变开启使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道通道,细细胞内胞内 Ca2+Ca2+升高升高,促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌代表性药物代表性药物:第一代第一代:甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代第二代:格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)、格列吡嗪、格列美脲、格列、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等波脲等磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲格列美脲(65 kD)格列本脲格列本脲(140 kD)Kir 6、2磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物得个体化治疗SUR1高亲和力磺脲类受体高亲和力磺脲类受体1,作为作为ATP敏感钾通道得一种亚基敏感钾通道得一种亚基,起起着调控血糖引起得胰腺着调控血糖引起得胰腺b细胞分泌胰岛素得重要作用细胞分泌胰岛素得重要作用,因此该因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌得数量和质量。受体基因变异也将影响胰岛素分泌得数量和质量。有有2种功能意义得基因突变种功能意义得基因突变,其中第其中第22外显子外显子ACC-ACT沉默突变得频率在沉默突变得频率在NIDDM患者中为患者中为7%,显著高于正常对照组显著高于正常对照组2%(P=0、0008)。第。第24内含子内含子-3tc突变在突变在NIDDM中频率为中频率为62%,高于正常对照组高于正常对照组46%(PACT(ThrThr)EXON 16(nt3)C-TMed Sci Monit,2002;8(7):CR512-515磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类降糖药得清除率与磺酰脲类降糖药得清除率与CYP2C9*3Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较百分率比较 磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物得个体化治疗磺脲类小结CYP2C9就是参与磺脲类药物代谢得主要药物代谢就是参与磺脲类药物代谢得主要药物代谢酶酶,其中其中*3突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高,疗疗效较好得同时产生低血糖反应得可能性也大效较好得同时产生低血糖反应得可能性也大;SUR1受体受体Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T联合突变者对磺脲类引起得血浆联合突变者对磺脲类引起得血浆C肽反应和胰岛素肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用机制作用机制:降糖作用降糖作用:竞争性激活肌肉、脂肪组织得过氧化物酶体增竞争性激活肌肉、脂肪组织得过氧化物酶体增殖物活化受体殖物活化受体(PPAR)后后,增加众多影响糖代谢得相关增加众多影响糖代谢得相关基因得转录和蛋白质得合成基因得转录和蛋白质得合成,最终增加胰岛素得作用最终增加胰岛素得作用,提高提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。代表性药物代表性药物:罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等也称格列酮类药物,就是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性 =葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 抑制抑制抑制抑制脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出 血浆血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?b细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌?噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类药物得个体化治疗PPAR 得 Pro12Ala多态性对 罗格列酮 在II型糖尿病治疗中得效应得影响在罗格列酮治疗中在罗格列酮治疗中,PPAR 基因携带基因携带Pro12Ala基因型基因型得病人比携带得病人比携带Pro12Pro基因型得病人有更好得治疗效应基因型得病人有更好得治疗效应Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8、噻唑烷二酮类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类药物得个体化治疗Pro12Ala 突变就是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿得危险因子。(hazard ratio 4、42,P=0、0081)受体敏感性增加不仅可加强治疗效果受体敏感性增加不仅可加强治疗效果,还可能与药还可能与药物不良反应增大有关。物不良反应增大有关。磺酰脲类药物得个体化治疗磺酰脲类药物得个体化治疗噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类主要由噻唑烷二酮类主要由CYP2C8代谢代谢,CYP2C9参与部参与部分分,但就是但就是CYP2C8*3在东方人罕见在东方人罕见,而而CYP2C9参参与代谢得比例过小与代谢得比例过小,所以两种基因得多态性对药物代所以两种基因得多态性对药物代谢影响不大。谢影响不大。PPARr得得12位突变引起受体敏感性增加位突变引起受体敏感性增加,导致降糖导致降糖效果增加同时副作用风险增大效果增加同时副作用风险增大,如水肿。如水肿。氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47氯茴苯酸类氯茴苯酸类氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗作用机制作用机制:与与SU类似类似,作用位点也就是胰岛作用位点也就是胰岛细胞膜得细胞膜得K+ATP,促进胰岛素得分泌。促进胰岛素得分泌。模拟胰岛素生理性分泌模拟胰岛素生理性分泌:恢复餐后早期胰岛素分泌时相恢复餐后早期胰岛素分泌时相得作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、得作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖得机会更低。发生低血糖得机会更低。代表性药物代表性药物:瑞格列奈瑞格列奈,那格列奈那格列奈 也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸类氯茴苯酸类氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗SLCO1B1 521CC个体瑞格列奈AUC 0-及Cmax明显高于 521TC 及521TT01234570246810Repaglinide (ng/mL)SLCO1B1-11187GA (n=8)SLCO1B1-11187GG (n=48)Change in blood glucose (mmol/L)0123457-2-1012SLCO 1B1 -11187GG(n=48)SLCO 1B1 -11187GA(n=8)Time(h)SLCO1B1-11187GA 杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,and CYP3A5等基因多态性对瑞等基因多态性对瑞格列奈降糖作用得影响格列奈降糖作用得影响Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗AUC and Cmax of nateglinide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers、Br J Clin Pharmacol 2006;June氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗瑞格列奈得血浆药物浓度与瑞格列奈得血浆药物浓度与 CYP2C8基因多态性基因多态性 相关相关:CYP2C8*1/*3导致降低导致降低,Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7;2005;77:4688765432100123457CYP2C8*1/*1CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457Time(h)CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5、82、43、60、9*AUC0-12(ng h/mL)7、33、44、10、7AUC0-(ng h/mL)7、53、74、10、7与CYP2C8*3功能降低不符,可能原因CYP2C8*3得底物特异性其她代谢途径(CYP3A)代偿性功能增高;CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低得多态性连锁CYP2C8*3改变某些生理功能,导致瑞格列奈清除率增高氯茴苯酸类药物得个体化治疗氯茴苯酸类药物得个体化治疗那格列奈那格列奈(nateglinide)得药物代谢动力学受得药物代谢动力学受SLCO1B1 T521C 多态性影响多态性影响SLCO1B1 genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC 0-8(ngh/mL)AUC 0-(ngh/mL)521TT2708 2441、24 0、125350、3 529、75705、1 523、4521TC&521CC4887 4751、84 0、3110156、9 667、610829、1824、4P value 0、0010、05 0、001A导致该类药得清导致该类药得清除减慢和降糖效应增强。除减慢和降糖效应增强。双胍类药物得个体化治疗双胍类药物得个体化治疗双胍类双胍类作用机制作用机制:抑制糖原异生抑制糖原异生,减少减少肝脏葡萄糖产生肝脏葡萄糖产生,增加增加肌肉、脂肪组织对胰肌肉、脂肪组织对胰岛素得敏感性。促进岛素得敏感性。促进组织对葡萄糖摄取和组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道得降低葡萄糖在肠道得吸收。吸收。代表性药物代表性药物:二甲双胍二甲双胍(甲富明甲富明)、苯乙双胍、苯乙双胍(苯乙富明苯乙富明)二甲双胍二甲双胍在肝脏发挥在肝脏发挥作用但基本作用但基本不经肝代谢不经肝代谢由由OCT1OCT1转运转运进入肝细胞进入肝细胞由由OCT2分泌分泌进入肾小管进入肾小管排泄排泄 OCT1和和OCT2得得基因突变可能影响基因突变可能影响二甲双胍得肾清除二甲双胍得肾清除率和肝脏对药物得率和肝脏对药物得摄取摄取,进而影二甲进而影二甲双胍得药动学和降双胍得药动学和降糖效应。糖效应。30%70%双胍类药物不经肝双胍类药物不经肝脏代谢脏代谢,主要以原形主要以原形经肾排出经肾排出双胍类药物得个体化治疗双胍类药物得个体化治疗OCT1 408 Met Val 基因多态性就是二甲双基因多态性就是二甲双胍疗效得预测因子胍疗效得预测因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408 Met Val19%28%(predictive accuracy=55、5%,P T)突变等位突变等位基因得个体具有较低得二甲双胍肾清除率。基因得个体具有较低得二甲双胍肾清除率。双胍类药物得个体化治疗双胍类药物得个体化治疗高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药高血脂症概况高血脂症概况她汀类药物概况她汀类药物概况个体化用药个体化用药p 药动学相关得基因多态性药动学相关得基因多态性p 药效学相关得基因多态性药效学相关得基因多态性p 作用机制作用机制p 个体化差异个体化差异p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药高脂血症概况高脂血症概况流行病调查资料显示流行病调查资料显示冠心病发病率与死亡率呈上升趋势冠心病发病率与死亡率呈上升趋势冠心病发病率与死亡率呈上升趋势冠心病发病率与死亡率呈上升趋势;冠心病就是多危险因素所致得慢性疾病冠心病就是多危险因素所致得慢性疾病冠心病就是多危险因素所致得慢性疾病冠心病就是多危险因素所致得慢性疾病;血脂异常就是冠心病最重要得危险因素血脂异常就是冠心病最重要得危险因素血脂异常就是冠心病最重要得危险因素血脂异常就是冠心病最重要得危险因素32%26%30%戒烟戒烟1950s降压降压1960s降胆固醇降胆固醇1970s高脂血症发生与致病高脂血症发生与致病高脂血症高脂血症 由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为高脂蛋白血症。称为高脂蛋白血症。血浆中高密度脂蛋白血浆中高密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(HDL)(HDL)降低也就是一降低也就是一种血脂代谢紊乱。种血脂代谢紊乱。临床表现临床表现脂质在真皮内沉积所引起得黄色瘤脂质在真皮内沉积所引起得黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起得脂质在血管内皮沉积所引起得AS,产生产生CHD和围血和围血管病等管病等高胆固醇血症所引起得角膜弓高胆固醇血症所引起得角膜弓(老年环老年环)临临 床床 表表 现现高脂血症得分类高脂血症得分类 按血脂水平分类按血脂水平分类 按病因分类按病因分类 原发性原发性 继发性继发性高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三酯血症高甘油三酯血症混合型高脂血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症环境因素与遗环境因素与遗环境因素与遗环境因素与遗传基因异常相传基因异常相传基因异常相传基因异常相互作用得结果。互作用得结果。互作用得结果。互作用得结果。系统性疾病系统性疾病系统性疾病系统性疾病或药物所引或药物所引或药物所引或药物所引起得血脂异起得血脂异起得血脂异起得血脂异常。常。常。常。脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制甘油三酯甘油三酯(triglyceride,TG)胆固醇胆固醇(cholesterol,Ch)磷脂磷脂(phosphatide,PHL)游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点特点:不溶于水不溶于水载脂蛋白载脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白脂蛋白(溶于血浆运输和代谢溶于血浆运输和代谢)胆固醇酯（胆固醇酯（CE）游离胆固醇游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高低低 血脂血脂脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制载脂蛋白种类种类:二十余种二十余种临床意义较为重要且认识比较清楚得有临床意义较为重要且认识比较清楚得有(11种种)Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo(a)主要功能主要功能:p提供脂蛋白结构提供脂蛋白结构,转运脂类物质转运脂类物质 p活化相关得酶活化相关得酶p与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制转运胆固醇到肝外组织转运胆固醇到肝外组织极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白VLDL乳糜微粒乳糜微粒CM低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL转运外源性甘油三酯转运外源性甘油三酯TG到肝脏。到肝脏。转运内源性甘油三酯转运内源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉组织。到脂肪及肌肉组织。吸收外周组织中多余胆吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏固醇运至肝脏VLDL在血浆中得代谢物在血浆中得代谢物中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制个体化医学个体化医学脂蛋白得代谢失常脂蛋白得代谢失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血血症症高高CM血症血症型高型高脂蛋白脂蛋白血症血症高脂血症高脂血症HDLAS冠心病冠心病混合型混合型高高TG血症血症IDL家族性家族性高高TG血症血症b家族性家族性高高Lp(a)Lp(a)血症血症高血脂症发病机制高血脂症发病机制脂蛋白得临床意义LDL就是首要得致就是首要得致AS因子。经过氧化或其因子。经过氧化或其她化学修饰后得她化学修饰后得LDL,LDL,具有更强得致具有更强得致ASAS作用。作用。HDL被认为就是一种抗动脉粥样硬化得血被认为就是一种抗动脉粥样硬化得血浆脂蛋白浆脂蛋白,就是冠心病得保护因子。就是冠心病得保护因子。CM、VLDL水平升高与水平升高与AS和和CHD有关有关高血脂症发病机制高血脂症发病机制她汀类药物她汀类药物她汀类药物即她汀类药物即HMGCoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂,就是目前研究最就是目前研究最广泛广泛,拥有病人数最多得一类调脂药拥有病人数最多得一类调脂药 她汀类药物已使全球数千万患者从中受益她汀类药物已使全球数千万患者从中受益,在我国已被在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症得一线药物。广大医生公认为治疗高脂血症得一线药物。化学结构与化学结构与化学结构与化学结构与HMG-CoAHMG-CoA极为相似极为相似极为相似极为相似,对胆固醇生物合对胆固醇生物合对胆固醇生物合对胆固醇生物合成限速酶成限速酶成限速酶成限速酶HMG-CoAHMG-CoA还原酶有特异得竞争性抑还原酶有特异得竞争性抑还原酶有特异得竞争性抑还原酶有特异得竞争性抑制作用制作用制作用制作用,从而减少胆固醇得生成。从而减少胆固醇得生成。从而减少胆固醇得生成。从而减少胆固醇得生成。使细胞内胆固醇含量减少使细胞内胆固醇含量减少使细胞内胆固醇含量减少使细胞内胆固醇含量减少,从而刺激细胞合成从而刺激细胞合成从而刺激细胞合成从而刺激细胞合成LDLLDL受体加速受体加速受体加速受体加速,使细胞膜使细胞膜使细胞膜使细胞膜LDLLDL受体数目增多及活性增强受体数目增多及活性增强受体数目增多及活性增强受体数目增多及活性增强,导致血中导致血中导致血中导致血中VLDLVLDL残粒及残粒及残粒及残粒及LDLLDL得清除加速得清除加速得清除加速得清除加速作用机制常用她汀类药物得应用剂量范围常用她汀类药物得应用剂量范围药物名药物名别名常规剂量洛伐她汀洛伐她汀(lovastatin)血脂康血脂康10-80mg/d 每晚顿服每晚顿服辛伐她汀辛伐她汀(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d 每晚顿服每晚顿服普伐她汀普伐她汀(pravastatin)普拉固普拉固10-40mg/d 每晚顿服每晚顿服氟伐她汀氟伐她汀(fluvastatin)来适可来适可20-80mg/d 每晚顿服每晚顿服阿托伐她阿托伐她(atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d 每日一次每日一次药物效应个体差异药物效应个体差异常用她汀类药物得应用剂量范围波动幅度很大她汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆她汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇固醇 得幅度在个体间差异由得幅度在个体间差异由1 0 7 0 不等不等常用她汀类药物得应用剂量范围波动幅度很大严重副反应例如横纹肌溶解大多发生严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢得其她药物情况下药物代谢得其她药物情况下个体化用药个体化用药基因多态性药效学相关得基药效学相关得基因多态性因多态性药动学相关得基药动学相关得基因多态性因多态性Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207药物效应个体差异药物效应个体差异与她汀类药物药效学相关得基因多态性与她汀类药物药效学相关得基因多态性 目前已发现多个可作为冠心病遗传标记得基因目前已发现多个可作为冠心病遗传标记得基因位点突变位点突变,尽管携带不同突变等位基因得患者使用她尽管携带不同突变等位基因得患者使用她汀类药物治疗后均会产生降脂效果汀类药物治疗后均会产生降脂效果,但她汀类药物更但她汀类药物更倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者得心倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者得心血管事件发生率及死亡率。血管事件发生率及死亡率。药物效应个体差异药物效应个体差异分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因1载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)在肝脏参与合成极低密度在肝脏参与合成极低密度脂蛋白脂蛋白,参与脂质得准运和参与脂质得准运和分布。分布。4等位基因等位基因(与与2和和3等位基因比较等位基因比较)2-纤维蛋白原纤维蛋白原促进动脉粥样硬化斑块得促进动脉粥样硬化斑块得生成生成-450G/A(野生型为野生型为-450G/G)3胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)胆固醇逆向转运过程得关胆固醇逆向转运过程得关键蛋白键蛋白,介导不同脂蛋白间介导不同脂蛋白间得脂质转换得脂质转换Tap基因多态性得基因多态性得B1等位基因等位基因(对应得就是对应得就是B2得等位基因得等位基因)4肝酯酶肝酯酶(HL)脂解酶得一种脂解酶得一种,主要负责三主要负责三酰甘油、酰甘油、LDL、HDL得代得代谢谢C等位基因等位基因(与与T等位基等位基因比较因比较)药效学相关得基因多态性药效学相关得基因多态性与她汀类药物反应性相关得分子标记与她汀类药物反应性相关得分子标记分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因5脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶(LPL)脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒和和VLDL中得三酰甘油代谢发中得三酰甘油代谢发挥重要作用挥重要作用Asp(9)Asn基因突基因突变变6血小板糖蛋白血小板糖蛋白诱导血管内皮细胞增殖诱导血管内皮细胞增殖PIA2 多态性多态性7基质降解酶基质降解酶一种基质蛋白一种基质蛋白,同动脉粥样硬同动脉粥样硬化得血管重构和粥样斑块得化得血管重构和粥样斑块得破裂有一定关联性破裂有一定关联性6A等位基因等位基因(与与5A等位基因比较等位基因比较)8HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇合成得限速酶胆固醇合成得限速酶,为她汀为她汀类药物作用得靶标类药物作用得靶标SNP12和和SNP299胆固醇胆固醇7羟化酶和羟化酶和ABC转运子转运子G5/G8两者共同影响肝细胞内胆固两者共同影响肝细胞内胆固醇含量醇含量ABCG8D19和和CYP7A1启动子启动子A-204C多态性多态性药效学相关得基因多态性药效学相关得基因多态性药动学相关得基因多态性药动学相关得基因多态性与她汀类药物药动学相关得基因多态性与她汀类药物药动学相关得基因多态性 CYP450药物代谢酶药物代谢酶p 阿托伐她汀和洛伐她汀都就是糖蛋白得底物 ABC转运子家族转运子家族(ABC transporter)p CYP3A4参与阿托伐她汀、西立伐她汀、辛伐她汀和洛伐她汀得代谢p 氟伐她汀和西立伐她汀还有部分被CYP2C9及CYP2C8代谢p 普伐她汀不依赖于 CYP系统代谢,主要以原形从体内消除 有机阴离子转运子有机阴离子转运子(OATP)p 普伐她汀、阿托伐她汀、辛伐她汀和洛伐她汀都为得OATP底物CYP3A4 A-290G 基因突变基因突变阿托伐她汀治疗阿托伐她汀治疗5252周后周后,启动子区为启动子区为GG纯合子者血清纯合子者血清LDL-CLDL-C水水平明显高于野生型等位基因携带者。平明显高于野生型等位基因携带者。Kajinami K,Ardiol、2004,93(1):104-107CYP3A4 M445T 基因突变基因突变阿托伐她汀治疗前阿托伐她汀治疗前,MT杂合子血清杂合子血清LDL-C比比MM纯合子低纯合子低11、2%(P=0、02),表明表明这个突变直接影这个突变直接影响基础脂质代谢响基础脂质代谢治治疗疗后后,MT杂杂合合子子血血清清LDL-C降降低低得得幅幅度度虽虽然然无无统统计计学学意意义义,但但两两组组之之间间血血清清LDL-C绝绝对对值值得得差差距距进进一一步步扩扩大大,提提示示M445T变变异异也也可可能能影影响响阿阿托托伐伐她她汀得疗效汀得疗效。Kajinami K,Ardiol、2004,93(1):104-107CYP2C9*3基因型基因型Kirchheine等研究了等研究了CYP2C9*3对氟伐她汀药动学得影响对氟伐她汀药动学得影响,发发现口服氟伐她汀后现口服氟伐她汀后,*3/*3基因型健康受试者口服氟伐她汀得血基因型健康受试者口服氟伐她汀得血药浓度药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)就是就是*1/*1基因型受试者得基因型受试者得3倍倍,峰浓度峰浓度(Cmax)就是就是*1/*1受试者得受试者得2倍。因此倍。因此,*3/*3基因型得个基因型得个体需要考虑由于被代谢得她汀类药物浓度过高产生得副作用。体需要考虑由于被代谢得她汀类药物浓度过高产生得副作用。Kirchheine、Clin Pharmacol Ther 2002,71:286-296