第十一章-激素.ppt

第十一章第十一章第十一章第十一章 激素类药物激素类药物Hormone drugs激素激素u激素是内源性活性物质激素是内源性活性物质u由由内分泌腺上皮细胞内分泌腺上皮细胞直接分泌进直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内被血流带到体内特别部位特别部位靶器靶器官发挥作用官发挥作用u一种激素只能作用于某一或某些一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织的相应受体，特定的器官或组织的相应受体，通过与受体结合而产生生理作用通过与受体结合而产生生理作用分泌激素分泌激素的细胞的细胞受激素作用受激素作用的细胞的细胞激素的作用激素的作用u生理作用：维持生命、调节性生理作用：维持生命、调节性功能、控制生育和发育，调节免功能、控制生育和发育，调节免疫以及治疗疾病疫以及治疗疾病u具有高度的选择性具有高度的选择性激素激素u激素分泌过多或不足均使机体激素分泌过多或不足均使机体内分泌活动平衡失调而引起的疾内分泌活动平衡失调而引起的疾病病过多：巨人症过多：巨人症过少：侏儒症过少：侏儒症生长激素生长激素甲状腺素甲状腺素过多：心悸、多汗过多：心悸、多汗过少：肥胖、嗜睡过少：肥胖、嗜睡胰岛素胰岛素过多：低血糖过多：低血糖过少：糖尿病过少：糖尿病激素药物激素药物u主要用于调节由内分泌失调引主要用于调节由内分泌失调引起的疾病起的疾病前列腺素前列腺素肽类激素肽类激素甾体激素甾体激素第一节第一节前列腺素前列腺素（Prostaglandins PGs）基本结构基本结构u前列烷酸：前列烷酸：20个碳的一元脂肪个碳的一元脂肪酸酸u五元脂环结构五元脂环结构u含有二个侧链（上链含含有二个侧链（上链含7个碳的酸；个碳的酸；下链含下链含8个碳）个碳）前列腺素的结构与命名前列腺素的结构与命名命名命名 u五元脂环上的五元脂环上的取代基取代基不同（羟不同（羟基和氧）基和氧）PG分为分为A、B、C、D、E、F等等uE、F下脚的数值表示侧链下脚的数值表示侧链双键双键数数u、表示脂环上表示脂环上9位位的的立体立体情况情况前列腺素的结构与命名前列腺素的结构与命名PG的生理功能的生理功能uPG：可导致：可导致发热和炎症发热和炎症uPGE和和PGF：收缩子宫收缩子宫、用于终止、用于终止妊娠和催产妊娠和催产uPGE1、PGE2、PGA：抑制胃酸分抑制胃酸分泌泌，保护胃壁细胞，治疗胃溃疡、，保护胃壁细胞，治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎等出血性胃炎及肠炎等uPGI2：抗血栓抗血栓药物研究的重要对象药物研究的重要对象前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成uPGs由花生四烯酸（由花生四烯酸（AA）氧化代谢产）氧化代谢产生的生的uAA是人体一种是人体一种必需脂肪酸必需脂肪酸，正常情，正常情况下，作为大多数况下，作为大多数细胞膜磷脂细胞膜磷脂基质共基质共轭成分存在的，不能被代谢轭成分存在的，不能被代谢u在一些创伤性事件中，刺激在一些创伤性事件中，刺激磷脂酶磷脂酶A2（PLA2），释放的游离），释放的游离AAu可能通过可能通过环氧化酶环氧化酶和和脂氧合酶脂氧合酶两条途两条途径被代谢径被代谢花生四烯酸的环氧化酶代谢途径 组织损伤、毒素暴露或激素刺激花生四烯酸的环氧化酶代谢途径 促进血小板聚集形成血栓的原因，促进血小板聚集形成血栓的原因，发现发现了了阿司匹林预防血栓阿司匹林预防血栓的新用途的新用途米索前列醇（米索前列醇（Misoprostol)u（）-11,16-二羟基二羟基-16-甲基甲基-9-氧前列烷氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯（反式）烯酸甲酯19111316立体异构立体异构u米索前列醇米索前列醇是是C-16位外消旋体位外消旋体u药效成分为药效成分为11R，16S构型构型 11R,16S-构型 11R,16R-构型结构特点结构特点uMisoprostol是是PGE1类似物类似物C-15羟基移位至羟基移位至C-16增加增加C-16甲基甲基PG通常的代谢方式 13-还原酶还原酶15-羟基前列羟基前列腺素脱氢酶腺素脱氢酶-氧化酶氧化酶-氧化酶氧化酶主要代谢：主要代谢：15-羟基氧化羟基氧化成酮而失活，天然成酮而失活，天然PGE1的半衰期为的半衰期为1min米索前列醇的代谢米索前列醇的代谢活性形式米索前列醇优点：米索前列醇优点：不易被氧化，作用不易被氧化，作用时间延长而且口服有效时间延长而且口服有效氧化氧化氧化氧化米索前列醇的米索前列醇的临床应用临床应用u抑制胃酸分泌，保护胃粘膜抑制胃酸分泌，保护胃粘膜u用于消化道溃疡和妊娠早期流用于消化道溃疡和妊娠早期流产产第二节第二节肽类激素类药物肽类激素类药物 Peptide Hormone drugs肽类激素肽类激素u由氨基酸通过由氨基酸通过肽键肽键联接而成联接而成u最小的肽类激素可由三个氨基最小的肽类激素可由三个氨基酸组成酸组成u如促甲状腺激素释放激素如促甲状腺激素释放激素（TRH）u多数肽类激素可由十个，几十多数肽类激素可由十个，几十个或乃至上百及几百个氨基酸组个或乃至上百及几百个氨基酸组成成分类分类(分子量分子量)u寡肽激素寡肽激素u分子量分子量1000u多肽激素多肽激素u分子量分子量5000u蛋白质激素蛋白质激素u分子量分子量 5000生产生产u用动物脏器为原料提取用动物脏器为原料提取u蛋白质激素，目前只能依靠天然蛋白质激素，目前只能依靠天然来源来源u全合成法制得全合成法制得u20肽左右的多肽激素，如降钙素肽左右的多肽激素，如降钙素u基因工程的技术来生产基因工程的技术来生产u天然来源很少，全合成又十分困天然来源很少，全合成又十分困难的多肽激素难的多肽激素常用的多肽类药物常用的多肽类药物u胰岛素胰岛素*u降钙素降钙素u绒促性素绒促性素u释放素缩宫素释放素缩宫素u加压素加压素u促皮质素促皮质素u生长激素生长激素第三节第三节第三节第三节*甾体激素甾体激素Steroid Hormones简介简介u在研究哺乳动物内分泌系统时在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质发现的内源性物质u作用：维持生命、调节性功能、作用：维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制等有重要的医病治疗及生育控制等有重要的医药价值药价值发展u 1930s起步起步u甾体激素的分离提纯，阐明结甾体激素的分离提纯，阐明结构构u1931年：雄素酮年：雄素酮u1932年：雌酮年：雌酮u1932年：雌二醇年：雌二醇u1934年：去氢表雄酮年：去氢表雄酮u1935年：睾酮年：睾酮u1939年：皮质酮年：皮质酮来源来源u处理处理15 000升尿，升尿，15mg雄素酮雄素酮u1000 kg雄性仔牛睾丸，雄性仔牛睾丸，270 mg睾丸睾丸素（睾酮）素（睾酮）u20 000母猪卵巢，母猪卵巢，20mg黄体酮黄体酮u500kg小牛肾上腺，小牛肾上腺，20mg醛固酮醛固酮来源来源u1946年，年，30步合成路线，加工步合成路线，加工了了575kg胆汁酸，得到胆汁酸，得到938mg可可的松，时价的松，时价$1200万万/kgu1949年每克价值年每克价值200多美元多美元u1951年每克年每克10美元美元u1955年每克年每克3.5美元美元u目前目前 每克￥每克￥4.5元元u 40年代年代：从薯芋皂甙元半合成，：从薯芋皂甙元半合成，生产规模扩大，成本降低生产规模扩大，成本降低u替补治疗替补治疗 在在5年的短时间内，将年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来孕酮的价格降低到原来的的1%，从而使所有的病，从而使所有的病人都能用上它，这就是人都能用上它，这就是我的贡献。我的贡献。-杜塞尔杜塞尔.马克尔马克尔 几乎所有的甾类激素都可以双几乎所有的甾类激素都可以双烯为原料合成得到烯为原料合成得到双烯薯芋皂甙元由双烯合成甾体激素黄体酮黄体酮u1949年：肾上腺皮质激素可的年：肾上腺皮质激素可的松治疗内风湿性关节炎松治疗内风湿性关节炎u应用领域扩大应用领域扩大u皮肤病、过敏性哮喘等变态反应皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药皮质激素新药u甾体药物成为医院中不可缺少甾体药物成为医院中不可缺少的药物的药物5060年代：高速发展年代：高速发展u微生物转化法微生物转化法u化学合成（早期）：成本高，收化学合成（早期）：成本高，收率低率低u微生物转化法微生物转化法：收率提高，省去：收率提高，省去多步化学反应多步化学反应u甾体避孕药甾体避孕药u人类生育控制的划时代成就人类生育控制的划时代成就70年代年代u全合成全合成18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮u 第一个全合成实现工业生产的药第一个全合成实现工业生产的药物物u摆脱了完全依靠天然来源的状况摆脱了完全依靠天然来源的状况80年代年代u发展和研究趋于缓慢发展和研究趋于缓慢u开发孕激素受体拮抗剂开发孕激素受体拮抗剂u1984年发现孕激素受体拮抗剂年发现孕激素受体拮抗剂米非司酮米非司酮目前的研究目前的研究u激素受体拮抗剂激素受体拮抗剂u新用途新用途u抗肿瘤、骨质疏松、心血管等抗肿瘤、骨质疏松、心血管等雷洛昔芬：骨质疏松基本结构基本结构u四环脂烃化合物四环脂烃化合物u母核：环戊烷并多氢菲（甾烷）母核：环戊烷并多氢菲（甾烷）u 6个手性碳个手性碳甾环构型环平面以上的取代基称为环平面以上的取代基称为 位取代，位取代，环平面以下的取代基称为环平面以下的取代基称为 位取代位取代分类（结构）分类（药理）分类（药理）性激素性激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素雌激素雌激素 雄激素雄激素 孕激素孕激素糖皮质激素糖皮质激素（抗炎）（抗炎）盐皮质激素盐皮质激素（保钠排水）（保钠排水）甾类化合物的命名甾类化合物的命名u 编号：编号：u 确定母核确定母核母核母核取代基取代基官能团官能团u双键：用阿拉伯数字表示，也可以双键：用阿拉伯数字表示，也可以表示表示u取代基位次、构型及名称取代基位次、构型及名称u构型构型:,例：雌二醇例：雌二醇u雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇例：睾酮例：睾酮u 17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮例：黄体酮例：黄体酮u孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 一、雌激素药物一、雌激素药物主要内容主要内容u1、甾体雌激素药物、甾体雌激素药物u2、非甾体雌激素药物、非甾体雌激素药物u3、抗雌激素药物抗雌激素药物1、天然雌激素天然雌激素u最早发现的甾体激素最早发现的甾体激素u雌二醇（雌二醇（Estradiol）u雌酮（雌酮（Estrone）u雌三醇（雌三醇（Estriol）u结构特点结构特点u雌甾烷，雌甾烷，A环芳构化环芳构化重点药物：雌二醇重点药物：雌二醇 estradiolu雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇uEstra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol雌二醇的结构特点雌二醇的结构特点1、A环芳构化：环芳构化：3-酚羟基具有弱酸性酚羟基具有弱酸性 2、3位羟基与位羟基与17位羟基共平面，位羟基共平面，距离距离0.855nmu活性比：雌二醇活性比：雌二醇:雌酮雌酮:雌三醇雌三醇=1:0.3:0.1u在酶的作用下三者互相可转化在酶的作用下三者互相可转化雌二醇的代谢雌二醇的代谢雌二醇的吸收雌二醇的吸收u口服无效口服无效u口服后在胃肠道（受微生物降解）口服后在胃肠道（受微生物降解）和肝中迅速失活和肝中迅速失活u口服以外的途径给药口服以外的途径给药u经皮、粘膜经皮、粘膜(霜剂、栓剂、透皮贴霜剂、栓剂、透皮贴剂剂)雌二醇的特点雌二醇的特点u生物活性极强，治疗剂量极小生物活性极强，治疗剂量极小u10-1010-8mol/L显生理作用显生理作用u胃肠道受微生物降解胃肠道受微生物降解u易代谢易代谢u口服无效口服无效雌二醇的结构修饰雌二醇的结构修饰u目的：口服，或长效，或其他的专目的：口服，或长效，或其他的专一用途一用途u炔基化炔基化u成醚成醚u成酯成酯结构修饰得到的药物结构修饰得到的药物u炔基化炔基化u成醚成醚u成酯成酯炔雌醇炔雌醇u口服避孕药中最常用的雌激素口服避孕药中最常用的雌激素u口服有效口服有效，口服活性是雌二醇的，口服活性是雌二醇的1020倍倍u1、因、因17位引入乙炔基后，在肝脏中位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的羟基的硫酸酯化代谢受阻硫酸酯化代谢受阻u2、在肠胃道中可抵御微生物的降解作、在肠胃道中可抵御微生物的降解作用用炔雌醚:乙炔雌二醇-3-环戊醚u口服及注射长效口服及注射长效雌激素雌激素u醚化产物的脂溶性增大醚化产物的脂溶性增大u能在体内脂肪小球中贮存，慢慢能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出降解后离解出3-羟基化合物而起作羟基化合物而起作用用尼尔雌醇u雌激素活性小于炔雌醚雌激素活性小于炔雌醚u口服一片口服一片5mg可延效一个月可延效一个月u药物进入体内后缓慢地进行脱烷药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生基，产生3-羟基后发挥作用羟基后发挥作用雌二醇酯类前药雌二醇酯类前药 能在植物油中溶解制成长效制剂能在植物油中溶解制成长效制剂2、非甾体雌激素、非甾体雌激素u早期雌激素来源很困难，成本早期雌激素来源很困难，成本高高u天然资源中未发现天然资源中未发现A环芳构化的环芳构化的甾体来源甾体来源u4-3-酮芳构化合成困难酮芳构化合成困难u结构简化、制备方便的合成代结构简化、制备方便的合成代用品用品u主要是二苯乙烯类化合物主要是二苯乙烯类化合物雌激素结构活性的基本要求uSchueler规律（规律（1946年）年）u刚性甾体母核两端的富电子基团（刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855nmu分子宽度应为分子宽度应为0.388nm非甾体雌激素的结构类型非甾体雌激素的结构类型重点药物：己烯雌酚u(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基亚乙烯基)双苯酚双苯酚结构特点结构特点u酚羟基：酸性，与酚羟基：酸性，与FeCl3能呈色反能呈色反应应u顺反异构顺反异构u反式己烯雌酚有效反式己烯雌酚有效u顺式无效顺式无效己烯雌酚的衍生物己烯雌酚的衍生物u己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯u长效油剂使用长效油剂使用u注射一次可延效注射一次可延效2 3天；天；己烯雌酚的衍生物己烯雌酚的衍生物u己烯雌酚磷酸酯己烯雌酚磷酸酯u主要用于前列腺癌主要用于前列腺癌u癌细胞癌细胞磷酸酯酶磷酸酯酶活性高，提高活性高，提高药物的选择性药物的选择性u钠盐，水溶性增加，可制成静脉钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂注射剂3、抗雌激素u三苯乙烯类衍生物三苯乙烯类衍生物u氯米芬氯米芬u他莫昔芬他莫昔芬u三苯乙烯的刚性类似物三苯乙烯的刚性类似物u雷洛昔芬雷洛昔芬氯米芬适应症：不孕症适应症：不孕症靶器官：生殖器官靶器官：生殖器官(卵巢卵巢)选择性的对选择性的对卵巢雌激素受体卵巢雌激素受体竞争性的竞争性的结合结合他莫昔芬他莫昔芬适应症：乳腺癌适应症：乳腺癌靶器官：乳腺靶器官：乳腺对对乳腺雌激素受体乳腺雌激素受体亲和力较大，亲和力较大，与与雌二醇竞争结合雌激素受体，从而抑雌二醇竞争结合雌激素受体，从而抑制肿瘤生长制肿瘤生长雷洛昔芬u拮抗拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体卵巢、乳腺雌激素的受体u激动激动骨雌激素受体骨雌激素受体u用于治疗骨质疏松用于治疗骨质疏松选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂u在乳腺或子宫在乳腺或子宫阻断阻断雌激素的作雌激素的作用，又作为雌激素样分子保持骨用，又作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平密度，降低血浆胆固醇水平u呈现组织特异性的呈现组织特异性的活化活化雌激素雌激素受体和受体和抑制抑制雌激素受体的雌激素受体的双重活双重活性性抗雌激素药物靶器官的选择性 抗雌激素药物抗雌激素药物靶器官靶器官作用作用氯米芬氯米芬生殖器官生殖器官不孕症不孕症他莫昔芬他莫昔芬乳腺乳腺乳腺癌乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬骨骼骨骼骨质疏松骨质疏松小结小结u激素的概念激素的概念u前列腺素的结构前列腺素的结构u花生四烯酸的环氧化酶代谢途花生四烯酸的环氧化酶代谢途径径u米索前列醇米索前列醇u肽类激素：胰岛素肽类激素：胰岛素u甾体的基本结构与命名甾体的基本结构与命名u 雌激素雌激素复习题复习题u雌甾烷与雄甾烷在化学结构上雌甾烷与雄甾烷在化学结构上的区别是的区别是 （）u甾体的基本骨架（甾体的基本骨架（）u天然甾体激素的构型（天然甾体激素的构型（）复习题复习题u甾体药物按其结构特点可分为哪甾体药物按其结构特点可分为哪几类几类A.肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类B.孕甾烷类孕甾烷类C.雌甾烷类雌甾烷类D.雄甾烷类雄甾烷类E.性激素类性激素类 复习题复习题u可以口服的雌激素类药物是可以口服的雌激素类药物是A.雌三醇雌三醇B.炔雌醇炔雌醇C.雌酚酮雌酚酮D.雌二醇雌二醇E.炔诺酮炔诺酮复习题复习题u雌甾烷的化学结构特征是雌甾烷的化学结构特征是A.10位角甲基位角甲基B.13位角甲基位角甲基C.A环芳构化环芳构化D.17-OH复习题复习题u甾类药物如何命名？甾类药物如何命名？u非甾体雌激素活性对结构的要非甾体雌激素活性对结构的要求求?u甾体雌激素类化合物的结构修甾体雌激素类化合物的结构修饰的目的及途径与方法？饰的目的及途径与方法？知识回顾知识回顾u甾体的基本结构与命名甾体的基本结构与命名u 雌激素雌激素u天然雌激素结构修饰和改造天然雌激素结构修饰和改造二、雄性激素和蛋白同化激素和抗二、雄性激素和蛋白同化激素和抗雄激素药物素雄激素药物素u雄性激素：能促进雄性激素：能促进雄性雄性性器官及第性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；的功能的一类物质；u具有具有蛋白同化作用蛋白同化作用u促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。重增加。雄性激素：替代疗法雄性激素：替代疗法蛋白同化激素蛋白同化激素：病后虚弱、营病后虚弱、营 养不良的治疗养不良的治疗 雄性与蛋白同化活性互为副作雄性与蛋白同化活性互为副作用用,至今不能完全分开。至今不能完全分开。1、雄性激素、雄性激素u睾酮：天然雄性激素睾酮：天然雄性激素u1935年从雄仔牛睾丸中提取制得年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品纯品睾酮睾酮u17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮u结构特点：结构特点：u4-3-酮酮u17-羟基羟基活性比活性比体内活性形式体内活性形式体内贮存形式体内贮存形式二氢睾酮二氢睾酮:睾酮睾酮:4-雄烯二酮雄烯二酮=150:100:10结构修饰结构修饰u 睾酮口服不吸收睾酮口服不吸收u目的：使用方便和长效目的：使用方便和长效u酯类前药酯类前药u17-甲基甲基酯类前药：丙酸睾酮酯类前药：丙酸睾酮u17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮丙酸酯酮丙酸酯17位羟基成酯：位羟基成酯：戊酸酯戊酸酯和和十一烯酸十一烯酸酯酯为长效药物为长效药物-每月一次。每月一次。丙酸睾酮丙酸睾酮u雄性激素替补治疗药物雄性激素替补治疗药物u制成油溶液肌肉注射，有长效制成油溶液肌肉注射，有长效作用作用17-甲基衍生物：甲睾酮甲基衍生物：甲睾酮u口服吸收快，生物利用度好，不口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏易在肝脏内被破坏u口服雄激素的主要药物口服雄激素的主要药物2、蛋白同化激素蛋白同化激素u作用：促进蛋白质合成和骨质形成，作用：促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加谢，从而使肌肉增长，体重增加u雄激素结构修饰的主要目的雄激素结构修饰的主要目的u降低雄性活性，增强蛋白同化活降低雄性活性，增强蛋白同化活性性蛋白同化激素u雄性活性的结构专一性很强雄性活性的结构专一性很强u结构变动结构变动u19去甲基去甲基uA环取代环取代uA环骈环环骈环.u未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物u主要副作用：雄性活性，男性主要副作用：雄性活性，男性化化睾酮蛋白同化激素常见的蛋白同化激素常见的蛋白同化激素化合物名称化合物名称MAM/A 剂剂量，量，mg甲基睾丸素甲基睾丸素1111020/天天苯丙酸苯丙酸诺龙诺龙1.50.15101025/天天羟羟甲甲烯龙烯龙4.090.3910.5510/天天司坦司坦唑唑醇醇300.2512046/天天乙雌乙雌烯烯醇醇30.215216/天天M蛋白同化活性，蛋白同化活性，A雄性活性雄性活性临床应用临床应用u临床主要用于蛋白质吸收不足，临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：或分解亢进，如慢性消耗性疾病：u营养不良、严重烧伤、手术前后，营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等期等3、抗雄激素类药物、抗雄激素类药物u5-还原酶抑制还原酶抑制u雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂药理作用药理作用临床上用于治疗：临床上用于治疗：u痤疮痤疮u女子男性化女子男性化u前列腺增生前列腺增生u前列腺肿瘤前列腺肿瘤5-还原酶抑制还原酶抑制u双氢睾酮能引起双氢睾酮能引起u前列腺增生前列腺增生，引起良性前列腺增，引起良性前列腺增生和前列腺癌生和前列腺癌u雄激素源性脱发、痤疮等疾病雄激素源性脱发、痤疮等疾病5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂非那雄胺非那雄胺u4-氮杂甾类化合物氮杂甾类化合物u5-还原酶底物睾酮的还原酶底物睾酮的类似物类似物u第一个用于治疗良性前列腺增第一个用于治疗良性前列腺增生的生的5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂非那雄胺的应用非那雄胺的应用u 治疗良性前列腺增生治疗良性前列腺增生u可竞争性抑制可竞争性抑制5-还原酶，使血清双还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺，前列腺中双氢睾酮的浓度降低中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小小u小剂量（小剂量（1mg/d）能促进头发生长，）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发临床上用于治疗雄激素源性脱发雄激素受体拮抗剂u竞争性地竞争性地拮抗双氢睾酮与受体拮抗双氢睾酮与受体的利用的利用，阻断或减弱雄激素在敏，阻断或减弱雄激素在敏感组织的效应感组织的效应u 临床上用于治疗临床上用于治疗痤疮、女子男痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌性化、前列腺增生和前列腺癌雄激素受体拮抗剂u无激素样活性无激素样活性u能与二氢睾酮竞争受体，阻断能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的或减弱雄性激素在其敏感组织的效应效应氟他胺氟他胺 尼鲁米特尼鲁米特三、孕激素药物三、孕激素药物u孕激素是由黄体合成和分泌孕激素是由黄体合成和分泌u生理作用：与雌激素共同维持生理作用：与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。女性生殖周期及女性生理特征。临床用途临床用途u保护妊娠保护妊娠u避孕与雌激素配伍用做口服避孕与雌激素配伍用做口服避孕药避孕药u雌激素替补治疗中，抵消副作雌激素替补治疗中，抵消副作用用天然的孕激素天然的孕激素u黄体酮黄体酮u 17-羟基黄体酮羟基黄体酮u结构特点：具有结构特点：具有4-3-酮的酮的C-21-甾体甾体黄体酮黄体酮u最早发现的天然孕激素最早发现的天然孕激素u孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮u结构特点：结构特点：4-3-酮、乙酰基酮、乙酰基黄体酮结构改造黄体酮结构改造u黄体酮口服无效黄体酮口服无效u结构改造目的：口服、长效结构改造目的：口服、长效u睾酮类睾酮类u孕酮类孕酮类1、睾酮类、睾酮类雄性激素活性是睾酮的雄性激素活性是睾酮的1/10，孕激素活性是黄体酮的孕激素活性是黄体酮的15倍倍孕激素活性是炔孕酮的孕激素活性是炔孕酮的5倍，倍，雄性激素活性是睾酮的雄性激素活性是睾酮的1/20治疗剂量作用下很少显示出男治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用性化副作用左炔诺孕酮左炔诺孕酮u 18甲基取代的炔诺酮甲基取代的炔诺酮孕激素活性比炔诺酮增加，其他激孕激素活性比炔诺酮增加，其他激素活性减弱素活性减弱左炔诺孕酮左炔诺孕酮uC13的乙基使化合物构型发生变化，的乙基使化合物构型发生变化，产生光学异构体产生光学异构体u左旋为药用左旋为药用u右旋无效右旋无效左炔诺孕酮左炔诺孕酮u第一个全合成实现工业生产的甾第一个全合成实现工业生产的甾体药物体药物2、孕酮类、孕酮类口服无活性口服无活性乙酰化后口服活性增强，但乙酰化后口服活性增强，但仅有炔诺酮的仅有炔诺酮的1/100长效孕激素：油剂注长效孕激素：油剂注射一次延效射一次延效1月月黄体酮体内代谢黄体酮体内代谢u黄体酮失活的途径是黄体酮失活的途径是6位羟基化，位羟基化，16位和位和17位氧化，位氧化，3,20二酮还原二酮还原孕酮结构修饰孕酮结构修饰u6位引入甲基，卤素，双键位引入甲基，卤素，双键u17位引入乙酰氧基位引入乙酰氧基 17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 6位取代位取代基对活性的影响基对活性的影响取代基取代基相对孕激相对孕激素活性素活性取代基取代基相对孕激素相对孕激素活性活性6-Br1563006-F506-6-CH35006-Cl606-6-F9006-CH32606-6-Cl3500代表药：醋酸甲羟孕酮代表药：醋酸甲羟孕酮u6a-甲基甲基-17a-羟基孕甾羟基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮醋酸酯二酮醋酸酯作用与用途作用与用途u先兆流产，习惯性流产、痛经、先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；闭经等；u晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。可增加疗效。孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂u抗孕激素抗孕激素u与孕激素竞争受体并拮抗其活与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物性的化合物u主要用于抗早孕，以及乳腺癌主要用于抗早孕，以及乳腺癌的治疗的治疗抗孕激素抗孕激素u1982年法国年法国Roussel-Uclaf公司推公司推出米非司酮（出米非司酮（Mifepristone）作）作为抗早孕药物为抗早孕药物u甾体药物研究历史上的一个里甾体药物研究历史上的一个里程碑程碑米非司酮米非司酮孕激素转变为抗孕激素孕激素转变为抗孕激素保持口服活性和稳定保持口服活性和稳定甾体母核共轭性增加甾体母核共轭性增加四、肾上腺皮质激素u从肾上腺皮质中分离出从肾上腺皮质中分离出5050多种多种皮质激素（皮质激素（髓质分泌儿茶酚胺）u按生理作用特点分类按生理作用特点分类u糖皮质激素糖皮质激素u盐皮质激素盐皮质激素结构特点结构特点u孕甾烷基本母核孕甾烷基本母核u含有含有4-3，20-二酮、二酮、21-羟基羟基盐皮质激素盐皮质激素u主要调节肌体主要调节肌体水、盐代谢和维水、盐代谢和维持电解质平衡持电解质平衡u本身的临床用途不确切本身的临床用途不确切u代谢拮抗物作为利尿剂代谢拮抗物作为利尿剂糖皮质激素糖皮质激素：糖皮质激素：11和和17位均有含氧基团取代位均有含氧基团取代盐皮质激素：盐皮质激素：11和和17位仅有其一，或均没位仅有其一，或均没 有含氧基团有含氧基团糖皮质激素u主要与主要与糖、脂肪、蛋白质代谢糖、脂肪、蛋白质代谢和和生长发育生长发育等有密切关系等有密切关系u影响水、盐代谢的作用，使钠影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿离子从体内排出困难而发生水肿u副作用副作用实验药理的活性指标实验药理的活性指标u盐皮质激素活性盐皮质激素活性u钠潴留（钠潴留（Sodium Retention）活）活力力u糖皮质激素活性糖皮质激素活性u肝糖元沉积作用（肝糖元沉积作用（Liver-glycogen Deposassay）u抗炎作用（抗炎作用（Antiinflammatory）天然皮质激素的相对活性化合物化合物肝糖原沉积肝糖原沉积抗炎抗炎钠潴留钠潴留可的松可的松1.001.001.00皮质醇皮质醇1.551.251.5011-去氢皮质酮去氢皮质酮0.450皮质酮皮质酮0.540.032.5511-去氧皮质酮去氧皮质酮0030醛甾酮醛甾酮0.30600糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的临床用途u肾上腺皮质功能紊乱肾上腺皮质功能紊乱u自身免疫性疾病自身免疫性疾病u肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎疮、类风湿性关节炎u变态反应性疾病变态反应性疾病u支气管哮喘、药物性皮炎、感染支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异性疾病、休克、器官移植的排异反应、眼科疾病及皮肤病等疾病反应、眼科疾病及皮肤病等疾病糖皮质激素副作用糖皮质激素副作用u主要副作用：钠潴留主要副作用：钠潴留u并发症并发症u皮质激素增多症（柯兴氏综合症）皮质激素增多症（柯兴氏综合症）u诱发精神症状诱发精神症状u骨质疏松骨质疏松糖皮质激素结构修饰糖皮质激素结构修饰u集中在如何将糖、盐两种活性集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用分开，以减少副作用u在甾环上引入各种可能的基团在甾环上引入各种可能的基团u找到了活性强、副作用小的、找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物令人相当满意的药物氢化可的松u11,17,21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-烯烯-3,20-二二酮酮结构特点结构特点u黄体酮的黄体酮的11 ，17 及及21位的位的三羟基取代物三羟基取代物糖皮质激素结构修饰糖皮质激素结构修饰uC-21位的酯化位的酯化uC-1位位uC-9位位uC-16位位uC-6位位1、C-21位酯化酯类前药位酯化酯类前药造成空间位阻造成空间位阻易酯化易酯化不易酯化不易酯化酯类前药酯类前药uC-21位的修饰不改变糖皮质激位的修饰不改变糖皮质激素的活性素的活性u1、脂肪酸酯、脂肪酸酯,可延长作用时间，可延长作用时间，增加稳定性增加稳定性u2、多元酸单酯盐、磷酸酯盐，、多元酸单酯盐、磷酸酯盐，可制成水溶液供注射用可制成水溶液供注射用举例举例2、C-1位修饰位修饰u 在可的松，氢化可的松的在可的松，氢化可的松的C1-2位引位引入双键入双键u抗炎活性增强，钠潴留作用不变抗炎活性增强，钠潴留作用不变泼尼松 泼尼松龙解释解释uA环构型从环构型从半椅式半椅式变成变成船式船式，能，能提高与受体的亲和力提高与受体的亲和力3、C-9位修饰位修饰u9位引入卤素，其中位引入卤素，其中9-氟代作用氟代作用强强u例：氟氢可的松例：氟氢可的松u抗炎和糖沉积作用增强抗炎和糖沉积作用增强10倍倍u钠潴留活性增强钠潴留活性增强50倍倍u只能外用治疗皮肤病只能外用治疗皮肤病4、C-16位修饰位修饰uC-16羟基：体内代谢产物羟基：体内代谢产物u糖皮质活性不变，钠潴留副作用糖皮质活性不变，钠潴留副作用降低降低u曲安奈德曲安奈德u16与与17与丙酮缩合成缩酮与丙酮缩合成缩酮u而盐皮质激素活而盐皮质激素活性副作用大为减性副作用大为减弱弱C-16位修饰位修饰uC-16甲基甲基u减弱了减弱了17-羟基和羟基和20-酮的降解，酮的降解，增加了药物的稳定性增加了药物的稳定性u增加抗炎活性增加抗炎活性u显著降低钠潴留显著降低钠潴留例：醋酸地塞米松例：醋酸地塞米松u16-甲基甲基-11,17,21-三羟基三羟基-9-氟氟-孕甾孕甾-1,4-二烯二烯-3,20二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯u目前临床上使用的目前临床上使用的最强的糖皮质激素最强的糖皮质激素u而盐皮质激素活性而盐皮质激素活性副作用大为减弱副作用大为减弱例：倍他米松例：倍他米松6、C-6位的修饰位的修饰u在在C-6位引入氟原子可阻滞位引入氟原子可阻滞C6位氧位氧化失活化失活u抗炎和钠潴留活性增加抗炎和钠潴留活性增加u钠潴留活性增加得更多钠潴留活性增加得更多u只能外用治疗皮肤病只能外用治疗皮肤病例：醋酸氟轻松例：醋酸氟轻松钠潴留活性高，只能外用钠潴留活性高，只能外用构效关系构效关系 12 位引入双键使位引入双键使A环为船式构型，环为船式构型，能增加糖能增加糖皮质激素皮质激素活性而不增加盐皮活性而不增加盐皮质激素活性质激素活性 引入引入-F，同时显著同时显著增加糖增加糖皮质激素和盐皮质激素和盐皮质激素活性皮质激素活性引入引入-F，可阻滞，可阻滞C6位位被氧化失活，增加糖被氧化失活，增加糖盐盐皮质激素活性皮质激素活性引入引入-OH或甲基，或甲基，能延长药效，并降能延长药效，并降低低盐皮质激素活性盐皮质激素活性酯化能延长药效酯化能延长药效-构型是糖构型是糖皮质激素皮质激素活性所必需活性所必需小结小结u雄激素及蛋白同化激素雄激素及蛋白同化激素u孕激素孕激素u糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物u氢化可的松氢化可的松u地塞米松地塞米松u 构效关系构效关系本章小结本章小结u激素类药物激素类药物u前列腺素：米索前列醇前列腺素：米索前列醇u肽类激素肽类激素u甾体激素甾体激素u雌激素雌激素u雄激素雄激素u孕激素孕激素u肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素复习题复习题u未经结构改造直接药用的甾类未经结构改造直接药用的甾类药物是药物是A.黄体酮黄体酮B.甲基睾丸素甲基睾丸素C.炔诺酮炔诺酮D.炔雌醇炔雌醇E.氢化泼尼松氢化泼尼松复习题复习题u睾丸素在睾丸素在17位增加一个甲基，位增加一个甲基，其设计的其设计的 主要考虑是主要考虑是A 可以口服可以口服B 雄激素作用增强雄激素作用增强C 雄激素作用降低雄激素作用降低D 蛋白同化作用增强蛋白同化作用增强E 增强脂溶性，有利吸收增强脂溶性，有利吸收u雄性激素结构改造可得到蛋白同化雄性激素结构改造可得到蛋白同化激素，主要原因是激素，主要原因是A.甾体激素合成工业化以后，结构改甾体激素合成工业化以后，结构改造工作难度下降造工作难度下降B.雄性激素结构专属性性高，结构稍雄性激素结构专属性性高，结构稍加改变，雄性活性降低，蛋白同化加改变，雄性活性降低，蛋白同化活性增加活性增加u C.雄性激素已可满足临床需要，雄性激素已可满足临床需要，不需再发明新的雄性激素不需再发明新的雄性激素D.同化激素比雄性激素稳定，不同化激素比雄性激素稳定，不易代谢易代谢E.同化激素的副作用小同化激素的副作用小u属于肾上腺皮质激素的药物有属于肾上腺皮质激素的药物有A.醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮B.醋酸可的松醋酸可的松C.醋酸地塞米松醋酸地塞米松D.已烯雌酚已烯雌酚E.醋酸泼尼松龙醋酸泼尼松龙复习题复习题u下面哪些药物属于孕甾烷类下面哪些药物属于孕甾烷类A.甲睾酮甲睾酮 B.可的松可的松C.睾酮睾酮 D.雌二醇雌二醇E.黄体酮黄体酮复习题复习题u甾体激素类药物的结构修饰的甾体激素类药物的结构修饰的目的及方法目的及方法u雌激素雌激素u雄激素雄激素u孕激素孕激素u 糖皮质激素糖皮质激素