微量白蛋白尿的基础和临床.ppt

微量白蛋白尿的基微量白蛋白尿的基础及及临床床1.慢性慢性肾脏病（病（CKD）的定）的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）构或功能异常）3个月，可有或无个月，可有或无GFR下降，下降，可表可表现为下面任意一条：下面任意一条：病理学病理学检查异常异常肾损伤的指的指标：包括血、尿成分异常或影像学：包括血、尿成分异常或影像学检查异常异常2.GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无个月，有或无肾脏损伤证据据K/DOQI，2002前前言言2.慢性慢性肾脏病病临床行床行动计划（划（K/DOQI）分期分期临床情况床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施采取措施1肾损害害90诊断和治断和治疗GFR正常或升高正常或升高合并症的治合并症的治疗，延，延缓肾病病进展，控制展，控制CVD发生危生危险因素因素2肾损害，害，GFR轻度度6089估估计肾病病进展的快慢展的快慢3肾损害，害，GFR中度中度3059评估和治估和治疗并并发症症4GFR严重下降重下降1529为肾脏替代治替代治疗作准作准备5肾功能衰竭功能衰竭15或透析或透析如果存在尿毒症，如果存在尿毒症，则进行行肾脏替代治替代治疗3.蛋白尿是蛋白尿是CKD重要重要临床表床表现，是，是预后指后指标，并参与并参与肾损伤机制机制显性蛋白尿性蛋白尿微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（microalbuminuria,MAU）4.蛋白尿的评价尿蛋白排出持尿蛋白排出持续通常提示通常提示肾脏损害害肾脏疾病的疾病的类型决定了尿蛋白排出的种型决定了尿蛋白排出的种类Alb排泄排泄是是DM、肾小球疾病、小球疾病、HT造成的造成的CKD的敏的敏感指感指标低分子量蛋白排泄低分子量蛋白排泄是某些小管是某些小管间质疾病的敏感指疾病的敏感指标CKDCKD临临床床床床实实践践践践指南指南指南指南5 55.MAU的定的定义？发生机制如何？生机制如何？MAU的的发生率？如何生率？如何进行行诊断？断？MAU人群有哪些潜在危人群有哪些潜在危险？发生生MAU的危的危险因素？因素？MAU相关的循相关的循证医学医学证据？据？MAU的防治策略？的防治策略？6.尿微量白蛋白尿微量白蛋白DM/高血高血压（HT）/肾小球疾病所致小球疾病所致CKDCKD的早期敏感指的早期敏感指的早期敏感指的早期敏感指标标1评价运价运动后蛋白尿的指后蛋白尿的指标检测方法方法尿尿Alb排泄率（排泄率（UAE）清清洁中段晨尿中段晨尿Alb/Cr比率（比率（ACR）24h尿尿Alb定量定量1K/DOQI，20027.正常正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿显性蛋白尿性蛋白尿24h尿尿ALBmg/d300UAEug/min200尿尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男男25微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAU）的定）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超：尿白蛋白的排泄率超过正常范正常范围，但低于常，但低于常规方法可方法可检测到的尿蛋白水平到的尿蛋白水平K/DOQI，20028.常合并心血管危常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰高胰岛素血症和高血素血症和高血压等等MAU的意的意义反映反映肾脏受血流受血流动力学力学/代代谢因素影响的敏感指因素影响的敏感指标反映血管内皮反映血管内皮细胞胞损伤9.肾小球小球滤过屏障屏障孔径屏障孔径屏障正常正常滤过膜可通膜可通过70kD的分子的分子电荷屏障（荷屏障（带阴阴电荷）荷）GBM中的硫酸乙中的硫酸乙酰肝素糖蛋白肝素糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理生理10.肾脏与白蛋白与白蛋白正常情况下：正常情况下：肾小球不易小球不易滤过可被近端可被近端肾小管以小管以吞吞饮方式方式重吸收重吸收最最终排出排出30mg/d11.MAU形成机制形成机制肾小球内跨毛小球内跨毛细血管血管压力力过高高肾小球小球滤过屏障机制障碍，包括屏障机制障碍，包括滤孔改孔改变或或电荷改荷改变肾小球上皮足突小球上皮足突细胞代胞代谢障碍障碍12.MAU损害害肾脏固有固有细胞胞内皮内皮细胞胞足足细胞胞系膜系膜细胞胞肾小管上皮小管上皮细胞胞13.MAU的定的定义？发生机制如何？生机制如何？MAU的的发生率？如何生率？如何进行行诊断？断？MAU人群有哪些潜在危人群有哪些潜在危险？发生生MAU的危的危险因素因素？MAU相关的循相关的循证医学医学证据？据？MAU的防治策略？的防治策略？14.MAU在在DM中的中的发病率病率DM调查，MAU发生率生率1832%AusDiab研究研究NGT4.7%IFGlevel8.8%IGT7.6%NDM10.6%KDM23.2%MAP研究研究在中国人占在中国人占64%的的总体中，体中，MAU发生率高达生率高达39.8AJKD,2004;44(5):792-8KidInt,2004;66:S38-915.MAU在在HT中的中的发病率病率原原发性高血性高血压调查，MAU发生率生率20-30%最大最大组11343例高血例高血压非非DM患者患者MAU发生率生率为男性男性32%，女性，女性28%JHypertens,1996;14:180-416.MAU的的诊断断UAE 20-200 ug/min 或或 ACR 10-25mg/mmol3-6月内月内3次阳性次阳性结果果影响因素：尿路感染、运影响因素：尿路感染、运动、发热、充、充血性心衰、妊娠、血性心衰、妊娠、饮食食往往缺乏往往缺乏临床症状，多需床症状，多需筛查发现 筛查对筛查对象：有象：有象：有象：有CKDCKD高危因素高危因素高危因素高危因素 DMDM、HTHT、家族史、自身免疫病、家族史、自身免疫病、家族史、自身免疫病、家族史、自身免疫病、药药物等物等物等物等K/DOQI，200217.尿液尿液检测有关注意事有关注意事项尿白蛋白尿白蛋白/肌肌酐比比清晨第一次尿比清晨第一次尿比较好好，随意尿，随意尿样也可以也可以与与Cr比比值校正了脱水引起的尿液校正了脱水引起的尿液浓度度变化化缺点：女性、老年人缺点：女性、老年人Cr排泄低，排泄低，结果偏高果偏高UAE检测24h尿尿标本本一夜尿一夜尿标本（本（12h）优点：排除日点：排除日间活活动对尿白蛋白排泄的影响尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，200218.MAU的定的定义？发生机制如何？生机制如何？MAU的的发生率？如何生率？如何进行行诊断？断？MAU人群有哪些潜在危人群有哪些潜在危险？发生生MAU的危的危险因素？因素？MAU相关的循相关的循证医学医学证据？据？MAU的防治策略？的防治策略？19.MAU人群有哪些潜在危人群有哪些潜在危险性？性？心血管疾病心血管疾病总死亡率死亡率中中风肾脏疾病疾病进展展其它其它危危险性性MAU在在DM、HT标志全身血管内皮志全身血管内皮细胞的胞的损伤20.HOPE研究研究n=3577MAU发生率：生率：DM33%非非DM15%MAUvs非非MAU总死亡率死亡率相相对危危险度度2.09（1.84-2.38）主要心血管事件主要心血管事件相相对危危险度度1.83倍倍因因心心衰衰入入院院相相对危危险度度3.22倍倍（2.54-4.10）NEJM2000;342(3):14521.非非DM高血高血压患者横断面患者横断面团体研究体研究11,343例，德国例，德国平均年平均年龄57y，高血，高血压病史平均病史平均69月月MAUvs非非MAUp20y MAUMAU和和和和CKDCKD危危危危险险性分性分性分性分别别 5.855.85和和和和3.193.19倍倍倍倍肾脏损害机制：可能害机制：可能高胰高胰岛素血症素血症肥胖肥胖高血高血压高瘦素血症高瘦素血症脂代脂代谢紊乱紊乱微炎症状微炎症状态AnnInternMed2004;140(3):16725.MAU的定的定义？发生机制如何？生机制如何？MAU的的发生率？如何生率？如何进行行诊断？断？MAU人群有哪些潜在危人群有哪些潜在危险？发生生MAU的危的危险因素？因素？MAU相关的循相关的循证医学医学证据？据？MAU的防治策略？的防治策略？26.循循证医医学学ARB研研究究人人群群例例数数发表表杂志志/时间MARVAL缬沙沙坦坦2型型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊伊贝沙坦沙坦HT/2型型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普普利利/坎坎地地沙沙坦坦2型型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普普利利/坎坎地地沙沙坦坦2型型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004PREVENDIT福辛普利福辛普利MAU854AHA200327.MARVAL英国，英国，332名名2型型DM/MAUWheeldonetal.DatapresentedatASH200128.MARVAL高血高血高血高血压组压组血血血血压压和和和和AERAERValsartan80mg/dAmlodipine5mg/d*P0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)BaselineEnd of studyWheeldonetal.DatapresentedatASH2001332名名2型型DM/MAU29.MARVAL结论：在血在血压降低相同程度情况下，降低相同程度情况下，Valsartan（缬沙沙坦）比坦）比Amlodipine（氨（氨氯地平）地平）在减少在减少2型型DM患者的患者的UAE方面更有效方面更有效30.主主要要事事件件比比例例P=0.09P=0.004P=0.001进展至展至DNParving,DatapresentedatASH2001IRMAII多个国家，多个国家，590例例2型型DM/MAU/正常正常肾功能功能/HT随随访2年年31.9%-6%-46%安慰安慰剂厄厄贝沙坦沙坦300mg厄厄贝沙坦沙坦150mg白蛋白排泄率白蛋白排泄率Parving,DatapresentedatASH2001 IRMAIIn=590，随，随访2年年32.33.多中心、双盲、前瞻性、随机多中心、双盲、前瞻性、随机对照照199患者患者2型糖尿病型糖尿病/高血高血压/微量白蛋白尿微量白蛋白尿比比较赖诺普利和普利和坎地沙坦的坎地沙坦的肾脏保保护作用作用CALM研究研究34.CALM研究研究170165160155150145140135130100959085807504-48121620 24DBPSBP坎地沙坦坎地沙坦赖诺普利普利联合用合用药血血压(mm Hg)时间(周周)35.CALM研究研究坎地沙坦坎地沙坦16mgn=42赖诺普利普利20mgn=43坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利普利n=46坎地沙坦坎地沙坦16mgn=49赖诺普利普利20mgn=46坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP0.001P55年，年，年，年，2 2型型型型DMDM确确确确诊诊即即即即应检测应检测UAEUAE之后仍需之后仍需每年每年每年每年复复查，以早期，以早期发现DN发现MAU，应进行行积极干极干预早早发现、早干、早干预38.MAU的防治策略的防治策略控制体重控制体重限制蛋白限制蛋白质摄入入控制血控制血压、血糖、血脂、血糖、血脂ACEI/ARB阿司匹林阿司匹林其他其他39.限制蛋白限制蛋白饮食食DM出出现肾损伤，蛋白，蛋白摄入即入即应0.8g/kg/d戒烟戒烟血糖和血血糖和血压控制是控制是DN防治的基防治的基础治治疗措施措施 HbA1cHbA1c目目目目标标：7%7%降降降降压压靶目靶目靶目靶目标标：130/80mmHg130/80mmHg注意夜注意夜注意夜注意夜间间/白天血白天血白天血白天血压压比！比！比！比！降脂治降脂治疗MAU的防治策略的防治策略ADA，200440.夜夜间高血高血压的的监测与治与治疗夜夜间BP及及BP节律紊乱是律紊乱是MAU的重要危的重要危险因素因素BP正常的正常的DM患者，患者，应进行行动态血血压评估，早期估，早期发现夜夜间高血高血压及血及血压节律紊乱律紊乱血血压控制情况的控制情况的评估估应包括包括动态血血压夜夜间高血高血压患者，通患者，通过夜夜间给药更好控制血更好控制血压41.ACEI、ARB是目前唯一有大量是目前唯一有大量循循证医学医学证实的的DN防治的有效干防治的有效干预措施！措施！42.CKD患者高血患者高血压治治疗策略策略推荐所有推荐所有CKD患者改患者改进生活方式控制生活方式控制BP、减低心血管事、减低心血管事件件发生生对DN和伴蛋白尿的非和伴蛋白尿的非DN患者，患者，ACEI/ARB为首首选药物物加用其他加用其他药物来降低心血管事件物来降低心血管事件发生率和控制生率和控制BP需遵循需遵循JNCVII指南指南CKD患者患者药物治物治疗并并发症症较普通人群高，普通人群高，应加加强监测除血除血压外，外，还应监测尿蛋白来尿蛋白来评估降估降压药的的疗效效NKFK/DOQIK/DOQI，200443.ACEI和和ARB的的应用用ACEI和和ARB可安全地可安全地应用于大多数用于大多数CKD患者患者两者在降两者在降压/蛋白尿蛋白尿/延延缓肾功能衰竭方面功能衰竭方面疗效相当效相当中至大中至大剂量使用或两者量使用或两者联用用肾脏保保护作用作用主要副作用主要副作用为低血低血压、GFR及高血及高血钾GFR患者患者应加加强监测并并进行行评估估监测频率取决于患者基率取决于患者基础状况及随状况及随访情况情况NKFK/DOQIK/DOQI，200444.降低系降低系统高血高血压降低球内高降低球内高压（间接作用）接作用）扩张出球小出球小动脉脉扩张入球小入球小动脉脉降低球内高降低球内高压（直接作用）（直接作用）肾保保护机制机制1.有效降低有效降低肾小球内高小球内高压45.A改改变肾小球小球滤过膜孔径屏障膜孔径屏障增加大孔物增加大孔物质通透性通透性ACEI阻断阻断A生成生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保保护机制机制2.改善改善肾小球小球滤过膜膜选择通透性通透性46.A刺激刺激肾小球小球细胞胞ECM产生生A刺激刺激PAI生成生成纤溶溶酶及基及基质金属蛋白金属蛋白酶（MMP）ECM降解降解ACEI阻断阻断A生成，减少生成，减少ECM肾保保护机制机制3.减少减少肾小球内小球内细胞外基胞外基质(ECM）蓄）蓄积47.阻滞阻滞ACE途径，抑制途径，抑制Ang作用作用抑制所有抑制所有AT1、AT2受体效受体效应长期期应用有用有ACE-escape现象象ACEI48.ARB完全阻断完全阻断AngII与与AT1受体受体结合的效合的效应增增强AT2受体受体结合后效合后效应激激肽释放放酶活性活性，缓激激肽49.ACEI+ARB联合合应用用RAS非非经典途径典途径产生大量生大量Ang长期期ACEI治治疗发生生“ACE-escape”现象象AngII及及醛固固酮水平恢复到治水平恢复到治疗前水平前水平肾脏局部局部RAS阻断比系阻断比系统RAS阻断更重要阻断更重要更完全阻断更完全阻断RAS途径途径50.理理论上上ACEI与与ARB对RAS和和缓激激肽系系统有有协同作用同作用循循证医学已医学已证实ACEI与与ARB联合治合治疗肾脏病的病的有益有益结果果51.ACEI及及AT1RA与蛋白与蛋白结合率合率巯基基类培培垛普利普利20%卡托普利卡托普利30%西垃普利西垃普利24%羧基基类贝那普利那普利97%依那普利依那普利50%次次膦酸基酸基类雷米普利雷米普利60%福辛普利福辛普利95%氯沙坦及沙坦及缬沙坦沙坦94-97E-317499%伊伊贝沙坦沙坦90%52.ACEI/ARB使用注意事使用注意事项53.ACEI副作用副作用咳嗽咳嗽GFR下降下降血血钾升高升高其它其它过敏反敏反应（神（神经血管性水血管性水肿、皮疹）、皮疹）血象异常（白血象异常（白细胞减少等）胞减少等）54.脱水患者禁用脱水患者禁用孕孕妇禁用禁用与促与促红细胞生成素合用，可影响其胞生成素合用，可影响其疗效效与与NSAIDs合用合用时，可影响，可影响ACEI降降压疗效，效，并致并致SCr异常升高异常升高使用中注意使用中注意测量立卧位血量立卧位血压ACEI注意事注意事项55.透析病人透析病人ARB/ACEI选择蛋白蛋白结合率高的合率高的药物不易被血透清除，无需物不易被血透清除，无需调整整剂量量福辛普利福辛普利（95%）、）、贝那普利那普利（97%）氯沙坦（沙坦（99%)、伊、伊贝沙坦（沙坦（90%）、）、缬沙坦沙坦（94-97%）蛋白蛋白结合率低的合率低的药物透中物透中/透后可能透后可能发生血生血压波波动卡托普利（卡托普利（30%）、依那普利（）、依那普利（50%）、西拉普利）、西拉普利（24%）大大剂量量ACEI可影响可影响EPO疗效效56.ACEI/ARB使用后使用后GFR急急剧下降下降时需考需考虑的可能原因的可能原因 药物性物性损害：害：血液血液动力学效力学效应（ACEI，ARB等）等）过敏反敏反应肾毒性作用毒性作用快速快速进展的展的肾脏病：病：肾小球小球肾炎炎系系统性血管炎性血管炎多多发性骨髓瘤性骨髓瘤肾灌注减少（灌注减少（肾前性）：前性）：低血低血压细胞外液减少胞外液减少心衰心衰肝肝脏疾病疾病泌尿道梗阻：泌尿道梗阻：尿路尿路结石石盆腔盆腔肿瘤瘤前列腺增生前列腺增生后腹膜后腹膜纤维化化肾动脉疾病脉疾病高血高血压危象危象 K/DOQI，200457.ACEI/ARB的使用的使用除降除降压外，更重要是外，更重要是肾脏保保护作用作用ACEI/ARB单药翻倍或两者翻倍或两者联用的用的肾保保护作用作用得到循得到循证医学医学证实使用中注意使用中注意监测肾功能及血功能及血钾水平水平BP下降不宜下降不宜过快，尤其快，尤其对于于DM患者患者使用后注意使用后注意测立卧位立卧位BPK/DOQI，200458.MAU的的进展及展及预后后DM出出现MAU后后转归的的报道道 6-146-14年内年内年内年内6085%6085%发发展至展至展至展至临临床蛋白尿床蛋白尿床蛋白尿床蛋白尿（回（回（回（回顾顾性研究）性研究）性研究）性研究）1010年年年年30-45%30-45%进进展至展至展至展至临临床蛋白尿，更有床蛋白尿，更有床蛋白尿，更有床蛋白尿，更有30%30%可消退可消退可消退可消退对MAU的早期的早期筛查、危、危险因素的因素的认识及干及干预措措施的加施的加强对改善改善预后可能后可能发挥作用作用Actaendocronol,1982;100:555DiabetesCare,2001,24:197259.小小结MAUMAU反映反映反映反映肾肾小球小球小球小球损损害，害，害，害，也是全身血管内皮受也是全身血管内皮受也是全身血管内皮受也是全身血管内皮受损损的的的的标标志志志志MAUMAU往往缺乏往往缺乏往往缺乏往往缺乏临临床症状，需床症状，需床症状，需床症状，需筛查发现筛查发现对对CKDCKD高危人群，尤其高危人群，尤其高危人群，尤其高危人群，尤其DMDM、HTHT应应重重重重视视MAUMAU的早期的早期的早期的早期筛查筛查一旦出一旦出一旦出一旦出现现MAUMAU，应评应评估其危估其危估其危估其危险险因素并因素并因素并因素并进进行行行行积积极干极干极干极干预预，以，以，以，以降低降低降低降低DNDN临临床蛋白尿床蛋白尿床蛋白尿床蛋白尿发发生和心血管疾病相关死亡率生和心血管疾病相关死亡率生和心血管疾病相关死亡率生和心血管疾病相关死亡率若能若能若能若能够够早期早期早期早期发现发现、及、及、及、及时时干干干干预预，MAUMAU并非不可逆并非不可逆并非不可逆并非不可逆60.反映早期慢性反映早期慢性肾功能功能损伤指指标：缺乏理想的指缺乏理想的指标肾功能指功能指标：经典、常用：同位素典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr公式公式计算算Ccr：Cockcroft-Gault公式公式MDRD公式公式新建指新建指标：Iohexol-GFR、血、血CystatinC浓度度测定定各种指各种指各种指各种指标标的敏感性、特异性有待于的敏感性、特异性有待于的敏感性、特异性有待于的敏感性、特异性有待于进进一步比一步比一步比一步比较较确定确定确定确定61.肾小球滤过率（GFR）同位素法同位素法检测GFR的金的金标准准放射性放射性污染、价格、染、价格、设备等因素限制了等因素限制了临床床应用用血清肌血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响受多因素决定及影响单纯Scr指指标不能用来不能用来评价价肾功能功能(K/DOQI)内生肌内生肌酐清除率（清除率（Ccr）Ccr过高估算了高估算了GFR,随随肾功能功能这种偏差种偏差需留取需留取24h尿，病人依从性差，尿，病人依从性差，样本本误差大差大62.公式法校正GFR通通过建立数学模型，从建立数学模型，从Scr推算推算GFR或或CcrMDRD公式公式考考虑年年龄、性、性别、种族等因素及部分血清指、种族等因素及部分血清指标模型建立于模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群病患者人群，不一定适用于所有人群不同不同实验室室检测指指标检测差异影响公式差异影响公式结果果Cockroft-Gault（CG）方程）方程缺点：建立于缺点：建立于肾功能正常者，功能正常者，评价价CRF时可能高估可能高估63.MDRD公式GFR（ml/min/1.73m2）=170（Scr）0.999（年年龄）0.176（白蛋白白蛋白）0.318（0.762女性女性）（1.180黑人黑人）CockcroftGault方程方程Ccr（ml/min）=(140-年年龄)体重体重（0.85女性女性）/（72Scr）网上网上计算算GFR:http:/http:/m/http:/www.kdqi.orhttp:/www.kdqi.org/g/64.谢 谢 ！65.