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临床随机对照试验的统计分析临床随机对照试验的统计分析2024/5/3 周五1例：服用某降压药治疗高血压病人例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用病人服用给定降压药给定降压药，同时服用同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。其他药物，锻炼，低盐食物，。病人年龄，病程，病情，依从性病人年龄，病程，病情，依从性不同，。不同，。如果治疗结果有效，是否就是如果治疗结果有效，是否就是该药物有效该药物有效？2024/5/3 周五2设计总结设计总结三要素：三要素：受试对象，处理因素，效应受试对象，处理因素，效应四原则：四原则：对照，随机，重复，均衡对照，随机，重复，均衡偏倚控制：偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。选择，主观，脱失，校正。2024/5/3 周五3目录一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2024/5/3 周五4 数据分析基于临床试验方案（注册）数据分析基于临床试验方案（注册）要点：要点：试验完成情况总结试验完成情况总结药物药物/器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2024/5/3 周五5统计分析报告的主要内容试验目的试验目的总体设计总体设计评价指标及评价方法评价指标及评价方法统计分析方法统计分析方法统计分析集统计分析集有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价结论结论 2024/5/3 周五6 报告撰写流程结论安全性安全性评价价有效性有效性评价价基基线描述描述病例入病例入组与与试验完成情况完成情况统计分析集定分析集定义数据核数据核查2024/5/3 周五71.核核查查内容：数据缺失、内容：数据缺失、误误填、数据填、数据逻辑逻辑矛盾等矛盾等2.SAS程序核程序核查查后，人工校后，人工校对对（主要指主要指标标）3.盲盲态审态审核后，核后，锁锁定数据、揭盲定数据、揭盲 数据数据锁锁定定时时 组别组别（A/B组组）分析分析结结束束时时 组组别别（试验试验/对对照照）二、数据核查二次揭盲二次揭盲2024/5/3 周五8统计分析集确定原则统计分析集确定原则:ITT(IntenttoTreatment):意向性治疗原则意向性治疗原则PP(Per-Protocol):符合方案原则符合方案原则 *数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前三、统计分析集2024/5/3 周五9 FAS/PPS/SS全分析集（全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依从）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（安全性数据集（SafetySet，SS）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集2024/5/3 周五10所有所有疗效疗效指标指标分别分别用用FAS和和PPS分析分析 -一般一般以以FAS的结论的结论为主为主安全性安全性分析采用分析采用SS2024/5/3 周五11各中心入组及完成各中心入组及完成试验的试验的病例数病例数各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述脱落脱落、剔除、剔除病例清单病例清单观测指标缺失清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2024/5/3 周五12例例入入组病例及安全性、有效性组病例及安全性、有效性分析分析集集试验组试验组（%）对对照照组组（%）合合计计(%)随机入随机入组组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成完成试验试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验试验期期间间脱落脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因脱落原因不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失失访访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2024/5/3 周五13试验试验期间脱落病例清单期间脱落病例清单中心号中心号药药物号物号治治疗疗分分组组入入组时间组时间中止中止试验时间试验时间脱落原因脱落原因1096A组组2002052620020721失失访访2023A组组2002043020020529不良事件不良事件2101A组组2002042420020522不良事件不良事件5156A组组2002042320020618失失访访5160A组组2002051420020802其它其它2112B组组2002052220020607失失访访3048B组组2002051720020518不良事件不良事件5235B组组2002050720020521失失访访2024/5/3 周五14未未进入进入FAS、PPS人群人群者清单者清单中心号中心号药药物号物号治治疗疗分分组组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组组基基线线主要主要疗疗效指效指标标缺失缺失基基线线主要主要疗疗效指效指标标缺失缺失196A组组未完成未完成试验试验218A组组访视时间间访视时间间隔隔过长过长2101A组组未完成未完成试验试验2183A组组合并用合并用药违药违背方案背方案3114A组组未完成未完成试验试验576A组组Cr133,符合排除符合排除标标准准219B组组未完成未完成试验试验2112B组组未完成未完成试验试验无用无用药记录药记录及用及用药药后后评评570B组组用用药时间药时间不足不足11周周5225B组组访视时间间访视时间间隔隔过长过长2024/5/3 周五15l基线定义为随机入组基线定义为随机入组时间时间l病例病例特征一般特征一般包括包括：人口学人口学信息、饮食运动情况、疾病情信息、饮食运动情况、疾病情况况等等l分中心分中心 /处理处理组别进行描述组别进行描述l基线基线描述分析采用描述分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描述2024/5/3 周五16基线描述的统计指标定量资料：定量资料：正态正态-均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值 非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料：定性资料：各分类频数各分类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等级资料：等级资料：各等级频数、构成比各等级频数、构成比2024/5/3 周五17 入组病例人口学特征FASPPS对对照照组组试验组试验组对对照照组组试验组试验组性性别别男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合合计计31663066年年龄龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿肿瘤瘤分分化化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合合计计2024/5/3 周五186.1概述概述6.2有效性分析内容有效性分析内容6.3中心效中心效应应6.4亚组亚组分析分析六、有效性分析2024/5/3 周五196.1 概述分分别别分析分析主要、次要主要、次要疗疗效指效指标标分分别对别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析包括包括统计统计描述描述和和统计统计推断推断2024/5/3 周五206.2 有效性分析内容统计描述：按统计描述：按组别、中心、时间点、组别、中心、时间点、前后差值前后差值等描述等描述统计推断：按统计推断：按组别、中心、时间点组别、中心、时间点等比较等比较结果报告：结果报告：假设检验类型（假设检验类型（等效等效/优效优效/非劣效，单侧非劣效，单侧/双侧双侧）统计分析方法统计分析方法 参数估计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值2024/5/3 周五21假设检验类型优优效效(Superiority):“试验组试验组(E)优优于于对对照照组组(C)”等效等效(Equivalence):“试验组试验组(E)与与对对照照组组(C)相当相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组试验组(E)比比对对照照组组(C)差差但但不多不多”2024/5/3 周五22不同假设检验类型的结论非劣非劣效性效性检验检验：97.5%CI（试验药试验药-阳性阳性对对照照药药）-P 0.025（单侧检验单侧检验），），试验试验药药不不差差于于阳性阳性对对照照药药97.5%CI（试验药试验药-阳性阳性对对照照药药）0.025，无法判断无法判断试验药试验药是否不是否不差于阳性差于阳性对对照照药药 注：注：代表有临床代表有临床意义的意义的差异差异2024/5/3 周五23等效性等效性检验检验：-95%CI（A药药疗效疗效-B药药疗效）疗效）P1 0.025且且P2 0.025（单侧检验单侧检验），），A药药等效于等效于B药药95%CI（A药疗效药疗效-B药药疗效）疗效）P1 0.025或或P1 0.025无法判断无法判断A药是否药是否等效等效于于B药药2024/5/3 周五24优优效性效性检验检验：97.5%CI（试验药试验药-阳性阳性对对照照药药）P 0.025（单侧检验单侧检验），），试验药试验药优优于于阳性阳性对对照照药药97.5%CI（试验药试验药-阳性阳性对对照照药药）0.025，无法无法判断判断试验试验药药是否是否优优于阳性于阳性对对照照药药2024/5/3 周五25注意疗疗效的判断效的判断标标准必准必须须与与试验试验方案一致方案一致疗疗效的比效的比较应该较应该考考虑协变虑协变量影响量影响(年年龄龄,性性别别,病情病情,病程病程,中心效中心效应应)2024/5/3 周五26常用统计分析方法2024/5/3 周五271）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用定量资料用t检验检验定性资料用定性资料用 2检验检验,或或确切概率确切概率等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 平行对照资料分析思路2024/5/3 周五282）各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较 定量定量资资料用配料用配对对t检验检验定性定性资资料用料用 2检验检验或或确切概率确切概率等等级资级资料用符号秩和料用符号秩和检验检验2024/5/3 周五293）各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量定量资资料用料用t检验检验等等级资级资料用料用Wilcoxon检验检验2024/5/3 周五30有效性评价举例(定量指标)基基线线和不同和不同访视访视点及其点及其变变化化进进行行统计统计描述，描述，计计算例数、均数算例数、均数、标标准差、中位数、最小准差、中位数、最小值值、最大、最大值值协协方差分析模型方差分析模型对评对评价指价指标变标变化化进进行行组间组间比比较较，考，考虑虑基基线线、分分组组、中心、中心的作用的作用,计计算各算各组组均数均数、95%CI各中心各中心结结果的一致性果的一致性检验检验：模型中增加分：模型中增加分组组与中心交互与中心交互项项对对每每组组各指各指标标治治疗疗前后前后变变化采用化采用配配对对t检验检验比比较较2024/5/3 周五31评评价价某某治治疗疗糖糖尿尿病病新新药药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟拟、非劣效、多中心、非劣效、多中心临临床研究床研究整个整个试验过试验过程程历时历时18周，其中周，其中药药物治物治疗疗16周周以以16周周测测定定的的HbA1c 相相对对基基线线(0周周)变变化化值值作作为为主主要要疗疗效效指指标标。根根据据临临床床经经验验规规定定，如如果果试试验验组组HbA1c不不比比阳阳性性对对照照药药差差0.3，即可判定，即可判定试验药试验药有效有效例2024/5/3 周五321）主要疗效指标治疗前后变化2024/5/3 周五332）各中心主要疗效指标治疗前后变化2024/5/3 周五343）主要疗效指标中心效应分析2024/5/3 周五354）主要疗效指标有效性分析2024/5/3 周五36有效性判定:试验组 对照组差值的 95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2024/5/3 周五376.3 中心效应定定义义：试验试验效效应应在不同中心存在差异在不同中心存在差异检验检验是否存在中心效是否存在中心效应应校正中心效校正中心效应应：定量定量-协协方差分析方差分析定性定性-CMH检验检验生存分析生存分析资资料料-Cox比例比例风险风险模型模型2024/5/3 周五38例2024/5/3 周五39有效率的评价中中心心间间有效率有效率一致性一致性-Breslow-Day检验检验DF=4,P=0.7037，各，各中心有效率差异中心有效率差异无无统计统计学意学意义义。校正中心效校正中心效应应-CMH检验检验DF=1,P0.001，扣除中心效，扣除中心效应应后，后，试验组试验组和和对对照照组组的的有效率差异有有效率差异有统计统计学意学意义义，试验组试验组的有效率高于安慰的有效率高于安慰剂剂对对照照组组。2024/5/3 周五406.4 亚组分析探索性：事先无计划探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病常见亚组：病情轻重、疾病亚型亚型等等注意事项：事先明确计划注意事项：事先明确计划 保证检验功效保证检验功效 检验水准检验水准适当调整（多次比较适当调整（多次比较)2024/5/3 周五41不良事件清单：与不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归治疗关系，严重程度，时间，转归等等比较不良事件比较不良事件发生率发生率包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例七、安全性分析2024/5/3 周五42不良反应清单不良反应清单编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周.2024/5/3 周五43不良事件发生率比较不良事件发生率比较时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验的病例数.2024/5/3 周五44研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述征和病例基本特征做概述疗效评价疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。结论。八、研究结论2024/5/3 周五45总结 核查数据确保核查数据确保3个个一致一致严格遵循试验方案的规定严格遵循试验方案的规定结果完整真实准确结果完整真实准确CRF数据库统计分析报告2024/5/3 周五46