三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL).pptx

仅供内部自学三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学乳腺癌的分子分型（2000）CharelesM.Perouetal.Nature2000;406:747-752HER-2Basal-likeLuminalALuminalB“Normal”通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型（Luminal A）导管B型（Luminal B）Her-2过表达型（Her-2 overexpression）基底样型（Basal-like，BLBC）正常型（Normal-like）仅供内部自学a Ki67的截点“可能变化”b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和和/或或PRHER2+Ki67aLuminal Ab是是否否低低Luminal B(HER2-)b是是否否高高Luminal B(HER2+)是是是是任何任何HER2否否是是任何任何基底样基底样/TNBC否否否否任何任何Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.乳腺癌的分子分型（2011）St.Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）仅供内部自学 Triplenegativeandbasal-likeBasalbut not triple negative 15-40%是ER+,PR+或 HER2+TriplenegativebutnotbasalClinicalassay(IHC)GenearraysER-/PgR-/HER2-三阴性乳腺癌(TNBC)的概念ER/PR 阴性：IHC 检测 50%P53突变突变高增殖：高增殖：Ki-67 RB和和P53缺失缺失BRCA 1突变突变Claudin-low:均为均为TN型型紧密连接蛋白低表达紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮间质具有干细胞特征和上皮间质转化转化(EMT)的特征的特征TNBC含多种分子亚型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin 3Claudin 4Claudin 7E-CadherinNormal Breast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):6170.仅供内部自学高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67对铂类药物敏感BL1BL2IMMMSLLARTNBC的6种亚型富含EMT和生长因子途径基因，对mTOR和abl/src抑制剂敏感高表达AR，对bicalutamide敏感高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因大量与侵袭有关的免疫细胞浸润BL1,basal-like 1;BL2,basal-like 2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,mesenchymal stemlike;LAR,luminal androgen receptorJClinInvest-2011-121N7-2750-67仅供内部自学占所有乳腺癌病理类型的 10%17%-30%的的TNBC可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌多发生于绝经前年轻女性(50岁)-TNBC的平均诊断年龄为的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为岁，而其他类型的乳腺癌为58岁岁尤其是非洲裔美国妇女-50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达39%-白种人则仅为白种人则仅为16%TNBC流行病学AndersCK,CareyLA.ClinBreastCancer.2009;9(s2):S73-S81;RodyA,etal.Breast2007;16:235-240.DentR,etal.ClinCancerRes,2007;13:44294434;CareyLA,etal.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.仅供内部自学TNBC临床特征：复发风险 首次复发后生存:TNBC 9mo,非TNBC 22mo TNBC在前5年中远处复发风险较非TNBC显著增高FoulkesW.D.etal.NEnglJMed2010;363:1938-48.仅供内部自学TNBC临床特征:转移部位FoulkesW.D.etal.NEnglJMed2010;363:1938-48;Smidetal.CCR2008LuminalBLuminalAHer2“Normal”Basal-likeTNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学TNBC新辅助化疗三阴性非三阴性P 值No.(%)255(23)863(77)pCR(%)22110.0343Y PFS(%)63760.00013Y OS(%)748918岁女性患者组织学/病理学确诊转移性乳腺ER、PR(1%)、HER2阴性RECIST标准有临床或影像学可测量病灶既往接受蒽环、紫杉类新辅、辅助或晚期化疗 1个可测量的病灶ECOG PS12周516%疾病进展1652%客观缓解率 ORR1032%(CI 95%15%)中位TTP315.5月中位OS3111月 中位随访34个月(12-60个月)MaisanoR.etal.,JChemother.2011Feb;23(1):40-3.晚期TNBC的治疗：健择/卡铂仅供内部自学多中心随机化期研究l 健择1000 mg/m2,IV,d1,8;卡铂 AUC 2,IV,d1,8l Iniparib 5.6 mg/kg,IV,d1,4,8,11l 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组N=261N=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258健择+卡铂(GC)q3wIV期三阴性乳腺癌ECOG PS 0-1允许稳定的CNS 转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层 一线 二/三线 共同主要终点：OS,PFS（到达其中任何一个终点都视为研究结果阳性）次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学疾病进展后允许交叉至GCI组OShaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007健择/卡铂联合Iniparib 治疗晚期TNBC 晚期TNBC的治疗：健择/卡铂仅供内部自学与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS(ITT人群)OShaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007晚期TNBC的治疗：健择/卡铂仅供内部自学2013NCCN指南更新：新增健择联合卡铂作为复发或转移性乳腺癌一线治疗方案2013NCCN.V2.BINV-O仅供内部自学KoshyN,etal.TheBreast2010;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)时间(月)非三非三阴性阴性 (n=19)4.3 月月三三阴性阴性 (n=17)10.8月月P=0.109012345678910 11 12 13时间(月)100806040200PFS(%)非三阴性(n=19)1.7 月三阴性(n=17)5.3 月P=0.058药物剂量/途径给药时间健择1000 mg/m2 iv.d1,d8/q3w 或d1,d8,d15/q4w顺铂25 mg/m2 iv.主要终点：PFS次要终点：OS入组患者：至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者单中心回顾性研究：GP方案三、四线治疗晚期TNBC患者晚期TNBC的治疗：健择/顺铂仅供内部自学GP一线治疗TNBC患者：中国II期研究18-75岁女性患者组织学确诊为三阴性转移性乳腺癌既往未接受一线治疗 1个可测量的病灶ECOG PS6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOG PS1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价 GT 组紫杉醇 175 mg/m 2(3 hr)D1健择 1250 mg/m2)D1,8 GP 组健择 1250 mg/m2 D1顺铂 75 mg/m2(3 hr)D1主要终点：PFS次要终点：ORR，OS,安全性晚期TNBC的治疗：健择/顺铂仅供内部自学StatisticalAssumptionSamplesizecaculation:211;Finalpatientsnumber:232(dropoutrate=10%)A1:1randomizationscheme.=0.20;=0.05,power=80%6.2monthmPFSforGParm,5.2monthmPFSforGTarm;=0.83Anon-inferioritymarginof1.20Recruitmenttime:24month,follow-uptime:12month.仅供内部自学Gemcitabine with cisplatin or paclitaxel as first-line treatment for mTNBCHuXetal.360PD.ClinicalTrials.gov:NCT01287624.ORRs:67.9%(76/112)vs.50.4%(58/115),P=0.008mPFS,232 vs.194 days,P=0.009;HR 0.692,95%CI 0.523-0.915mOS,672 vs.556 days,P=0.611仅供内部自学Safety*and#indicatePvalueoflessthan0.05and0.01,respectively.HuXetal.360PD.ClinicalTrials.gov:NCT01287624.EventsGemcitabine-paclitaxel(n=118)AnygradeGradeIII/IVNo.(%)Gemcitabine-cisplatin(n=118)AnygradeGradeIII/IVNo.(%)Leukopenia108(91.5)55(46.6)107(90.7)57(48.3)Neutropenia103(87.3)69(58.5)107(90.7)67(56.8)Febrile neutropenia3(2.5)3(2.5)3(2.5)3(2.5)Anemia78(66.1)#6(5.1)#104(88.1)39(33.1)Thrombocytopenia39(33.1)#3(2.5)#74(62.7)38(32.2)Alopecia42(35.6)#NA12(10.2)NANausea57(48.3)#1(0.8)*92(78.0)8(6.8)Vomiting40(33.9)#1(0.8)#86(72.9)13(11.0)Anorexia10(8.5)#1(0.8)33(28.0)2(1.7)Constipation10(8.5)#026(22.0)0Peripheral neuropathy59(50.0)#2(1.7)26(22.0)0Increased ALT20(17.0)1(0.8)10(8.5)0Hypomagnesemia5(4.2)#027(22.9)1(0.8)Hypokalemia2(1.7)*010(8.5)3(2.5)HematologicalNon-hematological仅供内部自学ConclusionGPregimenisbetterthanGTregimenintermsofobjectiveresponseandPFS,whichmetourprimaryendpoint.Thetoxicityprofileofthetworegimenswasdifferentwithoutanyunexpectedfindings.仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学TNBC的相关信号通路和靶点CrownJ.etal.,AnnofOncol23(supplement6):vi56-vi65.仅供内部自学RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效紫杉醇紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w健择健择1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或或10mg/kgq2w)化化疗+安慰安慰剂化化疗+贝伐伐单抗抗HER2阴性阴性局部复发局部复发/转移乳腺癌转移乳腺癌接受过一次化疗接受过一次化疗未接受过抗未接受过抗-VEGF治疗治疗N=684研究者决定研究者决定化化疗方案方案紫杉紫杉类或类或健择或健择或卡培他滨或卡培他滨或长春瑞长春瑞滨滨2:1分层因素：分层因素：化疗方案化疗方案从诊断到从诊断到第第1次进展次进展时间时间ER/PR状态状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.治治疗直至直至疾病疾病进展；展；进展后允展后允许两两组交交叉叉晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗仅供内部自学RIBBON-2亚组分析：159例(23%)TNBC患者，两组基线平衡BrufskyA,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.BEV+CTN=112PLA+CTN=47pPFS(月月)6.02.7HR=0.494（0.33-0.74）0.0006OS(月月)17.912.6HR=0.624(0.39-1.007)0.0534ORR(%)41(3151)18(834)0.0078晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗仅供内部自学n=30，其中TNBC13例(44.8%)给药方式主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性药物剂量途径给药时间健择1500 mg/m2静脉d1,d15;q4w nab紫杉醇150 mg/m2静脉d1,d15;q4w贝伐单抗10mg/kg静脉d1,d15;q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析单中心、开放标签的II期研究健择/nab紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗仅供内部自学 a 根据RECIST，病灶缩小6个月)10%27%(19)肿瘤缓解情况CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.西妥昔单抗获益人群可能为：B-晶状体蛋白(CRYAB基因)低表达、PTEN高表达、KRAS表达缺失的BL乳腺癌晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗仅供内部自学晚期TNBC的靶向治疗：PARP-IsPlummerRBCR2011vol.13(4)pp.218药品名称公司给药途径临床试验RucaparibClovisIV/口服BRCA+,post-neoadjuvant TNBC+顺铂OlaparibAstraZeneca口服BRCA+VeliparibAbbott口服BRCA+,TNBC+紫杉醇/卡铂IniparibBSI-201BiPar/Sanofi-AventisIVTNBC,健择/卡铂LT673(2011)Biomarin口服INO-1001InotekIVMK4827Merck口服CEP-9722Cephalon口服E7016Eisai口服仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学TNBC的异质性TNBC不含Claudin-lowTNBC包含Claudin-lowPaletal.BreastCancerResTreat.2011;125(3):627636.JClinInvest-2011-121N7-2750-67BL1BL2IMMMSLLAR仅供内部自学TNBC的未来：生物标记物对治疗的预测作用潜在预测因子相关药物BRCA1 突变铂类/其他DNA破坏药物支架蛋白窖蛋白-1 过表达紫杉醇p63、p73共表达(p53失活)铂类P53失活环磷酰胺VEGF-A基因扩增贝伐单抗等CrownJ.etal.,AnnofOncol23(supplement6):vi56-vi65.仅供内部自学DNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂5-氮杂胞苷氮杂胞苷地西他滨地西他滨组蛋白去乙酰化抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂恩替诺特恩替诺特伏立诺他伏立诺他帕比司他帕比司他VeredStearnsSABCS2011TNBC的未来：表观遗传调节剂仅供内部自学TNBC的未来：相关信号通路和靶点CrownJ.etal.,AnnofOncol23(supplement6):vi56-vi65.仅供内部自学正在进行中的药物II/III期临床研究CrownJ.etal.,AnnofOncol23(supplement6):vi56-vi65.TNBC的未来：相关信号通路和靶点仅供内部自学TNBC 相关发表文献(PubMed)仅供内部自学概 要 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结仅供内部自学总 结三阴性乳腺癌的分子分型TNBC是经过IHC 检测 ER-/PgR-/HER2-，包含多种分子分型预后差，易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移三阴性乳腺癌的治疗现状TNBC对新辅助化疗敏感，即使达到pCR，复发风险高对于三阴性和BRCA1/2突变型早期乳腺癌，Iniparib/健择/卡铂新辅助治疗pCR达38%，亚组分析显示：MSL亚组全部缓解，LAR亚组无缓解，IM亚组部分缓解晚期TNBC治疗尚无统一标准，健择联合铂类在占有重要地位。2013NCCN指南新增GC方案；期待中国多中心III期试验的结果进一步证实GP一线治疗TNBC三阴性乳腺癌的未来根据TNBC的异质性、分子亚型、生物标志物、表观遗传特征、相关信号通路靶点探索更多TNBC个体化治疗路径仅供内部自学谢谢 谢！谢！