缓释包衣与小丸成型.ppt

缓释包衣与小丸成型技术1概述应用缓释技术获得长作用的药物剂型的研究和实践已有40余年历史。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂，而包衣技术则是最常用和最有效的方法之一。包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法，迄今已有150余年历史，长期以来人们认为包衣只是一种工艺技术，而不是科学。自1930年报道薄膜包衣并于50年代应用于制药工业后，人们对包衣有了新的认识，认为它是科学与技术的结合体。随着高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术的开发，推动了新剂型的研究和发展。2目前固体剂型包衣的目的除达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥补药物本身存在物理化学缺陷。应用包衣成膜技术制备缓释和控释新剂型则是一个重要的发展。近年一些药剂学研究工作者对用包衣技术制备缓释和控释新剂型设计及生产过程进行了量化控制的研究，科学的设计出定量化的处方和工艺过程，以确保包衣制剂特定的释药性能和批件的重现性。今后包衣技术必将演变成为有目的的改变或改善药物的生物药剂学行为的一门科学。3缓释包衣材料及缓释包衣处方的组成用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。美国药典（23版）仅收载了三种具控释膜功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验，几十年来一直受到普遍的关注和应用。4一、缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水可穿透；无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。5（一）醋酸纤维素本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合经部分或全部乙酰化而制得。因分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。结合酸量的多少，会影响包衣膜的释药性能。一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量(Mav)约为50000，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具好的成膜性能。6v（二）乙基纤维素v本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷进行乙基化而制得。药用乙基纤维素产品约有7cP（1cP=10-9Pas）、10、20、45和100cP等黏度规格。v乙基纤维素耐碱和盐溶液，但不耐酸。在阳光下易发生氧化降解，宜贮藏在避光的密闭容器内。乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂、缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料。由于乙基纤维素单独包衣时，形成的衣膜渗透性较差，往往与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜。7（三）聚丙烯酸树脂将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为聚丙烯酸树脂，为一大类聚合物。由于化学结构及活性基团的不同，本品具各种溶解性能类型的产品，如胃溶型的、肠溶型的和胃肠不溶型的，均能包衣成膜。1.甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯（或乙酯、丁酯）共聚物本品国产品名为肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液（甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯），由于分子中含-COOH基，能在pH6以上的肠液中溶解，用时需加增塑剂。本品稳定，室温下，相对湿度为100%时，可贮存26-41个月。82.甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物国产品有肠溶型II号及III号丙烯酸树脂两种，分别相当于国外商品EudragitL100和EudragitS100。两者混合使用，需提高介质的pH值才能溶解。利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂。3.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物商品EudragitRL100和EudragitRS100属此类共聚物。4.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物商品名为EudragitNE30D。9二、包衣膜的处方组成包衣材料不可能单独包衣，形成具有一定渗透性和机械性能的衣膜。包衣材料必须用最适包衣处方配成包衣液，采用一定的工艺包衣，才能形成具有缓控释作用及释药重现性的连续、均一的膜。衣膜大多是含有树种组分的混合物。其包衣处方的组成除包衣材料乙基纤维素外，尚含增塑剂邻苯二甲酸二乙酯、致孔剂PEG6000等。包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用，处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂（或分散介质），有时尚需加致孔剂、着色剂、抗粘剂和粘合剂、避光剂等。10（一）溶剂或分散介质聚合物的溶解过程比起小分子物质的溶解要复杂得多，也要缓慢得多，一般需要要一夜、几天、甚至几个星期。为此80年代后以水为分散介质的包衣方法受到重视和广泛的研究，发展迅速，给包衣工艺带来了一场新的技术革命，被誉为包衣工艺的第三个里程碑。11缓释包衣水分散体有两种类型：1.水不溶聚合物的胶乳或伪胶乳2.微粉混悬液是将水不溶聚合物制成微粉，然后分散在含水溶性增塑剂的水溶液中。12乙基纤维素水分散体：1）Aquacoat是FDA批准的第一个水性胶态分散体，收载于USP中，为乙基纤维素（N型，10cP）的伪胶乳，是用直接乳化-溶剂蒸发方法制备。含25%（g/g）乙基纤维素，总固体含量约30%，内含相当于乙基纤维素重量2.7%的十二烷基硫酸钠和5%十六醇作稳定剂，有时还可加少量消泡剂和抗菌剂，用时尚需加增塑剂如癸二酸二丁酯等。表面活性剂的作用是降低聚合物溶液与水相间的界面张力并防止贮存时分散的聚合物粒子的凝聚和结块。十六醇起辅助乳化剂的作用，同时对乙基纤维素可起增塑作用。此水分散体中乙基纤维素分散粒子大小为0.1-0.3m。用该分散体包衣可制得释药效果满意的缓释制剂，表面活性剂的选择十分重要，因为它直接影响膜的形成和膜的渗透性或其它性质。132）苏丽丝除含乙基纤维素外，还含有稳定剂油酸、增塑剂癸二酸二丁酯、氨水，有时尚含有抗粘剂轻质硅胶，应用时可用纯水稀释至8%-15%，低速搅拌15分钟后即可包衣，为保持其均匀的分散状态，在包衣全过程中应始终不停的搅拌。目前有三种型号：苏丽丝（E-7-7050）称普通型或标准型；苏丽丝X（EA-7100）和苏丽丝XM（E-7-7060）。14（二）增塑剂及其选择原则多数包衣材料很少能单独使用满足制剂包衣的要求，单独应用成膜困难而且形成的薄膜包衣往往机械性能差，较脆易断裂，不能获得具良好缓释或控释性能的包衣膜。为改进衣膜的质量，常在包衣处方中添加增塑剂，以提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对底物的黏附状态，甚至可利用不同性质的增塑剂，例如水溶性的、水中难溶或水中不溶的增塑剂来调节包衣膜的释药速率。15（三）致孔剂有些渗透性缓释或控释包衣材料如醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅酮弹性体等制成封闭性的膜时，往往药物无法从片芯或丸芯中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些称为致孔剂的物质，来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如PEG类、PVP、蔗糖、盐类等以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC，或将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时这部分药物又起速释作用。甚至还可将不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等添加到包衣液处方中，起致孔剂作用。这些固体成分还可起抗粘剂的作用。16（四）抗粘剂包衣操作时特别是以有机溶剂制成的包衣液包制小丸剂、颗粒剂时，粒子往往易于粘连结块，包衣操作困难，耗时长，影响成品的外观、收率以及缓释或控释效果。可在包衣液中加入少量滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等。抗粘剂的用量一般为包衣液体积的1%-3%。17（五）其他例如EC水胶乳包衣液中加表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂。消泡剂常用二甲基硅油。18缓释包衣的形成和影响衣膜性质的因素 一、缓释包衣方法用流化床包衣时影响包衣膜性质的关键因素除聚合物的用量外，主要是包衣温度和喷枪的压力，此法是一种很有效的缓释包衣方法。19二、包衣成膜的机制水分散体包衣成膜的机制胶乳或伪胶乳包衣成膜过程包括以下三个步骤：水的蒸发胶乳粒子的聚结在相邻粒子中聚合物链间的扩散。胶乳粒子的聚结因加入合适增塑剂而加快，这是由于增塑剂能扩散进入胶粒间，使之软化并降低它们的熔融或玻璃化转变温度，以在水分蒸发期间产生毛细管作用力，有利于形成均匀的膜。在衣膜形成后，增塑剂不会游离出来，成为衣膜的一个永久的组分，使最后形成的膜更致密、更光亮、较少渗透性和具较高机械强度。但对缓释包衣必须完成第三步，才能获得具有缓释或控释作用的包衣膜。用水分散液包衣等第三个步骤又称为粒子的进一步聚结或成为硫化。20用空气悬浮流化床包衣，则可在包衣完成后，再进行包衣后的硫化处理，即将流化床温度升高，使包衣制剂在高于包衣操作温度的条件下再硫化一定时间，即能获得具缓释作用的包衣，而不经硫化的包衣释药则非常快。例如硫化温度一般高于包衣聚合物玻璃化转变温度5。硫化温度和硫化时间是影响缓释衣膜性质的关键因素。至于硫化操作所需温度和时间则取决于聚合物的性质和包衣处方。硫化时包衣制剂间的粘连是个棘手的问题，据报道可用其他合适聚合物如羟丙基纤维素在缓释包衣外再包上一层外层衣膜即可克服粘连，还可促进硫化作用。21三影响包衣膜形成及衣膜性质的因素处方因素1.溶剂或分散介质的影响同一聚合物因所用有机溶剂的种类和性质不同，形成的包衣膜在性能上亦有差异。不同有机溶剂因蒸发潜热不同，在同一温度下有显然不同的蒸发速率，此外，由于溶剂-聚合物的相互作用控制了聚合物的膨胀程度和链松弛延伸的程度，会严重影响膜的质量，从而影响膜的渗透性。222.增塑剂的影响一般增塑剂的常用浓度相当于聚合物重量的15%-30%。对特定包衣溶液或分散体中的最适用量，则必须经过细致的实验才能确定。用不同类型的增塑剂配制同一聚合物包衣溶液能分别制成具不同释药速率的包衣制剂。有人认为水溶性增塑剂在浓度较低时起增塑作用，而在较高浓度时尚起致孔剂的作用。233.包衣处方中其他成分的影响为克服包衣过程中被包衣制剂的相互粘连、调节释药速率、增加膜的机械强度、改善外观和避光等目的，常在包衣处方中加入抗粘剂、致孔剂、着色剂和遮光剂等，这些附加剂有些是可溶性的，更多的是不可溶解的固体粉末悬浮在包衣液中。它们在包衣膜中的存在可能会影响衣膜的力学性质和释药速率。所用致孔剂的种类、用量都可能对衣膜的性质和释药性能产生不同影响。一般水分散体包衣液，固体含量在8%-20%，可获得最佳结果。24包衣方法和制备工艺的影响1.包衣方法的影响相同处方组成的包衣液或分散系统用不同方法制备同一药物的包衣制剂，结果可能获得不同释药性能的缓释制剂。用含25%PEG8000的硅酮弹性体分散系统为包衣液，分别采用空气悬浮包衣法和锅包法对氯化钾片包衣，两种包衣法制得的包衣膜经电镜扫描显微照相表明，锅滚动包衣法在片剂上形成连续而紧密结构的薄膜包衣，而空气悬浮包衣形成的膜为多孔分层结构，外表成颗粒状，故此衣膜对药物有较高的渗透。251.包衣工艺过程的影响空气悬浮流床包衣法是制备缓释包衣制剂最常用的方法。影响包衣膜性质的工艺因素主要是：喷雾方式和速率：流化床的喷雾方式有顶喷、底喷和切线喷等。顶喷由于喷雾方向与气流方向相反，释药较快。此外，包衣液喷雾的速率过快会造成制剂表面过湿而产生聚集和粘连会影响衣膜的均匀性，包衣液的水分与底物的过量接触也会产生各种质量问题，如药物的化学稳定性、开裂和霉变等。包衣液喷雾压力过高除产生喷雾速率过快的类似问题外，还可能增加包衣材料的损耗、被包物的裂痕和磨损。26操作温度：温度对膜结构的影响与成膜材料、溶剂、增塑剂种类以及药物的理化性质有关。例如乙基纤维素水分散液流床包衣操作的较佳温度为30-40之间，低于或高于这一温度，都会使药物释放过快，流化床温度过低，水的蒸发过慢会导致大量水溶性药物向衣膜中的迁移，降低了膜表面张力，难以连续形成完整的包衣膜。水分散液中的胶粒只有在较高温度下才发生变形、相互凝集，借助聚合物的毛细管作用和表面张力成膜。为此，在包衣过程中温度起到使水分蒸发和软化胶粒并使之聚结的双重作用。为使水分散液中的胶粒形成连续的衣膜，包衣温度应高于聚合物的软化点或玻璃化转变温度。但操作温度过高，水分蒸发加速，过早干燥，阻止了变形所需的毛细管压的产生，此外还可造成聚合物过度软化粘连，难以控制操作。流化床操作温度对包衣膜的影响还与所用增塑剂的种类有关。27气流速率（流动程度）流化床气流的大小控制了包衣制剂在床内的流动程度，适当提高气流速率将增加包衣液与底物接触的机会，降低物料损耗，降低底物的粘连，有利于形成完整的包衣膜和提高成品率。但流动程度过高将使被包制剂产生摩擦，影响膜的质量，甚至会使被包衣制剂粘附在流床室壁上。2829