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第十八章 药物制剂分析1 药物制剂分析特点药物制剂分析特点 3 注射剂分析注射剂分析 2 片剂分析片剂分析 4 复方制剂分析复方制剂分析 Pharmaceutical Analysis第十八章123熟悉熟悉了解了解掌握掌握uu片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析uu复方制剂分析复方制剂分析复方制剂分析复方制剂分析uu药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型及其分析特点学习要求学习要求Pharmaceutical Analysis第十八章1 药物制剂分析特点Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.药物制剂性状分析特点药物制剂鉴别特点药物剂型检查特点杂质检查剂型检查及安全性检查药物制剂含量测定特点药物制剂原料药物或与适宜辅料制成的供临床使用的剂型;活性药物成分的临床使用形式。药物制剂类型片剂：口服普通片为主,还有含片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、肠溶片等；注射剂药物制剂类型注射液注射用无菌粉末注射用浓溶液Pharmaceutical Analysis第十八章药物制剂分析特点 药物制剂组成复杂(含辅料),需样品预处理 排除辅料对分析的干扰；药物制剂中活性药物成分含量低,需更灵敏 的方法；药物制剂需剂型检查；剂型不同,质量控制项与质量指标及排除辅 料干扰的方法也不同药物制剂分析比原料药物分析更困难Pharmaceutical Analysis第十八章药物制剂分析与原料药分析对比（醋酸氢化可的松为例）感观Pharmaceutical Analysis第十八章Pharmaceutical Analysis第十八章药物制剂分析与原料药物分析相比Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.性状:原料药:感观、溶解性及理化常数;药物制剂:感观;l鉴别:原料药:方法较多;药物制剂:经样品预处理后选用部分原料药鉴别试验;l检查:原料药:有关物质和干燥失重;药物制剂:剂型检查;l含量测定:原料药:无样品处理；药物制剂:须样品预处理。不同制剂类型对比Pharmaceutical Analysis第十八章Pharmaceutical Analysis第十八章不同的药物制剂相比Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.给药方式及给药部位不同,药物制剂的质量控制强度不同,口服片剂最弱,注射剂最强；剂型不同，药物制剂的剂型检查项目及样品预处理方法不同药物制剂质量控制的组成部分；一定程度上综合表征药品质量。一.药物制剂性状分析特点Pharmaceutical Analysis第十八章 以原料药鉴别方法为基础u采用原料药鉴别实验:辅料不干扰药物鉴别；u样品预处理方法排除干扰;取消该鉴别方法；改用分离分析方法；辅料干扰药物鉴别二.药物制剂鉴别特点Pharmaceutical Analysis第十八章阿司匹林及普通片的鉴别阿司匹林:+FeCl3紫堇色;IR;+Na2CO3+H2SO4(过)白+HAc臭气阿司匹林片:+FeCl3紫堇色;HPLC;例二.药物制剂鉴别特点片剂鉴别采用原料药鉴别试验，取消鉴别试 验和，增加HPLCPharmaceutical Analysis第十八章杂质检查制剂制备和贮藏过程中可能产生的杂质；制剂制备和贮藏过程中可能增加的特殊杂质。剂型检查及安全性检查(保障药物制剂安全、有效和均一性)“制剂通则”收载的不同剂型的常规检查项目；各品种项下规定的其他剂型检查与安全性检查。三.药物剂型检查特点预处理方法Pharmaceutical Analysis第十八章例 葡萄糖及其注射液的检查葡萄糖检查项：酸度、微生物限度；葡萄糖注射液：pH值、5-羟甲基糠醛、重金属、无菌、细菌内毒素、其他（注射剂项下规定）葡萄糖:杂质检查，安全性检查(微生物限度)三.药物剂型检查特点 杂质检查 剂型检查（其他）安全性检查（无菌、细菌内毒素）pH（更精确）5-羟甲基糠醛（生产中产生）重金属（生产中增加）葡萄糖注射液Pharmaceutical Analysis第十八章 药物制剂多与原料药的含量测定方法不同采用原料药含量测定方法:辅料不干扰药物含量测定；过滤、提取、分离法排除干扰再测定或选择性强法:辅料干扰药物含量测定；浓缩法提高供试液浓度再测定或灵敏度高法:小剂量制剂；超声等法使药物完全释放再测定:缓、控释制剂；专属性强分离分析方法:复方制剂。四.药物制剂含量测定特点Pharmaceutical Analysis第十八章 硫酸沙丁胺醇及其制剂的含量测定硫酸沙丁胺醇:非水溶液滴定法；硫酸沙丁胺醇胶囊:HPLC法，内容物用流动相振摇使其溶解硫酸沙丁胺醇缓释胶囊:HPLC法，内容物用0.1mol/L盐酸超声使其溶解四.药物制剂含量测定特点例制剂与原料药含量测定方法不同:排除辅料干扰后，用灵敏度高、专属性强的HPLC;不同剂型含量测定方法相同，但样品预处理方法不同Pharmaceutical Analysis第十八章片剂（tablet）:原料药物或与适宜的辅料混匀压制而成的圆形或异形的片状固体制剂。口服普通片为主2 片剂分析片剂分析Pharmaceutical Analysis第十八章片剂分析性状分析鉴别试验剂型检查含量测定重量差异与含量均匀度崩解时限与溶出度糖类干扰及其排除硬脂酸镁干扰及其排除Pharmaceutical Analysis第十八章“制剂通则”片剂下规定圆形或异形片状固体制剂外观完整光洁色泽均匀一.性状 符合正文各品种项下的性状描述Pharmaceutical Analysis第十八章过滤、离心、提取方法等排出辅料干扰；参考其原料药鉴别方法；一组鉴别试验:24种不同原理(化学、光谱、色谱和其他方法)。二.鉴别试验Pharmaceutical Analysis第十八章 ChP2015四部“制剂通则”片剂项下规定口服普通片剂型检查:重量差异和崩解时限;原料药与辅料难混匀:含量均匀度替代重量差异；片剂中活性药物成分难溶于水:溶出度替代崩解时限。三.剂型检查Pharmaceutical Analysis第十八章药物片剂各片中活性药物成分的含量因制剂生产中的多种原因而产生差异；需要控制药物制剂的剂量单位均匀度；重量差异或含量均匀度表示三.剂型检查Pharmaceutical Analysis第十八章1.【重量差异】(weight variation)定义:片重与平均片重之差异 Mg2+-EDTA，不干扰 pH6.07.5,酒石酸(草酸)可掩蔽。（二）硬脂酸镁的干扰和消除Mg2+干扰EDTA配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。u干扰作用u消除方法l被测药物含量硬脂酸镁含量，干扰可以忽略；脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，非水滴定。Pharmaceutical Analysis第十八章3 注射剂分析性状鉴别试验剂型检查及 安全性检查含量测定装量装量渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度可见异物可见异物不溶性微粒不溶性微粒无菌无菌细菌内毒素与热原细菌内毒素与热原溶剂水干扰溶剂水干扰溶剂油溶剂油干扰干扰抗氧剂干扰抗氧剂干扰Pharmaceutical Analysis第十八章Pharmaceutical Analysis第十八章一.性状Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.l“制剂通则”注射液项下规定 溶液型注射液:澄明;混悬型注射液:若可见沉淀,振摇易分散均匀;乳状液型注射液:稳定,无相分离现象。l 正文各品种项下的性状描述Pharmaceutical Analysis第十八章二.鉴别试验Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.参考原料药鉴别方法:辅料不干扰药物鉴别;一组鉴别试验:24种不同原理(化学、光谱、色 谱和其他方法)排出辅料干扰:辅料干扰药物鉴别;u 2ml或以下或以下:5支支;2ml50ml:3支支;u 内内容容物物用用相相应应体体积积的的干干燥燥注注射射器器及及注注射射针针头头抽抽尽尽,注注入标化的量具内入标化的量具内,室温下检视；室温下检视；u 测定油溶液或混悬液的装量时测定油溶液或混悬液的装量时,加温摇匀加温摇匀,同法操作同法操作;u 每支注射液装量不得少于其标示量。每支注射液装量不得少于其标示量。检查方法装量三三.剂型检查及安全性检查剂型检查及安全性检查Pharmaceutical Analysis第十八章可见异物l定义定义:存在于注射液等中存在于注射液等中,规定条件下目视可观察到规定条件下目视可观察到 的不溶性物质的不溶性物质,其粒度或长度其粒度或长度50mm。灯检法灯检法:常用常用 光散射法光散射法:深色透明容器包装或液体色泽较深深色透明容器包装或液体色泽较深 l结果判断 2020支支(瓶瓶)供试品中供试品中,均不得检出可见异物均不得检出可见异物l检查法检查法:随机抽样随机抽样Pharmaceutical Analysis第十八章Pharmaceutical Analysis第十八章 不溶性微粒Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.比可见异物更小的不溶性微粒的大小和数量检查法光阻法显微计数法:光阻法测定结果不合规定;黏度高、析出结晶、进传感器产生 气泡无菌u定义:检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否 无菌的一种方法。抗菌抗菌供试品 直接接种法 无抗菌供试品无抗菌供试品 薄膜过滤法u检查法Pharmaceutical Analysis第十八章热原/细菌内毒素定义定义l热原热原(pyrogen):):能引起动物体温异常升高的物能引起动物体温异常升高的物 质质,包括细菌内毒素。包括细菌内毒素。l细菌内毒素细菌内毒素(bacterial endotoxin):):革兰阴性菌革兰阴性菌 细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物检查法检查法l热原热原家兔法家兔法l 细菌内毒素细菌内毒素鲎试剂法鲎试剂法Pharmaceutical Analysis第十八章注射剂溶剂溶剂:注射用油注射用油附加剂附加剂渗透压调节剂渗透压调节剂pH值调节剂值调节剂增溶剂增溶剂抗氧剂抗氧剂:Na2SO3,NaHSO3,Na2S2O5抑菌剂抑菌剂四四.含量测定含量测定Pharmaceutical Analysis第十八章溶剂水的干扰与排除溶剂油的干扰与排除 有机溶剂稀释法萃取法柱色谱法 抗氧剂的干扰与排除 加掩蔽剂 加酸分解 加弱氧化剂氧化Pharmaceutical Analysis第十八章（一）溶剂油的干扰和消除溶剂油对以水为溶剂的分析方法产生影响溶剂油对以水为溶剂的分析方法产生影响:溶液浑浊溶液浑浊,影响容量滴定、影响容量滴定、UVUV和和HPLCHPLC测定。测定。1.有机溶剂稀释法有机溶剂稀释法药物含量高的注射剂药物含量高的注射剂,用有机溶剂稀释供试品用有机溶剂稀释供试品,降降低溶剂油对测定的干扰。低溶剂油对测定的干扰。2.萃取法萃取法用适当溶剂提取药物用适当溶剂提取药物,排除溶剂油的干扰排除溶剂油的干扰,测定测定Pharmaceutical Analysis第十八章3.柱色谱法庚酸睾酮注射液为油溶液油溶液庚酸睾酮乙醇稀释UV测定l 选用适宜固定相和流动相选用适宜固定相和流动相,通过柱色谱分离通过柱色谱分离,排除溶排除溶 剂油干扰剂油干扰,再测定再测定固定相固定相:色谱用硅烷化硅藻土上涂布色谱用硅烷化硅藻土上涂布的色谱溶剂的色谱溶剂(95%乙醇饱和的正庚烷乙醇饱和的正庚烷););流动相流动相:正庚烷饱和的正庚烷饱和的95%乙醇乙醇例Pharmaceutical Analysis第十八章（二）抗氧剂的干扰和消除常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素钠、硫代硫酸钠及维生素C C等等碘量法碘量法溴量法溴量法铈量法铈量法亚硝酸钠法亚硝酸钠法Pharmaceutical Analysis第十八章1.加入掩蔽剂（丙酮或甲醛）维生素维生素C注射液注射液,加入强还原性加入强还原性NaHSO3作抗氧剂作抗氧剂;u碘量法测定含量碘量法测定含量:I2滴定液优先滴定滴定液优先滴定NaHSO3,结果偏高结果偏高;u滴定前加丙酮作掩蔽剂滴定前加丙酮作掩蔽剂,消除消除NaHSO3对碘量法干扰。对碘量法干扰。例Pharmaceutical Analysis第十八章2.加酸分解加酸分解 Na2S2O3+2HCl 2NaCl+H2S2O3(加热)SO2+H2O NaHSO3+HCl NaCl+H2SO3(加热)SO2+H2OPharmaceutical Analysis第十八章3.加弱氧化剂氧化(H2O2和HNO3)l加入弱氧化剂将抗氧剂加入弱氧化剂将抗氧剂(亚硫酸盐等亚硫酸盐等)氧化氧化,l不氧化被测药物不氧化被测药物,不消耗滴定液。不消耗滴定液。Pharmaceutical Analysis第十八章4 复方制剂分析l复方制剂复方制剂:含有含有2个或个或2个以上药物成分的制剂个以上药物成分的制剂;l 特点特点:制剂附加剂对测定影响制剂附加剂对测定影响;药物成分间相互影响药物成分间相互影响;l直接测定直接测定:各成分测定相互不干扰各成分测定相互不干扰;分离后分别测定分离后分别测定:各成分测定相互干扰。各成分测定相互干扰。l色谱法应用最多色谱法应用最多:分离分析功能分离分析功能;多组分同时测定。多组分同时测定。Pharmaceutical Analysis第十八章1.HPLC法法(2015 Ch.P)色谱系统色谱系统 色谱柱色谱柱:ODS 流动相流动相:水水-乙腈乙腈-三乙胺三乙胺 (799:200:1)检测波长检测波长:240nmPharmaceutical Analysis第十八章SMZ、TMP在0.1mol/L NaOH中吸收光谱图 2.双波长分光光度法21Pharmaceutical Analysis第十八章Pharmaceutical Analysis第十八章