3先导物的发现.pptx

上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 New Drug Design 第三章先导物的发掘先导物的优化 上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五3-1 3-1 先导化合物发现与定向发掘先导化合物发现与定向发掘一、前言 先导化合物发现先导化合物是药物研究最重要的一步,一旦发现新化学实体(NCE)有一定活性有进一步的研究价值,则通过程序研究,可创制新型结构和特殊药理作用的新药,因此如何发现先导物是寻找新药的主要途径,也是R&D的关键.上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五1、What means Lead compoundA lead compound is the starting point when designing a new drug.The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。The level of biological activity may not be particularly high and not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted.but it no matter,drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect.上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五要发现先导化合物必须通过药理模型筛选评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型在众多的化合物中挑选出具有生物活性先导物的过程称为筛选。筛选包括随机筛选和定向筛选两种2 2、筛选、筛选-寻找先导化合物的关键寻找先导化合物的关键上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（in vitro）和体内（in vivo）两种体外包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，争相高敏化和专一性发展体内采用不同的动物进行实验一种模型应用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五3、化合物库的建立人工合成和天然产物提取分离可获得新的化学实体，形成新的大容量的化合物库是筛选研究的基础。以生命学科为基础，根据机体内部生命活性物质以及与疾病相关的药物作用靶点设计先导化合物则是另一条更富有的挑战性的捷径。上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五1天然产物中活性成分的分离天然产物中活性成分的分离2现有药物总结性研究中发现现有药物总结性研究中发现3.基于生物转化发现先导化合物基于生物转化发现先导化合物4广泛筛选广泛筛选5研究生理机制，从生命基础过程研究研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物中发掘模型先导化合物 6 药物合成中间体作为先导化合物药物合成中间体作为先导化合物二、先导化合物的发现上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五二、先导化合物发现二、先导化合物发现1天然产物中活性成分天然产物中活性成分(natural sources of Lead compounds）自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而产生了生物活性强的天然产物，它们作为先导化合物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。如青霉素、新胆囊收缩素拮抗剂Asperlicin的发现，有时作为动物自我保护的毒液或毒素，也有可能被作为先导物，Flora、Animals、Microorganisms、Marine Chemistry、上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五Natural sources of Lead CompoundsFlora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushesAnimals：Microorganisms：Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on Human biochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes 上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五天然生物活性物质天然生物活性物质紫杉醇（paclitaxel)含有6-8-6-4环系，其中含氧四元环为必需药效团促进微管蛋白聚合，稳定微管蛋白，阻止其作用的抗肿瘤药物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五LovastatinLovastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-CoA还原酶抑制剂，临床应用的降胆固醇药物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止。该类药物在微管蛋白上有两个结合位点。一个是未受损的微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。3-1-1天然生物活性物质天然生物活性物质上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五.上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素组成：组成：非糖部分非糖部分 由由1220元环的大环内酯类结构。元环的大环内酯类结构。一般为一般为14、16元环为主。元环为主。14元环以红霉素元环以红霉素及其衍生物为主，及其衍生物为主，16元环主要是天然产物元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等配糖基部分配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，两部一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间以苷键连起来。分之间以苷键连起来。3-1-1天然生物活性物质天然生物活性物质上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五.3-1 先导化合物发现与定向发掘先导化合物发现与定向发掘上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五抗瘤酮A10(antineuplaston，A10)是从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质,其分子大小和形状类似于一个DNA碱基对,以特种方式嵌入DNA碱基对之间,拮抗病毒或某些化学致癌物对于DNA双螺旋的攻击,阻止癌基因的激活.3-1-1天然生物活性物质天然生物活性物质抗瘤酮A10(antineuplaston A10)在苯环对位引进羟基,改善了生物利用度,增加了与受体的结合点,活性大大增加OH上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五参考文献：1.顾觉奋、李治川 微生物来源的抗真菌药 药学进展 25(3):129,2001上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五真菌细胞膜抑制剂真菌细胞壁抑制剂蛋白质合成抑制剂上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 机体组织细胞中含有多个受体、酶及其他大分子，理想的药物应该指对特定组织中特定的受体或酶作用，或只与病原体中某受体作用，表现为药物的特异性。但事实上临床使用的药物很难达到这种境地，往往具有多种生物活性，在修饰结构优化活性时，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相对而言就是副作用）在临床过程中对副作用进行深入的研究，有可能发掘和利用，成功的例子很多2现有药物总结性研究中发现模型先导化合物现有药物总结性研究中发现模型先导化合物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药的途径，主要有两方面的工作：1.为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂量，避免某些毒副作用。2.在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新用）。类型衍化法和定量构效关系是利用现有药物研究和发掘新药的重要途径之一上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五磺基脲的降血糖作用 20世纪40年代在利用磺胺异丙噻二唑治疗伤寒病时发现该药刺激释放胰岛素，导致急性或持久性血糖降低，后来从磺胺类衍生物开始合成万余化合物，终于找到对于糖尿病有效的格列吡嗪（Glipizide)、格列波脲（Glibomuride)等。磺基脲的降血糖作用磺基脲的降血糖作用上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 治疗关节炎的含金药物含金药物最早是用于治疗微生物感染，意外发现其可减轻关节炎患者的症状，通过机理研究发现，含金药物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它们作为结缔组织的免疫抗原的生化过程，减轻了关节炎的症状和发展金诺芬（Auranofin）上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 抗风湿性关节炎的D-青霉胺D-青霉胺用于重金属解毒和wilson病，临床发现其可治疗风湿性关节炎，机理研究发现，其可降低血液中的治风湿因子。以其为先导化合物，合成出许多具有强抗风湿性关节炎作用的类似物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 因副作用而出名的SildenafilPDE抑制剂可抑制cGMP的降解，导致平滑肌和血管扩张，血压下降，PDE有五种亚型，PDE5可扩张血管，降低血压，阻止血栓生成，可用来防治心绞痛。Sildenafil是作为心血管病的候选药物，临床发现其有导致勃起的副作用并将其副作用上升为治疗作用，以其为先导物，得到作用更强的衍生物ISildenafilI上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用相或相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排泄。代谢失活与代谢活化 经生物转化产生药理作用更强的代谢产物可以作为先导物，有时可直接作为药物。3.基于生物转化发现先导化合物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五.基于生物转化发现-以保泰松为起始物保泰松（phenylbutazone)抗炎镇痛药体内代谢转化为两种氧化产物，作用有差别Sifinpyrazone 新药理作用，促进尿酸排泄，治疗痛凤Oxyphenbutazone 抗炎作用增加4-位羟基化产物 羟布宗（oxyphenbutazone)抗炎活性超过保泰松1 羟基化产物具有新药理活性，促进尿酸排泄，治疗痛风，以其为先导物得到抗痛风药磺吡酮（Silfinpyrazone)上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五抗抑郁药的代谢活化代谢丙米嗪（imipramin）地昔帕明（Desipramine）代谢阿米替林（Amitriptyline）去甲替林（Nortriptyline）代谢后活性增加上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 近20年来，美国国家癌症研究所等为发现抗癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年对数万个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细菌、病毒试验，近年来高通量筛选等方法的利用，节省了大量的费用。成功的例子是1950年对全世界范围土样的广泛筛选，发现许多结构新颖和独特作用新抗生素。4广泛筛选与偶然发现广泛筛选与偶然发现上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五青霉素的发现就是完全偶然的。第一个苯并二氮罩类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五-受体阻断剂ICI公司在研制新的-受体阻断剂时，认为丙萘洛尔分子中萘环与羟乙胺侧链对于活性和选择性都是重要的，所以设计新化合物时保留这两部分的基础上，中间加入一些基团以调整萘环与胺中间的距离，以提高对各自结合位点的亲和力。合成原料应为-萘酚，但是因为未找到-萘酚，使用了-萘酚，得到治疗心绞痛的药物丙普洛尔（propranolol），其-异构体活性较低。上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五有的放矢的进行药物设计，最理想的要阐明药物要作用的受体靶点，一旦机体的一些生理病理过程被弄清，随着带来药物设计的一大突破。靶点主要包括酶、受体、转运系统、核糖核酸及储存系统。如质子泵抑制剂奥美拉唑的发现.5、研究生理机制，从生命基础过程研究研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物中发掘模型先导化合物 上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五酶的底物或受体的配基，如激素、神经递质、维生素生物合成中的级联反应代谢中间体与终产物 通过对它们的结构变换，增强或阻断、拮抗原生理生化过程，从而对异常或失衡的机体功能起到矫正或调节作用内源性生物活性物质作为先导化合物上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五5-羟色胺是重要的神经递质，由色氨酸在体内代谢而产生自发现5-羟色胺与炎症有关，希望能找到其受体拮抗剂，最后选择出吲哚美辛作为解热镇痛和关节炎的治疗药物，但对胃肠道有刺激作用。前列腺素G和H是重要的验证介质，它与花生四烯酸有关，利用计算机图形学方法比较花生四烯酸与吲哚美辛的构象，发现二者惊人的相似性，均可竞争性的与环氧化酶结合，从而反推出环氧化酶活性部位的拓扑模型，并作为非甾体抗炎药的模版，设计合成出舒林酸从从生生命命基基础础过过程程研研究究中中发发现现吲哚美辛类非甾体抗炎药上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五.上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶 ACE催化两个反应，将血管紧张素转化酶 I（十肽）水解为血管紧张素转化酶 II（八肽）（强血管收缩作用），催化裂解缓激肽（九肽）为无活性的七肽（血管扩张剂）最早应用于临床的ACE抑制剂是从蛇毒中分离出的含九个氨基酸的小肽替普罗肽（Tepmtide），后从其和ACE的结构得到Captoril等等，为高血压的治疗和药物研究开辟了新的领域 CaptorilEnalapril 上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五内皮素受体拮抗剂内皮素无所不在，研究内皮素拮抗剂是创制新血管药物的重要途径。内皮素为21肽，含有两个二硫键非肽类的拮抗剂中首先研究的是磺酰胺类，波生坦及其衍生物用于治疗慢性心力衰竭波生坦 k1=95nmol/L波生坦衍生物IC50=6nmol/L上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五内皮素受体拮抗剂苯基茚羧酸类是内皮素的另一类拮抗剂，是由数据库搜寻、NMR研究、分子图形学和药物合成相结合发现的。如恩生坦、达生坦等均为强效内皮素受体阻滞剂恩生坦达生坦上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五6 药物合成中间体作为先导化合物降转氨酶药物联苯双酯上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五3-2 3-2 先导化合物的优化先导化合物的优化一、先导物优化（Lead optimization）.为了一定的目的，在SAR的基础上，运用化学方法进行先导物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的方法称之为先导物优化（Lead optimization）.具体方法包括：结构简化（Simplification of structure）不同生物性质的分离不同生物性质的分离 变副作用为治疗作用 追加适应症-老药新用立体异构化和外消旋化上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五Simplification is often used when the lead compound is a complex natural product。The aim is to find a simpler structure that is easier to synthesize，but retain the required pharmacophore。Removing functional groups that are not part of the pharmacophore，makes synthesis easier and reduce side effects。Simplification of complex molecules上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五1 1、结构的简化结构的简化(simplification of structure)将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断(如苯吗喃和吗啡喃部分)和最简结构哌替啶(度冷丁),并得出镇痛药的基本结构。二、先导化合物优化的方法二、先导化合物优化的方法上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五从吗啡到芬太尼吗啡哌替啶芬太尼上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五由洛伐它汀到氟伐它汀Lovastatin分子中有多个不对称中心难以全合成 Fluvastatin可以合成，效果更好上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五simplification of structure现代结构简化已经利用三维的药效基团模型(Pharmacophoric model)方法，以作用机理为基础，除去那些无治疗作用或产生毒副作用的基团或部分，保留生物活性所必需的结构单元，大大加快了研究速度，提高了成功率，已经成为一种分子改造的有效方法。上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离 根据先导物所存在的不足之处，提出一系列的问题，在根据这些问题有意识的设计若干类型的相应的衍生物，获取相应的理化常数与生物活性的关系，指导进一步的结构改造和分子设计。以异烟肼的衍生物-异丙烟肼为例 先导化合物的优化先导化合物的优化上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五异丙烟肼（Iproniazid）1.抗结核活性更强2.临床上却发现患者情绪提高（MAO抑制剂）并具有肝毒性 该物对单胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了酶所起的脱氨分解作用，而产生了高浓度的内源性胺，临床上可用于抗抑郁剂，但肝毒性使其最终被淘汰。以异丙烟肼为先导物进行优化研究，必须进行抉择，要么抛弃对MAO的抑制作用，要么抛弃抗结核作用，不管什么情况，肝毒性一定要除去2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离 Ex-1上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五从异丙烟肼的作用机理来看：1 若金属的螯合作用在抗菌作用中起主要作用，酰肼基上氮原子上的氢被取代是否将减弱其作用？酰肼基上的的氮原子中的一个或两个被CH2或氧原子进行生物电子等排交换，是否可增加其两种有效活性的任一种？2 对于分子中的另一端吡啶环而言，许多药物中芳环是需要的，是否可用其他芳环代替吡啶环（事实证明，用芳环代替吡啶环后可增加对MAO的抑制作用，减弱抗结核作用）。3 如果异丙烟肼的作用因代谢而失活，可否通过吡啶环的3、5位取代基的位阻作用来抑制？2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五.MAO抑制剂的发展2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离后者是MAO(A)抑制剂上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五组胺受体有3个不同的亚型，H1受体被激活后，使毛细血管扩张、管壁通透性增加、腺体分泌增多等，其抑制剂可作为抗过敏药物。H2受体被活化后，激活腺苷酸活化酶，是胃酸和胃蛋白酶增多，其拮抗剂与抗溃疡药有关H3受体主要分布于中枢神经系统同一种药物可能对于H1受体和H2受体具有作用。2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离 Ex-2上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五高效H2受体拮抗剂奥美替丁（Oxmetidine)同时又具有H1受体拮抗活性，用H1受体拮抗剂的药效基团吡啶基取代其咪唑环，H1受体拮抗活性增加，经过改进得到依可替丁（icotidine)，然后以其为先导物进行改造，得到高选择性的H1受体拮抗剂（如替美斯汀（temelastine)2、不同生物活性性质的分离不同生物活性性质的分离上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五先导化合物的优化先导化合物的优化 3 3、变副作用为治疗作用变副作用为治疗作用 对先导化合物进行分子改造优化研究是要有丰富的想象力，如果在药理研究时发现其副作用，就应考虑其作用机理，判断是否可经过分子改造后治疗另一类疾病。伟哥是其中的一个例子，上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五磺胺类抗菌药具有碱性尿和代谢性酸中毒等副作用机理研究发现，磺胺在肾脏内可抑制碳酸酐酶的作用，并导致Na+和HCO3-排泄增加，可产生利尿作用，但作用很小。后来就验证了许多N1取代的酰胺衍生物，体外发现利尿活性增加，连续进行分子设计改造（超过2000种衍生物），最终抛弃了磺胺骨架，将磺酰胺基导入杂环，得到系列临床上具有利尿作用的碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺（Acetozolamide，第一代）、氯噻唑（Chlorothiazide，第二代）等。3、变副作用为治疗作用变副作用为治疗作用 Ex-31上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五抗菌药磺胺异丙噻二唑治疗伤寒，大剂量导致死亡，原因是其刺激胰腺释放胰岛素导致急性和持久性的血糖降低，后来合成系列化合物，最终找到较好的降糖药物格列齐特等。3、变副作用为治疗作用变副作用为治疗作用 Ex-3-2上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五毛发生长促进剂米诺地尔（minoxidil)米诺地尔（minoxidil)作用于血管平滑肌，扩展血管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药，副作用是促进毛发生长，特别是面部，作用机理是开启钾离子通道。现已将其作为局部用药治疗脱发症。3、变副作用为治疗作用变副作用为治疗作用 Ex-33上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五先导化合物的优化先导化合物的优化4 4、追加适应症追加适应症-老药新用老药新用药名适应症（上市时间）新适应症福辛普利Valaciclovir高血压，1990心力衰竭1994司来吉兰Selegiline帕金森氏症1982老年痴呆1995加兰他敏Galanthamine重症肌无力老年痴呆1995克伦特罗Clenbuterol哮喘1977尿失禁多沙唑嗪Doxazasin高血压1988前列腺肥大1995上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五先导化合物的优化先导化合物的优化 5.5.立体异构化和外消旋化立体异构化和外消旋化立体异构药物（stereomeric drug)药物分子中含有确定的组成和键合力，只是原子在三维空间的排列不同，立体异构体中一般含有一个以上的手性中心。分类：对映体，几何异构体，非对映体产生药效差异的原因主要是与受体作用的差异上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五立体异构体的作用差异 类别 药物 活性体 药理作用 对映体作用一类 奈普生 S(+)解热镇痛、抗炎 1/35 布洛芬 S(+)解热镇痛、抗炎 1/28 舍曲林 S(+)抗抑郁 小几倍二类 氯胺酮 S(+)麻醉 幻觉、情绪不稳、心理失调 芬氟拉明 S(+)减肥 头晕、催眠和镇静 司来吉兰 R(-)MAO抑制剂 代谢物有中枢兴奋作用 环磷酰胺 （-）抗肿瘤 1/2 毒性大三类 依托唑啉 （-）利尿 抗利尿四类 奈必洛尔 (+)1阻断，降压 降外周血管阻力，心脏保护 氨磺洛尔 R 1阻断，降压 1阻断，降压 拉贝洛尔 （S,R）1阻断作用 RR 为阻断 4-2-5.立体异构化和外消旋化立体异构化和外消旋化上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五 开发单一对映体药物1.FDA1992年起要求新药为外消旋体时，必须对两种异构体进行研究，并证明它们都无任何有害的毒副作用。2.开发单一对映体药物的新技术新的拆分试剂和将无效对映体转化为外消旋体的方法适合大规模拆分的空心膜技术和模拟移动床色谱工艺不对称合成催化技术（酶催化的不对称合成）廉价的糖类物质作为手性合成子（Chiral synthons)4-2-5.立体异构化和外消旋化立体异构化和外消旋化上一内容下一内容回主目录O返回2024/4/19 周五外消旋体转换（racemic switch)将已上市的外消旋药物在开发为单一的对映体药物。这种作法的优点是：1.剂量可以减半，毒副作用大幅度降低。2.增加专利保护期限及药品专卖期3.新药开发时间缩短、经费大幅度降低创制新药 1012年，23亿美元对映体转换 4年以内，300万美元左右4.开发非处方药（OTC）易于批准4-2-5.立体异构化和外消旋化立体异构化和外消旋化