2014--10-细胞因子.ppt

第十章细细 胞胞 因因 子子大纲1.1.掌握掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，分类。分类。2.2.熟悉熟悉 几种几种重要细胞因子的重要细胞因子的主要分泌细胞和生物主要分泌细胞和生物学活性。学活性。3.3.了解了解 细胞因子受体家族，细胞因子与临床。细胞因子受体家族，细胞因子与临床。本章重点细胞因子的概念细胞因子的概念细胞因子的作用方式和共同特点细胞因子的作用方式和共同特点细胞因子的种类细胞因子的种类几种重要白细胞介素几种重要白细胞介素IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10的主要细胞来源的主要细胞来源IL-12、干扰素、肿瘤坏死因子、干扰素、肿瘤坏死因子、TGF-的主要的主要细胞来源及生物学功能细胞来源及生物学功能集落刺激因子、趋化因子的主要细胞来源集落刺激因子、趋化因子的主要细胞来源细胞间信使，传递信号细胞间信使，传递信号通过与受体结合，发挥效应通过与受体结合，发挥效应正向调节和负向调节正向调节和负向调节细胞因子细胞因子 “双刃剑双刃剑”免疫调节：免疫调节：调节多种重要的生理功能调节多种重要的生理功能参与疾病的发生参与疾病的发生 19861986年，第一个获得临床应用的商品化细胞因年，第一个获得临床应用的商品化细胞因子子 重组重组干扰干扰素（素（Intron-AIntron-A）重重组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白白 已已获得广泛的临床应用获得广泛的临床应用 流感能够激发机体的免疫系统，引起一场流感能够激发机体的免疫系统，引起一场“Mini cytokine storm”，导致系统性炎症应答症状，导致系统性炎症应答症状常见症状常见症状 高热高热 寒颤寒颤 全身疼痛全身疼痛 头疼头疼 呼吸加速、心跳加快呼吸加速、心跳加快 疲惫和虚弱疲惫和虚弱 恶心恶心“细胞因子风暴细胞因子风暴”机体感染微生物后引机体感染微生物后引起体液中多种细胞因起体液中多种细胞因子如：子如：IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-/和和IL-8等迅速大等迅速大量产生的现象。量产生的现象。感感染染H5N1禽流感病毒人体发现禽流感病毒人体发现 引引起起ARDS（急性呼吸窘迫综合症）和器官衰竭（急性呼吸窘迫综合症）和器官衰竭细胞因子细胞因子(cytokine，CK)是一类由细胞产生的、具有多种生物学是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。功能的小分子多肽或糖蛋白。多细胞来源，一种细胞可合成多种细胞因子。多细胞来源，一种细胞可合成多种细胞因子。与相应受体结合发挥生物学效应与相应受体结合发挥生物学效应第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点一、一般特点一、一般特点 1.组成组成（1）单体：大多数，如）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：）三聚体：TNF。2.与受体结合，高亲和力，高效性（与受体结合，高亲和力，高效性（10-1510-9M的的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。浓度范围内即可发挥其生物学作用）。二、作用方式二、作用方式 自分泌（自分泌（autocrine)：靶细胞是其：靶细胞是其自身细胞自身细胞 （如：（如：T细胞产生的细胞产生的IL-2刺激刺激T细细 胞本身生长）。胞本身生长）。旁分泌（旁分泌（paracrine)：靶细胞是：靶细胞是临近细胞临近细胞，如，如T 细胞产生的细胞产生的IL-2支持支持B细胞的增细胞的增 殖和分化。殖和分化。内分泌（内分泌（endocrine）：通过血液循环对）：通过血液循环对远距离细胞远距离细胞，如如TGF-、TNF等。等。三、作用的共同特点三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生多效性：一种细胞因子对不同细胞产生多种生物学多种生物学 效应效应（如（如IFN-巨噬细胞巨噬细胞/Th2细胞）细胞）重叠性：几种不同的细胞因子重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞作用于同一靶细胞，产，产 生相同或相似的生物学效应（如生相同或相似的生物学效应（如IL-4和和IL-6 均刺激均刺激B细胞增殖）细胞增殖）协同性：两种或两种以上的细胞因子协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用共同作用，并，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为能，两者表现为协同作用协同作用，如，如IL-3和和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子拮抗性：一种细胞因子抑制抑制另一种细胞因子的功另一种细胞因子的功 能。（如能。（如IL-4IFN-）细胞因子调节网络（细胞因子调节网络（cytokine network）。）。第二节第二节 细胞因子的分类及其生物学功能细胞因子的分类及其生物学功能 白细胞介素白细胞介素interleukins，ILs干扰素干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子集落刺激因子colony-stimulating factor，CSF趋化因子趋化因子chemokines生长因子生长因子growth factor，GF按功能分六大类按功能分六大类一、白细胞介素一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。IL-1 IL-35（一）（一）IL-1 1.细胞来源细胞来源 活化的单核活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞。巨噬细胞、内皮细胞。2.存在形式存在形式 IL-1和和IL-1。3.主要生物学功能主要生物学功能（1）局部低浓度）局部低浓度 激活激活T细胞、激活巨噬细胞细胞、激活巨噬细胞。（2）大量产生）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。白合成；引起发热和恶病质。（二）（二）IL-6 1.细胞来源细胞来源 主要由单核主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、Th2细胞、细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能主要功能 （1）刺激活化）刺激活化B细胞增殖，分泌抗体；细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTL活化；活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；应；（4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。（三）（三）IL-12 1.细胞来源细胞来源 主要由单核主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、DC细胞产生。细胞产生。2.主要功能主要功能 （1）激活和增强）激活和增强NK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-产生；产生；（2）促进）促进Th0向向Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；（4）可协同）可协同IL-2诱生诱生LAK细胞；细胞；（5）抑制）抑制Th0细胞向细胞向Th2细胞分化。细胞分化。（四）（四）IL-2（又称（又称T细胞生长因细胞生长因子）子）1.细胞来源细胞来源 主要由主要由活化活化T细胞产生。细胞产生。2.作用方式作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能主要生物学功能 （1 1）促进促进活化活化Th、CTL细胞增殖，增强细胞增殖，增强CTL活性；活性；（2）刺激）刺激NK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAK细胞产生；细胞产生；（3）促进）促进B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。（五）（五）IL-4 1.细胞来源细胞来源 主要由主要由Th2细胞产生。细胞产生。2.主要功能主要功能 （1）促）促B细胞增殖、分化；细胞增殖、分化；（2）促进免疫球蛋白类别转换促进免疫球蛋白类别转换,诱导诱导IgG1 和和IgE产生；产生；（3）促进）促进Th0细胞向细胞向Th2细胞分化；细胞分化；（4）抑制）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。（六）（六）IL-10 1.细胞来源细胞来源 主要主要Th2细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞产生。巨噬细胞产生。2.主要功能主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制）抑制MHC-II类分子和类分子和B-7分子的表达；分子的表达；（3）抑制）抑制Th1细胞合成细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；等细胞因子；（4）可促进）可促进B细胞分化增殖。细胞分化增殖。（5）抑制巨噬细胞。）抑制巨噬细胞。（七）（七）IL-17 1.细胞来源细胞来源 Th17细胞产生（细胞产生（T细胞亚群一种，细胞亚群一种，P42）。）。2.主要功能主要功能 （1）初始）初始T在在TGF-、IL-6共同作用分化为共同作用分化为Th17；（2）IL-23可促可促Th17增殖；增殖；（3）Th17在自身免疫性炎症反应中起作用；在自身免疫性炎症反应中起作用；白细胞介素白细胞介素（interleukins，ILs）单核单核-巨噬细胞：巨噬细胞：IL-1,IL-6,IL-12Th1：IL-2Th2：IL-4，IL-5，IL-6,IL-101.1957年发现年发现2.广谱抗病毒作用广谱抗病毒作用3.间接杀伤或抑制病毒，通过与细胞表面受间接杀伤或抑制病毒，通过与细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒体作用使细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒的复制的复制4.可增强可增强NK、巨噬细胞和、巨噬细胞和T淋巴细胞的活淋巴细胞的活性，发挥免疫调节作用性，发挥免疫调节作用二、干扰素（二、干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型型 IFN-、IFN-（1）细胞来源）细胞来源 1）IFN-：主要单核吞噬细胞产生；：主要单核吞噬细胞产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）；体）；（2）主要诱生剂）主要诱生剂 病毒、病毒、polyI-C（人工合成双股（人工合成双股RNA）。）。2.II型型 IFN-（1）主要）主要细胞来源细胞来源 活化的活化的Th1细胞细胞、CD8+CTL 和和NK细胞；细胞；（2）主要诱生剂）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。抗原或有丝分裂原。（二）主要生物学活性（二）主要生物学活性 1.型干扰素型干扰素 IFN-、IFN-（1）抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进）促进MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强CTL对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：）免疫调节：与与型干扰素类似。型干扰素类似。2.型干扰素型干扰素 IFN-（1）免疫调节作用）免疫调节作用（主要）（主要）1）活化巨噬细胞，中性粒细胞，增强其吞噬能力；）活化巨噬细胞，中性粒细胞，增强其吞噬能力；2）促进）促进MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强NK细胞和细胞和CTL 细胞毒作用；细胞毒作用；3）促进表达）促进表达MHC-类分子，提高巨噬细胞抗原提类分子，提高巨噬细胞抗原提 呈能力；呈能力；3）促进）促进B产生调理性抗体产生调理性抗体IgG2a；4）促进）促进Th1分化，增强细胞免疫功能分化，增强细胞免疫功能 5）抑制）抑制Th2分化及细胞因子合成。分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。型干扰素类似）。摘自摘自Microbiology and Immunology on-line名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能IFN-143CD119T细胞、细胞、NK细胞细胞激活巨噬细胞，促进激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞细胞IFN-166CD118白细胞白细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHC I类分子类分子的表达的表达IFN-166CD118成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHCI类分子类分子的表达的表达干扰素干扰素 三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）1.多效的炎症性细胞因子多效的炎症性细胞因子2.主要由巨噬细胞分泌主要由巨噬细胞分泌3.可导致肿瘤出血、坏死可导致肿瘤出血、坏死根据来源和结构不同，分为：根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）（一）TNF-1.组成及分子量组成及分子量:同源三聚体同源三聚体,51 KD。2.细胞来源细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）；T细胞、细胞、NK细胞细胞和肥大细胞。和肥大细胞。3.主要功能主要功能 (1)低浓度低浓度-自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应：诱导炎症反应：旁分泌：使血管内皮细胞表达旁分泌：使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细，促白细胞聚集于炎症局部；胞聚集于炎症局部；自分泌：刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因自分泌：刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子(如如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等等)，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进促进MHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2)高浓度高浓度 内分泌效应内分泌效应 1）引起发热；）引起发热；2）协同）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。（二）（二）TNF-又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与）与TNF-的的氨基酸序列为氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的细胞来源：激活的T细胞（细胞（Th1型细胞因子）。型细胞因子）。2.生物学功能：生物学功能：（1）与）与TNF-相似，在局部发挥效应；相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。形成复合物发挥作用。肿瘤坏死家族细胞因子肿瘤坏死家族细胞因子名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能TNF-157CD120aCD120b巨噬细胞巨噬细胞NK细胞细胞T细胞细胞局部炎症局部炎症激活内皮细胞激活内皮细胞TNF-171CD120aCD120bT细胞细胞B细胞细胞杀伤杀伤激活内皮细胞激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞细胞肥大细胞肥大细胞B细胞激活细胞激活类别转换类别转换FasL278CD95T细胞细胞诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡四、集落刺激因子四、集落刺激因子 （colony-stimulating factor，CSF）（一）总述（一）总述 1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、）、IL-7等。等。（二）分述（二）分述 1.干细胞因子（干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称，又称c-Kit 配体）配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能：）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。）刺激肥大细胞增殖。3.粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的）细胞来源：活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的）细胞来源：活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。活间。5.巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：生物学功能：1）刺激单核）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化；2）延长单核）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。细胞。7.血小板生成素（血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。小板。1.干干细胞因子（细胞因子（stem cell factor，SCF，又称，又称c-Kit 配体）配体）2.2.粒粒粒粒细胞细胞细胞细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）4.4.粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）5.5.巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）6.6.红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPOerythropoietin,EPO）7.7.血小板生成素（血小板生成素（血小板生成素（血小板生成素（thrombopoietin,TPOthrombopoietin,TPO）五、趋化因子（五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族（亚族）亚族）2.CC亚族（亚族（亚族）亚族）3.C亚族（亚族（亚族）亚族）4.CX3C亚族（亚族（亚族亚族（1）白细胞介素白细胞介素-8（IL-8）为主要代表为主要代表。1）细胞来源：）细胞来源：活化的单核活化的单核-巨噬细胞巨噬细胞、内皮细、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。应。趋化因子类类名称名称受体受体产生细胞产生细胞功能功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成CCMIP-1 CCR1,3,5T细胞，单核细胞细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促竞争结合受体，促进进Th1反应反应MIP-1 CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞与与HIV-1竞争结合竞争结合受体受体MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟的分化成熟RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板细胞，血小板内皮细胞内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活颗粒，激活T细胞细胞CLymphotactinT细胞细胞淋巴细胞的移行淋巴细胞的移行C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附的黏附六、生长因子（六、生长因子（growth factor，GF）(一一)包括包括 1.TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子转化生长因子-）；）；2.EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）；表皮生长因子）；3.FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）；成纤维细胞生长因子）；4.NGF（nerve growth factor，神经生长因子）；神经生长因子）；5.PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）；血小板源性生长因子）；6.VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子）等。血管内皮细胞生长因子）等。（二）（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和和TGF-3）1.细胞来源：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）：生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1)抑制抑制T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制抑制B细胞增殖和细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的细胞依赖性多克隆抗体的 产生；产生；(3)抑制抑制NK细胞活化和细胞活化和IL-2的的LAK细胞诱导作用；细胞诱导作用；(4)抑制抑制M活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合；合；(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。，可逃避免疫应答。Th1型细胞因子型细胞因子:IL-2，IFN-，TNF-Th2型细胞因子型细胞因子:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10巨噬细胞产生的细胞因子巨噬细胞产生的细胞因子:TNF-,IL-1,IL-6,IL-8,IL-12,IFN-，抗病毒作用抗病毒作用:IFN炎症性细胞因子炎症性细胞因子:IL-1,IL-6,IL-8,TNF 具有系统效应的细胞因子具有系统效应的细胞因子:IL-1,IL-6,TNF 具有免疫抑制作用的细胞因子具有免疫抑制作用的细胞因子:IL-10,TGF-细胞因子在细胞因子在B B细胞的生长与分化中的功能细胞的生长与分化中的功能第三节第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制细胞因子受体家族及信号传导机制 膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）（一）细胞因子受体家族分五类（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征根据膜外区结构特征 1.1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）3.型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）4.4.型细胞因子受体家族（型细胞因子受体家族（型细胞因子受体家族（型细胞因子受体家族（TNF/NGFTNF/NGF受体家族）受体家族）受体家族）受体家族）5.趋化因子受体家族（趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）蛋白偶联受体家族）（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.肽链组成肽链组成 (1)一条肽链一条肽链 如如EPO、G-CSF的受体及趋化因的受体及趋化因 子受体家族成员；子受体家族成员；(2)二条肽链二条肽链 如如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；的受体等；(3)三条肽链三条肽链 如如IL-2及及IL-15的受体的受体。2.共同信号链（或共同亚单位）共同信号链（或共同亚单位）(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。有关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位：目前发现有三种共同亚单位：1)链（链（c）：）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；的受体共有；2)链：链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；的受体共有；3)gp130：IL-6、IL-12的受体共有。的受体共有。（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体 1.存在存在:血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。2.包括：包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。受体等。3.可能作用可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。的作用。（2）与细胞因子结合）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。第四节第四节 细胞因子在临床上的应用细胞因子在临床上的应用一、参与感染引起的炎症反应一、参与感染引起的炎症反应 如如:TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。等。二、促进肿瘤细胞生长和转移二、促进肿瘤细胞生长和转移 如：如：TGF-、IL-10、IL-6等。等。三、介导移植排斥反应三、介导移植排斥反应 如：如：IL-2、IFN-等。等。四、介导免疫性疾病四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷免疫缺陷 如：如：IL-2受体受体链基因（链基因（X染色体）突变染色体）突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及及IL-15等细胞因等细胞因 子功能障碍。子功能障碍。2.超敏反应超敏反应 如：如：IL-4、IFN-等细胞因子。等细胞因子。3.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如：如：IFN-、IL-2等细胞因子。等细胞因子。二、细胞因子与疾病的诊断及治疗二、细胞因子与疾病的诊断及治疗 诊断诊断指标指标T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等等类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克TNF-（血清）（血清）类风湿关节炎类风湿关节炎IL-1、IL-6及及TNF-（关节囊滑液）（关节囊滑液）白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等、移植排斥反应等sIL-2R（血清）（血清）慢性血清病、免疫复合物肾病慢性血清病、免疫复合物肾病IL-1（血清）（血清）细胞因子与疾病的诊断细胞因子与疾病的诊断分类分类疾病疾病细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段 补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法炎症反应炎症反应疱疹性角膜炎疱疹性角膜炎乙型肝炎等乙型肝炎等IFN-类风湿性关节炎类风湿性关节炎IL-10恶性肿瘤恶性肿瘤肾细胞癌肾细胞癌黑色素瘤黑色素瘤IL-2 多种多种肿瘤肿瘤IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等等(转基因转基因)自身免疫性疾病自身免疫性疾病多发性硬化症多发性硬化症IFN-SLE抗抗IL-6 McAb类风湿性关节炎类风湿性关节炎IFN-、IL-1抑抑制剂和抗制剂和抗TNF-McAb细胞因子与疾病的诊断细胞因子与疾病的诊断分类分类疾病疾病细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段 补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法移植排斥移植排斥骨髓移植骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等等移植排斥移植排斥IL-10抗抗IL-2受体受体链链McAb造血系统疾病造血系统疾病造血功能异常造血功能异常CSFs肾性贫血肾性贫血EPO白细胞减少白细胞减少M-CSF细胞因子与疾病的诊断和治疗细胞因子与疾病的诊断和治疗静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化T T细胞活化中细胞活化中细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用的作用的作用