肿瘤与信号转导.ppt

Powerpoint TemplatesPage1Powerpoint Templates信号转导与肿瘤Powerpoint TemplatesPage2细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的转导异常与肿瘤等多种疾病的发生发生、发展发展和和预后预后直直接相关。综述细胞信号转导和与肿瘤发生相关的几接相关。综述细胞信号转导和与肿瘤发生相关的几条主要信号通路，阐明它们的作用机制对于条主要信号通路，阐明它们的作用机制对于探索肿探索肿瘤发病机制瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。并最终攻克肿瘤具有重要的意义。Powerpoint TemplatesPage3细胞信号转导细胞信号转导：细胞针对外源信息所发生的细胞内细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化生物化学变化及效应及效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。Powerpoint TemplatesPage4细胞内信号分子细胞内信号分子 小分子第二信使小分子第二信使 ：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等等酶酶：蛋白激酶（丝：蛋白激酶（丝/苏氨酸激酶，酪氨酸激苏氨酸激酶，酪氨酸激酶）酶）催化第二信使生成和转化的酶（腺苷催化第二信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷，磷脂酶脂酶D等）等）调节蛋白调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白蛋白，衔接蛋白，支架蛋白Powerpoint TemplatesPage5受体介导的细胞内信号转导方式有两大类：受体介导的细胞内信号转导方式有两大类：1 1、细胞内受体通过分子迁移传送信号细胞内受体通过分子迁移传送信号2 2、细胞外受体介导的信号转导细胞外受体介导的信号转导（离子通道受体将离子通道受体将化学信号转化为电信号、化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相作用传递信号作用传递信号）Powerpoint TemplatesPage6与肿瘤发生相关的几条主与肿瘤发生相关的几条主要要信号通路信号通路*HedgehogHedgehog信号通路信号通路*WntWnt信号通路信号通路*酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路*转化生长因子转化生长因子-通路通路*核因子核因子-B-B信号通路信号通路*整合素转导通路整合素转导通路Powerpoint TemplatesPage7一一.HedgehogHedgehog信信号号通路通路Powerpoint TemplatesPage8HedgehogHedgehog信信号号通路是近年来备受关注的一个通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径，而且与人类调控胚胎发育的信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog 信号通路的信号通路的异常激活异常激活可以导致多种可以导致多种肿瘤的肿瘤的形成形成，如基底细胞癌、胰腺癌、前列，如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等腺癌、胃肠道恶性肿瘤等Powerpoint TemplatesPage9Hedgehog Hedgehog 信号通路主要由信号通路主要由3 部分组成：部分组成：Hh信号肽信号肽、跨膜受体跨膜受体和和下下游转录因子游转录因子。在正常状态下，在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物末端裂解物 与与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是信号通路的激活是通过配体通过配体Hh 与跨膜蛋白与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除结合，进而解除Ptch 对另一跨膜蛋白对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，的抑制作用，Smo再通过下游转录因子再通过下游转录因子Gli 来调控基因转录。来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部分信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞消化道肿瘤细胞中中被活化被活化。原发性。原发性肝癌中肝癌中Hedgehog Hedgehog 信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通路的作用信号转导通路的作用Powerpoint TemplatesPage10二二.Wnt.Wnt信号通路信号通路Powerpoint TemplatesPage11Wnt Wnt 信号通路是一条在进化上信号通路是一条在进化上保守保守的信号途的信号途径，在胚胎发育和径，在胚胎发育和中枢神经系统中枢神经系统的形成中起的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在存在Wnt 信号通路异常信号通路异常Powerpoint TemplatesPage12Wnt Wnt 信号通路主要分为信号通路主要分为3 种类型：种类型：(1)经典的经典的Wnt 信号途径信号途径:通过通过2连环蛋白核易位，激活靶基因的转连环蛋白核易位，激活靶基因的转录活性。录活性。(2)细胞平面极性途径细胞平面极性途径:此途径涉及此途径涉及RhoA 蛋白和蛋白和J un 激酶，主要控制激酶，主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径途径：此途径可诱导细胞内：此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分。敏感的信号转导组分。Powerpoint TemplatesPage13在在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。通路中任何一步发生障碍都可致癌。1 1、组成组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；该途径关闭或局部途径异常活跃；2 2、过多的过多的Wnt 信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增殖；殖；3 3、没有没有Wnt信号时。细胞内其他的活动也信号时。细胞内其他的活动也会通过会通过Wnt 途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应Powerpoint TemplatesPage14三三.酪氨酸激酶受体通酪氨酸激酶受体通路路Powerpoint TemplatesPage15酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路：PTKs 在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。PTKs 包括包括受体型受体型PTKs 和和非受体型非受体型PTKs 两大类两大类。PTKs 具有酶活性的细胞膜受体具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体又称催化性受体)，是，是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体，其胞外区与生长因子配体结合，然后激活胞内段体，其胞外区与生长因子配体结合，然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导，的酶活性区启动信号转导，Powerpoint TemplatesPage16有一些受体有一些受体本身不具有酶活性本身不具有酶活性，但在其胞内段有，但在其胞内段有PTKs 特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过该位点结合胞内该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基，启动信号转导过程。残基，启动信号转导过程。PTKs PTKs 激活信号控制着细激活信号控制着细胞内众多靶分子活性胞内众多靶分子活性,包括包括Ras/MAPK、STAT、JN K、PI3K,还可调整转录因子的活性。还可调整转录因子的活性。Powerpoint TemplatesPage17其中一条其中一条PTKs 激活的细胞内信号通路是磷酸化后的激活的细胞内信号通路是磷酸化后的受体与下游靶点结合，激活分裂原激活蛋白激酶受体与下游靶点结合，激活分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇和磷酸肌醇-3-2激酶激酶(PI3 K)/A KT 激酶通激酶通路。路。MAPK 是促细胞分裂的信号是促细胞分裂的信号，而，而PI3 K/A KT 激激酶是促细胞抗凋亡、存活的信号酶是促细胞抗凋亡、存活的信号，因此，因此PTKs 催化催化受受体磷酸化的最终结果是体磷酸化的最终结果是促促使细胞使细胞增殖增殖、抑制抑制细胞细胞凋凋亡亡，与肿瘤的发生和发展直接相关，与肿瘤的发生和发展直接相关。Powerpoint TemplatesPage18在肿瘤的早期阶段在肿瘤的早期阶段：由于其引起由于其引起生长周期阻断生长周期阻断的作用，的作用，它可作为它可作为肿瘤抑制物肿瘤抑制物；在肿瘤进展的过程中在肿瘤进展的过程中：TGF2可由肿瘤细胞和可由肿瘤细胞和(或或)其周其周围的基质细胞产生，且细胞因围的基质细胞产生，且细胞因TGF2的的抑制增殖抑制增殖作用作用消消失失而出现而出现优势生长优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段在肿瘤生长的晚期阶段：TGF2作为肿瘤的促进因子，作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等基质等提供提供适宜适宜肿瘤生长肿瘤生长、浸润及转移的、浸润及转移的微环境微环境Powerpoint TemplatesPage19四四.转化生长因子转化生长因子-通通路路Powerpoint TemplatesPage20转化生长因子转化生长因子-通路通路：转化生长因子转化生长因子2(TGF-2-2)具有调节细胞生长、具有调节细胞生长、分化，调控细胞凋亡，促进细胞外基质合成和分化，调控细胞凋亡，促进细胞外基质合成和血管的新生，抑制机体免疫反应等多种生物学血管的新生，抑制机体免疫反应等多种生物学功能，与良恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。功能，与良恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。Powerpoint TemplatesPage21五五.核因子核因子-B 信号通信号通路路Powerpoint TemplatesPage22核因子核因子-B 信号通路信号通路：核因子核因子-B 信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、受体信号转导通路，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系凋亡、侵袭和转移有密切关系Powerpoint TemplatesPage23NF-NF-B 是一种是一种基因多显性转录因子基因多显性转录因子，与多种基因的，与多种基因的转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。结构性活化的子。结构性活化的NF-B 与肿瘤形成的几个方面有与肿瘤形成的几个方面有关，包括关，包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成转化、浸润转移和肿瘤血管形成NF-B 的异常活化导致细胞周期调节失控，表现为的异常活化导致细胞周期调节失控，表现为细胞无限增殖和自主分裂，肿瘤形成。细胞无限增殖和自主分裂，肿瘤形成。Powerpoint TemplatesPage24研究发现研究发现NF-B 可以促进细胞周期因子可以促进细胞周期因子D1等基因的等基因的表达及表达及G1/S 期转换功能，从而期转换功能，从而加速细胞周期进行，加速细胞周期进行，并抑制细胞分化并抑制细胞分化。在多种上皮起源的肿瘤中存的。在多种上皮起源的肿瘤中存的NF-B表达的上调，提示其表达的上调，提示其高表达或过度激活高表达或过度激活在肿瘤的在肿瘤的发生、发展中起重要作用。发生、发展中起重要作用。报道报道NF-B 因子的持续活化可作为乳腺癌、卵巢肿因子的持续活化可作为乳腺癌、卵巢肿瘤、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道肿瘤和前列瘤、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道肿瘤和前列腺肿瘤等实体肿瘤的标志。腺肿瘤等实体肿瘤的标志。Powerpoint TemplatesPage25六六.整合素转导通路整合素转导通路Powerpoint TemplatesPage26整合素转导通路整合素转导通路:整合素分布广泛，属于整合素分布广泛，属于细胞黏附分子家族细胞黏附分子家族。整合。整合素所介导的肿瘤细胞与素所介导的肿瘤细胞与ECM 间的相互作用影响间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。力。整合素以两种构型存在：整合素以两种构型存在：潜伏型潜伏型(低亲合力状态低亲合力状态)和激活型和激活型(高亲合力状态高亲合力状态)。Powerpoint TemplatesPage27整合素通过胞外域与整合素通过胞外域与ECM，胞内段与细胞骨架、信号，胞内段与细胞骨架、信号转导分子和其他一些蛋白相结合转导分子和其他一些蛋白相结合,介导细胞内外之间双介导细胞内外之间双向信号传递。向信号传递。1 1）细胞内信号通过整合素传导细胞内信号通过整合素传导，使其活化，从而调节，使其活化，从而调节整合素与细胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号传整合素与细胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号传导过程；导过程；2 2）整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内，导致，导致细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内的信号传导过程的信号传导过程。Powerpoint TemplatesPage28整合素表达于整合素表达于血管内皮细胞的有腔面和无腔面血管内皮细胞的有腔面和无腔面，介介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。肿瘤的。肿瘤的侵袭转移中，肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞侵袭转移中，肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及及ECM之间的黏附与解离在转移扩散中起决定作之间的黏附与解离在转移扩散中起决定作用用而整合素可以而整合素可以使肿瘤细胞同质性黏附下降使肿瘤细胞同质性黏附下降,可可使使肿瘤细胞异质性黏附增加肿瘤细胞异质性黏附增加Powerpoint TemplatesPage29随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤生长、凋亡、转移肿瘤生长、凋亡、转移等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号转导的等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号转导的具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够充分。因具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够充分。因此，仍然需要深入研究它们的结构功能、表达调控及其此，仍然需要深入研究它们的结构功能、表达调控及其在生理和病理环境下调控的分子机制，这样不仅可以为在生理和病理环境下调控的分子机制，这样不仅可以为阐明阐明肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡机制肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡机制奠奠定基础，也将为更好地从分子水平上研究抗肿瘤药物提定基础，也将为更好地从分子水平上研究抗肿瘤药物提供保障。供保障。