杜密克-肝性脑病诊治.ppt

杜密克杜密克-防治肝性脑病的一线用药防治肝性脑病的一线用药肝性脑病的发病机制及其诊治肝性脑病的发病机制及其诊治肝性脑病肝性脑病(HE)(HE)的定义的定义肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征肝硬化的病人肝硬化的病人做了门体静脉吻合术的病人做了门体静脉吻合术的病人暴发性肝功能衰竭的病人暴发性肝功能衰竭的病人肝性脑病是代谢紊乱性肝性脑病是代谢紊乱性中枢神经系统综合征中枢神经系统综合征，其特征性的表现为：其特征性的表现为：性格行为改变性格行为改变智力损害智力损害意识障碍意识障碍肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制 氨中毒学说氨中毒学说肝功能受损干扰能量代谢神经传导意识障碍尿素合并肾功能障碍尿素进入肠腔增多氨基酸氨基酸 NHNH3 3尿素尿素 NHNH3 3NHNH3 3肝肠循环肝肠循环鸟氨酸鸟氨酸循环循环显性显性HEHE诊治流程诊治流程I-I-级级HEHE开始乳果糖治疗开始乳果糖治疗2-32-3次大便次大便/日日如乳果糖不耐受或无效如乳果糖不耐受或无效利福昔明或利福昔明或LOLALOLA如证实蛋白不耐受如证实蛋白不耐受植物饮食补植物饮食补ZN,BCAAZN,BCAA如持续或反复发作如持续或反复发作HEHE肝移植肝移植肝硬化肝硬化Child Pugh A.BChild Pugh A.B或或C C级级临床有临床有HEHE症状或体征症状或体征查明诱因查明诱因了解生命体征及容量状况了解生命体征及容量状况有否出血与感染有否出血与感染有否低有否低O2O2、低血糖、贫血、低钾、低血糖、贫血、低钾代谢性碱中毒及其它代谢异常代谢性碱中毒及其它代谢异常大脑大脑MRMR或或CTCT神经系统可能的异常神经系统可能的异常纠正诱因纠正诱因去除镇静或安眠药去除镇静或安眠药IvIv补液，纠正电解质失衡补液，纠正电解质失衡控制出血控制出血治疗感染治疗感染-级级HEHE收入院（收入院（ICUICU）支持治疗，注意气道，支持治疗，注意气道，iviv，抗菌素，抗菌素，TPNTPN必要时人工呼吸必要时人工呼吸乳果糖（灌肠或肠内用药）乳果糖（灌肠或肠内用药）如乳果糖不耐受或无效如乳果糖不耐受或无效利福昔明（利福昔明（LOLALOLA）昏迷病人考虑用氟马西尼昏迷病人考虑用氟马西尼肝移植肝移植 肝性脑病治疗特殊策略肝性脑病治疗特殊策略肝功能衰竭导致的急性肝性脑病肝功能衰竭导致的急性肝性脑病限制蛋白质肠道清洁适当给予葡萄糖消除前述诱发因素肝硬化导致的慢性肝性脑病肝硬化导致的慢性肝性脑病素食并给予适当的热量和蛋白质必要时补充酪蛋白水解化合物乳果糖补充锌鸟氨酸门冬氨酸轻微型肝性脑病轻微型肝性脑病(MHE)(MHE)的发病机制及其诊治的发病机制及其诊治 轻微型肝性脑病轻微型肝性脑病(MHE)(MHE)定义定义 有肝病及门体分流基础有肝病及门体分流基础 无肝性脑病症状无肝性脑病症状 心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常 轻微型肝性脑病的诊断轻微型肝性脑病的诊断MHEMHE诊断方法主要包括：诊断方法主要包括：心理智能检测心理智能检测神经电生理神经电生理脑影像学检查脑影像学检查轻微型肝性脑病的诊断轻微型肝性脑病的诊断神经电生理和神经电心理检测包括：神经电生理和神经电心理检测包括：脑电图（脑电图（EEG)EEG)和脑电活动地形图和脑电活动地形图(BEAM)(BEAM)诱发电位诱发电位(EP)(EP)视觉诱发电位视觉诱发电位(VEP)(VEP)脑干听觉诱发电位脑干听觉诱发电位(BAEP)(BAEP)体表感觉诱发电位体表感觉诱发电位(SSEP)(SSEP)轻微型肝性脑病的诊断轻微型肝性脑病的诊断影像学检查：影像学检查：计算机断层扫描计算机断层扫描(CT)(CT)和磁共振成像和磁共振成像(MRI)(MRI)磁共振波谱分析磁共振波谱分析(MRS)(MRS)脑部单光子发射断层扫描脑部单光子发射断层扫描(SPECT)(SPECT)和正电子发射和正电子发射断层扫描断层扫描(PET)(PET)轻微型肝性脑病的诊断轻微型肝性脑病的诊断其他检测方法：其他检测方法：描述疾病影响问询表描述疾病影响问询表简明精神状态量表简明精神状态量表钙结合星形胶质关键蛋白钙结合星形胶质关键蛋白S100S100呼气试验呼气试验 轻微肝性脑病诊治流程轻微肝性脑病诊治流程肝硬化肝硬化Child Pugh AChild Pugh A级、轻微、或无级、轻微、或无HEHE症状症状神经系检查正常神经系检查正常PSEPSE症状症状心理智能检测心理智能检测如无心理智能检测方法，而临床高度如无心理智能检测方法，而临床高度怀疑轻微怀疑轻微HEHE，治疗试验，治疗试验PSEPSE试验记分在正常范围试验记分在正常范围2 2个或个或2 2个以上个以上PSEPSE检测方法记分检测方法记分2 2个个正常的标准差正常的标准差患者出现神经系统症状或患者出现神经系统症状或6 6个月后再检测个月后再检测轻微轻微HEHE诊断成立诊断成立起用乳果糖治疗（或起用乳果糖治疗（或LOLALOLA）乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明 轻微型肝性脑病治疗策略轻微型肝性脑病治疗策略用智能测试量化受损程度用智能测试量化受损程度:建议素食建议素食开始用乳果糖开始用乳果糖 (目的目的:2-3:2-3次次 软便软便/天天)如果如果2 2个月后智能测试仍异常个月后智能测试仍异常:加用鸟氨酸门冬氨酸加用鸟氨酸门冬氨酸肝性脑病实践指南肝性脑病实践指南美国胃肠病学美国胃肠病学肝性脑病实践指南指出：肝性脑病实践指南指出：乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的 一线用药！一线用药！Practice Guidelines Hepatic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96,Number 7,2001杜密克杜密克-防治肝性脑病的金标准防治肝性脑病的金标准杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境环境杜密克卓越的安全性和耐受性杜密克卓越的安全性和耐受性肝硬化与肠道内环境肝硬化与肠道内环境肝硬化肝硬化 肝硬化是慢性肝病的终末阶段,患者常易出现自发性腹膜炎、感染、上消化道大出血、肝性脑病等并发症。肠道内微生物在肝硬化并发症如内毒素血症、自发性腹膜炎、上消化道出血及肝昏迷等的发生、发展过程中起重要作用。肝硬化的黏膜屏障肝硬化的黏膜屏障肝硬化门脉高压患者肠壁充血、水肿。肝硬化门脉高压患者肠壁充血、水肿。微微绒绒毛毛变变短短变变厚厚,毛毛细细血血管管壁壁增增厚厚,固固有有层层水水肿肿。黏膜肌层增厚等。黏膜肌层增厚等。化学屏障化学屏障Luminal factorsLuminal factorsLuminal Luminal factors,factors,such such as as levels levels of of bile bile acids,acids,secretory secretory immunoglobulin immunoglobulin A,A,mucins,mucins,defensins,defensins,lysozyme lysozyme and and phopholipase phopholipase A2,A2,have have been been little little studied in cirrhotic patients.studied in cirrhotic patients.肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。免疫屏障免疫屏障Intestinal immunityIntestinal immunity 肝硬化局部及全身免疫功能受损是BT导致 SBP 及菌血症的重要原因。上皮细胞间淋巴细胞(intestinal intraepithelial lymphocytes,IE LS)增殖反应低下,IFN-产生显著下降，肠道 sIgA分泌显著降低。肝硬化门静脉高压引起的内脏充血可损害肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行,其结果可损伤免疫反应。由于合成功能低下,肝硬化患者血清补体水平也显著下降。由于门-体分流及枯否细胞吞噬活性受损,肝硬化患者网状内皮系统活性常受损伤,其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素、细菌因子等。肠道菌群与肝脏生理功能肠道菌群与肝脏生理功能通过门静脉及淋巴系统,肠道菌群与肝脏生理功能之间建立了密切的关系。一方面,肠道菌群可辅助消化吸收,提供维生素 K等促进肝脏凝血因子的合成,在促进肠道免疫功能成熟的同时,提高肝脏枯否细胞数量及功能;另一方面肝脏通过分泌型免疫球蛋白A(sIgA)、胆汁酸等维持肠道菌群的生态平衡。肝硬化时肠道菌群紊乱肝硬化时肠道菌群紊乱 dysbiosisdysbiosis肝硬化患者免疫功能下降,胆汁及 sIgA 分泌量明显减少、肠蠕动减弱,加之低蛋白血症及门静脉高压等因素,致使肠壁充血水肿,维持肠道菌群生态平衡的宿 主 因 素 受 到 损 伤 ,引 起 肠 道 菌 群 生 态 失 衡(dysbiosis),出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少、定植抗力下降、肠道细菌过度生长(intestinal bacterial overgrowth,IBO)内毒素血症内毒素血症endotoxaemia,ETMendotoxaemia,ETM慢性肝病,尤其是肝硬化患者有较高的内毒素血症发生率,且多不伴感染。与肝脏清除内毒素能力下降；肠道细菌过度生长(通常为革兰阴性肠杆菌科细菌)；肠壁屏障功能下降、肠壁通透性增加致过量的肠道内毒素移位。细菌感染细菌感染 Bacterial infectionBacterial infection 肝硬化患者易发生细菌感染,其发生率在15%47%。主要为Spontaneous bacterial peritonitis(SBP)、尿路感染及肺炎,其中70%80%的病原菌为革兰阴性杆菌 ,且以大肠埃希菌为主,这提示肠道细菌是感染的主要来源。肠道细菌移位(bacterial translocation,BT)在 SBP发生中起关键性作用。between 15%and 35%of cirrhotic patients admitted between 15%and 35%of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial to hospital develop nosocomial(医源性)bacterial bacterial infection.infection.细菌感染的并发症细菌感染的并发症Consequences of Infection in CirrhosisConsequences of Infection in Cirrhosis细细 菌菌 感感 染染 可可 诱诱 发发 一一 些些 并并 发发 症症。The The associated associated proinflammatory proinflammatory response response exacerbates exacerbates hepatic hepatic dysfunction,dysfunction,encephalopathy encephalopathy and and the the haemodynamic haemodynamic disturbancesdisturbances that that underlie underlie the the development development of of portal hypertension and hepatorenal syndrome.portal hypertension and hepatorenal syndrome.诱诱发发食食道道静静脉脉曲曲张张破破裂裂出出血血，a a trigger trigger for for variceal variceal haemorrhagehaemorrhage in patients with cirrhosis.in patients with cirrhosis.肠道细菌移位肠道细菌移位bacterial translocation,BTbacterial translocation,BTBacterial translocation is defined as the migration of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extra-intestinal sitesGram-negative members of the Enterobactereaceae family(such as Escherichia coli and Klebsiella spp),enterococci and other streptococci species are the most effective at bacterial translocation to mesenteric lymph nodes肠道细菌移位肠道细菌移位动物研究表明,80%的急性门静脉高压症的大鼠可发生 BT,但门静脉高压不是导致BT的一个重要因素,而肝功能损伤则是一个关键性因素。BT与肝功能分级有密切的关系。30.8%in patients with Child-Pugh class C cirrhosis,five times higher than in Child-Pugh class A or B patients.免疫功能下降、肠道细菌过度生长、肠道通透性增加是BT的主要原因。自发性腹膜炎自发性腹膜炎SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP)SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP)SBP,SBP,an an infection infection of of ascitic ascitic fluid fluid typically typically with with a a single single bacterial bacterial species species in in the the absence absence of of any any other other primary primary intraabdominal source.intraabdominal source.肝硬化患者最具特征的严重感染。肝硬化患者最具特征的严重感染。23%23%of of all all cirrhotic cirrhotic patients patients with with ascites ascites admitted admitted to to hospital.hospital.SBPSBPOver Over 70%70%of of cases cases with with SBP SBP occur occur in in those those classiclassified as Child-Pugh C.ed as Child-Pugh C.Gastrointestinal Gastrointestinal haemorrhage haemorrhage is is another another important precipitant of SBP.important precipitant of SBP.Bacteraemia Bacteraemia and/or and/or SBP,SBP,typically typically with with Gram-Gram-negative negative enteric-type enteric-type flora,ora,develop develop within within 48 48 hours hours of of gastrointestinal gastrointestinal haemorrhage haemorrhage in in nearly nearly 50%50%of of Child-Pugh Child-Pugh C C patients patients with with ascites.ascites.自发性腹膜炎的预防自发性腹膜炎的预防Prophylaxis of SBPProphylaxis of SBPAntibiotic prophylaxis against SBP.Antibiotic prophylaxis against SBP.pro-motility agent.pro-motility agent.Probiotics,prebiotics,synbioticsProbiotics,prebiotics,synbiotics肠道细菌过度生长肠道细菌过度生长intestinal bacterial overgrowth,IBOintestinal bacterial overgrowth,IBO伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 发生率显著增高,若无IBO,则BT发生率只为 011%,与正常大鼠的发生率相似。然而有50%的 IBO大鼠并不发生BT,这表明 IBO是BT必需因素,但 IBO仍不足以促发BT,免疫功能下降仍是主要因素。在肝硬化患者,IBO 相当常见,尤其在有严重肝病及发生过 SBP的患者,IBO 的发生率在 47%61%。肝硬化患者的 IBO与肠动力异常有关。肠道通透性增加肠道通透性增加肝硬化常伴肠黏膜结构及功能的改变,使得其对肠道细菌的通透性增加。肝硬化大鼠常有肠黏膜充血、黏膜下炎症及水肿等,但这些变化是 BT 的原因还是结果,目前尚未清楚。高动力循环状态高动力循环状态hyperdynamic circulatory statue,HCShyperdynamic circulatory statue,HCS肠源性内毒素及随之增加的细胞因子诱导了血管壁可诱导性 NO 合酶的表达,使NO持续性产生导致血管扩张及 HCS。BT包括活菌及其产物,如内毒素及细胞因子等,这些物质可诱导NO 合成,从而改变肝硬化患者的循环。BT是肝硬化内毒素血症的重要原因。肝硬化患者的肠道菌群研究肝硬化患者的肠道菌群研究 肝硬化组：肝硬化组：3737例例 正常对照组：正常对照组：1818例例结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学胃肠病学1997年第年第2卷第卷第4期期菌种菌种对照组（对照组（lglgn n/g/g）肝硬化组（肝硬化组（lgn/glgn/g）P P值值总厌氧菌总厌氧菌12.2612.260.910.9112.0812.081.211.210.050.05双歧杆菌双歧杆菌10.9410.941.321.328.528.524.084.080.050.050.05真杆菌真杆菌9.309.301.391.397.177.174.294.290.050.05拟杆菌拟杆菌9.279.271.251.255.125.124.854.850.050.05产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌8.018.010.730.738.828.821.271.270.050.050.05大肠杆菌大肠杆菌7.217.210.710.718.268.261.571.570.050.05肝硬化患者肝硬化患者大肠杆菌与血内毒素的关系大肠杆菌与血内毒素的关系结论：大肠杆菌在正常组、结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、级组、ChildC级组呈渐进性升高级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（=0.367,P0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关*：与正常组比较，：与正常组比较，P0.05*:与正常组以及与正常组以及ChildB组比较，组比较，P0.05华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学胃肠病学1997年第年第2卷第卷第4期期正常组正常组Child B Child B 级组级组Child C Child C 级组级组n=18n=18n=20n=20n=17n=17 大肠杆菌（大肠杆菌（lglgn n/g/g）7.237.230.790.797.727.721.441.448.758.751.50*1.50*血内毒素血内毒素(pg/ml)(pg/ml)5.965.960.610.618.248.243.71*3.71*11.1111.114.69*4.69*正常人 肝硬化 (Ig c.f.u/g)(Ig c.f.u/g)菌种 n=20 n=50肠球菌7.501.44 9.041.52*肠杆菌8.816.81 9.791.25*酵母菌3.750.51 4.391.51双歧杆菌 10.040.78 9.481.13*乳酸杆菌9.730.96 9.111.76拟杆菌 11.040.75 11.010.98梭状芽胞杆菌9.301.41 10.411.17*P0.05 vs正常对照 *P0.01 vs 正常 Zhao Hai Ying et al.Chinese Journal of Digestive Diseases 2004;5:64-67肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因1.肠道动力减慢，绒毛损伤及肠道清除降低，导致外来的细菌粘附增强。因门体分流造成的肠道激素及肽类循环浓度改变，可能也是小肠传输延迟的原因。2.慢性肝病病人肠道动力分泌吸收等消化道清除降低。3.抗体（IgA）、溶酶体、粘液、酸和碱减少形成细菌生长的有利条件。4.肠粘膜充血水肿降低了局部的抵抗力。5.升高的pH影响肠道菌丛的生长。6.肠道胆盐缺少。7.酒精摄入过多而引起空肠菌丛质和量的变化。8.环境因素，诸如营养不良及抗菌素应用与细菌过度生长有关。杜密克的发展历程杜密克的发展历程肾功能肾功能不全不全抗内毒素抗内毒素便秘便秘便秘便秘糖尿病糖尿病降低降低pHpH值值降血氨降血氨肝性肝性肝性肝性脑病脑病脑病脑病有益菌有益菌增加增加骨质骨质疏松疏松高胆固高胆固醇血症醇血症结肠癌结肠癌胆结石胆结石调整肠调整肠调整肠调整肠道功能道功能道功能道功能 霉菌病霉菌病动力动力便便便便 秘秘秘秘沙沙沙沙门门门门氏氏氏氏菌菌菌菌携携携携带带带带者者者者肝肝肝肝性性性性脑脑脑脑病病病病19571957195719571966196619661966197519751975197519851985198519852025202520252025预防肠道预防肠道细菌移位细菌移位IBDIBD杜密克杜密克 ：来源：来源 乳清（乳糖）乳清（乳糖）乳果糖乳果糖乳酪乳酪 天然来源天然来源 合成过程合成过程生理作用生理作用杜杜 密密 克克牛牛 奶奶杜密克的化学结构杜密克的化学结构O O O OOHOHOHOHOH OH OH OH CH2OHCH2OHCH2OHCH2OHO O O OOHOHOHOHHOHOHOHOOHOHOHOHCHCHCHCH2 2 2 2OHOHOHOHO O O O乳果糖的化学结构乳果糖的化学结构乳果糖的化学结构乳果糖的化学结构杜密克产品说明书杜密克杜密克 ：作用过程：作用过程1 1、小肠中不存在分解乳果小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠完整到达大肠2 2、杜密克被肠道细杜密克被肠道细菌分解为乳酸和菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道醋酸等，使肠道pHpH值降低。值降低。3 3、杜密克通过增加肠杜密克通过增加肠道渗透压而软化大道渗透压而软化大便、降低肠道便、降低肠道pHpH值值从而加快肠蠕动，从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作故具有自然导泻作用。用。渗透压增加4倍pH 7.0pH4.8 杜密克杜密克杜密克杜密克作用机理作用机理杜密克杜密克HHHHHHNH3HNH4NH3血管乳果糖减低结肠内pH值，结合氨为铵根离子增加结肠增加结肠酸度酸度杜密克杜密克 ：含量及吸收率：含量及吸收率杜密克杜密克 乳果糖含量高，乳果糖含量高，66.7%66.7%不为人体吸收，吸收率仅为不为人体吸收，吸收率仅为 0.25-2.0%0.25-2.0%杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗肝性脑病效果显著乳果糖有效治疗肝性脑病乳果糖有效治疗肝性脑病P P0.010.01n显效：神志转清、血氨正常、脑电图正常n有效：昏迷程度转轻、血氨下降张宝芹,张秀珍,李学慧.乳果糖治疗肝性脑病的临床观察及护理.齐鲁护理杂志.2010;16(7):36-7.杜密克显著降低杜密克显著降低肝性脑病患者血氨水平肝性脑病患者血氨水平谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2010;1(7):36-7.P P0.0010.001P P0.050.05杜密克有效改善杜密克有效改善肝性脑病患者智力肝性脑病患者智力谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2010;1(7):36-7.nNCT：数字连接试验杜密克有效预防杜密克有效预防上消化道出血所致肝性脑病上消化道出血所致肝性脑病P=0.03P=0.03Praveen S,Amit A,Chander SB,Kumar SS et al.Prophylaxis of Hepatic Encephalopathy in Acute Variceal Bleed:A Randomized Controlled Trial of Lactulose versus no Lactulose.J Gastroenterol Hepatol.2010 Dec 6.doi:10.1111/j.1440-1746.2010.06596.x.Epub ahead of print杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著乳果糖显著降低乳果糖显著降低MHEMHE患者患者血氨水平血氨水平Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy.Eur J Gastroenterol Hepatol.2008 Jun;20(6):506-11.杜密克有效治疗轻微肝性脑病杜密克有效治疗轻微肝性脑病根据患者精细的智力测验能力和脑电图恢复情况：n6h内恢复正常，10d内无肝昏迷发作为显效n48h内恢复正常，10d内再次肝昏迷发作为有效李晖，刘占举.杜密克对亚临床肝性脑病的疗效观察.医药论坛杂志.2007;28(6):108-110.乳果糖明显改善乳果糖明显改善MHEMHE患者的认知功能障碍患者的认知功能障碍P=0.001P=0.001nNCT A:数字连接试验AnNCT B:数字连接试验BnFCT A:图形连接试验AnFCT B:图形连接试验B Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy.Eur J Gastroenterol Hepatol.2008 Jun;20(6):506-11.乳果糖明显改善乳果糖明显改善MHEMHE患者的认知功能障碍患者的认知功能障碍P=0.001P=0.001Praveen Sharma,Barjesh Chander Sharma,Shiv Kumar Sarin.Critical flicker frequency for diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis.Hepatobiliary Pancreat Dis Int.2010 Feb;9(1):27-32.乳果糖明显改善乳果糖明显改善MHEMHE患者患者的健康相关生活质量的健康相关生活质量P0.0001P=0.002总SIP分数：包括疼痛、睡眠、情感反应、社会心理功能、生理功能等。Prasad S,Dhiman RK,Duseja A et al.Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy.Hepatology.2007 Mar;45(3):549-59.杜密克长程治疗杜密克长程治疗有效预防肝性脑病发生有效预防肝性脑病发生(8/20)(8/20)(6/20)(6/20)(1/20)(1/20)曾峥.乳果糖干预治疗对亚临床肝性脑病病程的影响.中华医学杂志.2003;83(13):1126-29.杜密克用于杜密克用于轻微型肝性脑病的用法用量推荐轻微型肝性脑病的用法用量推荐杜密克杜密克杜密克杜密克 用法与剂量：用法与剂量：30ml tid 30ml tid口服，口服，并按个体反应调整至每日并按个体反应调整至每日2-32-3次软便次软便灌肠给药：灌肠给药：一般按一般按1:11:1兑生理盐水保留灌兑生理盐水保留灌肠肠2020分钟分钟包装：包装：15ml*6袋袋/盒盒杜密克的益生元作用有效改善杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境肝病患者肠道内环境益生元益生元不易被消化的食物成分，通过选择性地刺激肠道内一种或有不易被消化的食物成分，通过选择性地刺激肠道内一种或有限的几种细菌的生长和限的几种细菌的生长和/或活性或活性,而产生对宿主有益的效应而产生对宿主有益的效应 (Gibson&Roberfroid,J Nutr 1995)(Gibson&Roberfroid,J Nutr 1995)益生元应具备以下四个条件：益生元应具备以下四个条件：在胃肠道的上部既不能水解，也不能被宿主吸收。只能选择性对肠内有益菌(双歧杆菌等)有刺激生长繁殖或激活代谢功能的作用。能够提高肠内有益于健康的优势菌群的构成和数量。能起到增强宿主机体健康的作用。益生元的作用机制益生元的作用机制1.1.食物或其他制剂中含有的益生元被消耗食物或其他制剂中含有的益生元被消耗2.2.益生元不会在胃或小肠中被消化益生元不会在胃或小肠中被消化3.3.益生元将一直保持完整状态直至进入大肠益生元将一直保持完整状态直至进入大肠4.4.在大肠中益生元成为了有益菌的食物在大肠中益生元成为了有益菌的食物5.5.大肠中不断增加的有益菌将带来各种大肠中不断增加的有益菌将带来各种健康效应健康效应杜密克的益生元及其它作用杜密克的益生元及其它作用乳果糖属于微生态制剂益生元的一种乳果糖属于微生态制剂益生元的一种 ，经过结肠细菌代谢，经过结肠细菌代谢 ,非吸非吸收性双糖选择性刺激肠道有益菌双歧杆菌及乳酸杆菌生长。同时通收性双糖选择性刺激肠道有益菌双歧杆菌及乳酸杆菌生长。同时通过产生有机酸降低结肠局部的过产生有机酸降低结肠局部的pHpH值抑制肠杆菌科细菌的生长值抑制肠杆菌科细菌的生长 减少减少有毒代谢物质的产生。有毒代谢物质的产生。可刺激肠蠕动可刺激肠蠕动 促进肠内有毒物质的排出。促进肠内有毒物质的排出。乳果糖可以通过增加肠上皮紧密连接蛋白的表达维持肠上皮紧密连乳果糖可以通过增加肠上皮紧密连接蛋白的表达维持肠上皮紧密连接接 降低肠上皮的通透性降低肠上皮的通透性 从而改善肠黏膜屏障功能从而改善肠黏膜屏障功能 有效防治细菌有效防治细菌易位易位 缓解内毒素血症缓解内毒素血症 。杜密克促进有益菌群的增殖杜密克促进有益菌群的增殖 服用前服用前服用后服用后增加增加双歧杆菌双歧杆菌10 10 8.58.510 10 11.511.510001000倍倍乳酸杆菌乳酸杆菌10 10 6.36.310 10 8.28.28080倍倍链球菌属链球菌属10 10 5.95.910 10 7.17.11616倍倍减少减少拟杆菌拟杆菌10 10 10.310.310 10 6.26.21260012600倍倍真杆菌真杆菌10 10 7.47.410 10 4.64.6631631倍倍梭状杆菌梭状杆菌10 10 5.95.910 10 3.63.6200200倍倍大肠杆菌大肠杆菌10 10 6.66.610 10 4.84.86363倍倍1212例健康自愿者口服杜密克前后肠道菌群的变化（例健康自愿者口服杜密克前后肠道菌群的变化（4 4周，周，1 110mg/10mg/天）天）杜密克对肠道菌群的影响杜密克对肠道菌群的影响乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度*Ballongue J,Schumann C,Quignon P.Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora and Enzymatic Activity.Scand J Gastroenterol 1997;32 Suppl 222:41-44.治疗前治疗前治疗前治疗前治疗中治疗中治疗中治疗中治疗后治疗后治疗后治疗后（周）（周）（周）（周）log CFU/glog CFU/g 杜密克对肠道微生态的作用杜密克对肠道微生态的作用增加粪便中的双歧杆菌和乳酸杆菌增加粪便中的双歧杆菌和乳酸杆菌 降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量 增加短链脂肪酸增加短链脂肪酸SCFA SCFA 减少粪便中促致癌酶类的活性减少粪便中促致癌酶类的活性1.Ballongue,Schumann C,Quignon P.Effects of lactulose and lactitol on colonic microflora and enzymatic activity.Scand J Gastroenterol Suppl 1997;222:41-4.2.Murawaki et al,Hepatol Res 20003.de Saussure P,Lavergne-Slove A,Mazeron MC et al.A prospective assessment of cytomegalovirus infection in active inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther 2004;20(11-12):1323-7.杜密克治疗肝性脑病安全性佳杜密克治疗肝性脑病安全性佳杜密克卓越的安全性和耐受性杜密克卓越的安全性和耐受性杜密克活性成分含量高、口服后不被吸收入血，在小肠内杜密克活性成分含量高、口服后不被吸收入血，在小肠内的吸收率仅为的吸收率仅为0.25-2.0%0.25-2.0%，特别适合长期服用。，特别适合长期服用。杜密克适用于老年人、孕妇和哺乳期妇女、儿童和婴幼儿