03抗感染药物临床应用进展——刘又宁教授.ppt

1 1抗感染药物临床应用进展抗感染药物临床应用进展抗感染药物临床应用进展抗感染药物临床应用进展解放军总医院呼吸科解放军总医院呼吸科刘刘 又又 宁宁2 2抗感染药物抗感染药物抗感染药物抗感染药物(anti-infective agentsanti-infective agentsanti-infective agentsanti-infective agents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物病等）所致感染的各种药物病等）所致感染的各种药物病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物(anti-microbial agents)anti-microbial agents)anti-microbial agents)anti-microbial agents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概概概概 念念念念3 3抗生素抗生素抗生素抗生素(antibiotics)antibiotics)antibiotics)antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物(antibacterial agents):antibacterial agents):antibacterial agents):antibacterial agents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）烟肼等）烟肼等）烟肼等）4 4作作作作 用用用用 机机机机 理理理理抑制细菌核酸形成抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体作用核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类作用核糖体作用核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类内酰胺类磷霉素磷霉素万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽环丝氨酸环丝氨酸损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜两性霉素两性霉素B、制霉菌素制霉菌素唑类抗真菌药唑类抗真菌药多粘菌素多粘菌素B和和E烯丙胺类烯丙胺类 其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类异烟肼类（抑制结核环脂酸合成抑制结核环脂酸合成）5 5抗感染药物是现代医疗不可缺少抗感染药物是现代医疗不可缺少抗感染药物是现代医疗不可缺少抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是的最重要的一类药物，抗感染治疗是的最重要的一类药物，抗感染治疗是的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，临床各科大夫必须掌握的本领之一，临床各科大夫必须掌握的本领之一，临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益合理应用抗感染药物会给患者带来益合理应用抗感染药物会给患者带来益合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。处。反之，也会造成很大的危害。处。反之，也会造成很大的危害。处。反之，也会造成很大的危害。6 6我国抗感染药物滥用现象严重我国抗感染药物滥用现象严重我国抗感染药物滥用现象严重我国抗感染药物滥用现象严重7 7Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000 U.S.U.K.France Italy Germany Japan PRCU.S.U.K.France Italy Germany Japan PRC8%11%17%18%22%24%53%OECD 20008 8 卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关 20002000年卫生总费用年卫生总费用年卫生总费用年卫生总费用47644764亿元亿元亿元亿元 药费约药费约药费约药费约药费约药费约258025802580亿元，亿元，亿元，亿元，亿元，亿元，抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素约约约约约约为为为为为为103010301030亿元，占药费亿元，占药费亿元，占药费亿元，占药费亿元，占药费亿元，占药费43%43%43%比比比比19991999年增长年增长年增长年增长590590亿元。亿元。亿元。亿元。9 9 WHOWHOWHOWHO最新的统计表明最新的统计表明最新的统计表明最新的统计表明，在中国有二分，在中国有二分，在中国有二分，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国状，就使用抗生素进行治疗。就整个国状，就使用抗生素进行治疗。就整个国状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有家来说，有家来说，有家来说，有50%50%50%50%的人生病时使用抗生素，的人生病时使用抗生素，的人生病时使用抗生素，的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有但事实上可能只有但事实上可能只有但事实上可能只有25%25%25%25%的患者生病时需要的患者生病时需要的患者生病时需要的患者生病时需要使用抗生素。使用抗生素。使用抗生素。使用抗生素。1010 据全国儿科哮喘协作组于据全国儿科哮喘协作组于据全国儿科哮喘协作组于据全国儿科哮喘协作组于1998-1998-1998-1998-1999199919991999年对全国年对全国年对全国年对全国83838383万名万名万名万名0-130-130-130-13岁儿童支气岁儿童支气岁儿童支气岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，管哮喘患病情况调查显示，管哮喘患病情况调查显示，管哮喘患病情况调查显示，94%94%94%94%以上的以上的以上的以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，部分哮喘患者合并感染为必须用药外，部分哮喘患者合并感染为必须用药外，部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。多数为盲用或滥用。多数为盲用或滥用。多数为盲用或滥用。1111西方发达国家医院抗菌药物的使用率为西方发达国家医院抗菌药物的使用率为西方发达国家医院抗菌药物的使用率为西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%30%，美国是，美国是，美国是，美国是20%20%、英国是、英国是、英国是、英国是22%22%。我国医院抗菌药物的使用率，我国医院抗菌药物的使用率，我国医院抗菌药物的使用率，我国医院抗菌药物的使用率，1997199719971997年中年中年中年中国药学会的统计是，国药学会的统计是，国药学会的统计是，国药学会的统计是，三级医院三级医院三级医院三级医院70%70%70%70%，二级医院二级医院二级医院二级医院80%80%80%80%，一级医院一级医院一级医院一级医院90%90%90%90%。1212抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们限的卫生资源，更为紧要的是，把人们限的卫生资源，更为紧要的是，把人们限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！的健康置予了一个非常危险的境地！的健康置予了一个非常危险的境地！的健康置予了一个非常危险的境地！这已决不是危言耸听。这已决不是危言耸听。这已决不是危言耸听。这已决不是危言耸听。1313国内临床各类抗菌药物应用比例国内临床各类抗菌药物应用比例国内临床各类抗菌药物应用比例国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物抗菌药物 比例比例(%)(%)-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 50.950.950.950.9头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类 31.931.931.931.9青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类 19.019.019.019.0喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 19.619.619.619.6氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类 8.48.48.48.4大环内脂类大环内脂类大环内脂类大环内脂类 4.04.04.04.0其他其他其他其他 17.117.117.117.1 1414 -内酰胺类抗生素应用进展内酰胺类抗生素应用进展内酰胺类抗生素应用进展内酰胺类抗生素应用进展1515 -内酰胺环结构图内酰胺环结构图内酰胺环结构图内酰胺环结构图(1)(1)(1)(1)NSCOOHOR-CONH青霉素主核青霉素主核6-6-氨基青霉烷酸的基本结构氨基青霉烷酸的基本结构（：-内酰胺环）1616SCOOHR1-CONHONR-内酰胺酶作用点 -内酰胺环结构图内酰胺环结构图内酰胺环结构图内酰胺环结构图(2)(2)(2)(2)头孢菌素主核头孢菌素主核7-7-氨基头孢烷酸的基本结构氨基头孢烷酸的基本结构（：-内酰胺环）1717头头头头 孢孢孢孢 菌菌菌菌 素素素素 分分分分 代代代代 原原原原 则则则则第一代第一代(如头孢唑林如头孢唑林)第二代第二代(如头孢呋新如头孢呋新)第三代第三代(如头孢哌酮如头孢哌酮)第四代第四代(如头孢匹罗如头孢匹罗)1818细菌产细菌产细菌产细菌产 -内酰胺酶及对策内酰胺酶及对策内酰胺酶及对策内酰胺酶及对策1919 -内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类Bush分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代 表 酶CAEDTA1质粒/染色体C头霉素、头孢类-AmpC,MIR-1,2a质粒A青霉素+-普通青霉素酶2b质粒/染色体A青霉素、头孢类+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be质粒A青霉素、头孢类、单环类+-TEM-326,SHV-262br质粒A青霉素-TEM-3036,TRC-12c质粒A青霉素+-PSE-1,3,42d质粒D青霉素-OXA-111,PSE-22e质粒A头孢类+-从普通变形菌诱导的头孢菌素酶2f染色体A青霉素、头孢类、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13质粒B青霉素、头孢类、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金属酶4/青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶2020 -内酰胺抗生素对抗内酰胺抗生素对抗内酰胺抗生素对抗内酰胺抗生素对抗 -内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺酶的水解作用的途径酶的水解作用的途径酶的水解作用的途径酶的水解作用的途径 提高提高提高 -内酰胺抗生素对内酰胺抗生素对内酰胺抗生素对 -内酰胺酶的稳定性，使内酰胺酶的稳定性，使内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉烯类抗生素等。烯类抗生素等。烯类抗生素等。将一种将一种将一种 -内酰胺抗生素与其他药物或内酰胺抗生素与其他药物或内酰胺抗生素与其他药物或 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为 -内酰内酰内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制 -内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏保护原来的药物不被破坏保护原来的药物不被破坏。2121超广谱超广谱超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱 -内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLsESBLsESBLsESBLsESBLs）的细菌越来越常见，大多数第三代）的细菌越来越常见，大多数第三代）的细菌越来越常见，大多数第三代）的细菌越来越常见，大多数第三代）的细菌越来越常见，大多数第三代）的细菌越来越常见，大多数第三代头孢菌素可被头孢菌素可被头孢菌素可被头孢菌素可被头孢菌素可被头孢菌素可被ESBLsESBLsESBLsESBLsESBLsESBLs水解失去活性。水解失去活性。水解失去活性。水解失去活性。水解失去活性。水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生我国不同地区、不同医院细菌产生我国不同地区、不同医院细菌产生我国不同地区、不同医院细菌产生我国不同地区、不同医院细菌产生我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLsESBLsESBLsESBLsESBLsESBLs的能力有所不的能力有所不的能力有所不的能力有所不的能力有所不的能力有所不同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLsESBLsESBLsESBLsESBLsESBLs的比的比的比的比的比的比例在例在例在例在例在例在131313131313 50%50%50%50%50%50%或更高。或更高。或更高。或更高。或更高。或更高。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生产生产生产生产生产生ESBLsESBLsESBLsESBLsESBLsESBLs的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过第三代头孢菌素的耐药率一旦超过第三代头孢菌素的耐药率一旦超过第三代头孢菌素的耐药率一旦超过第三代头孢菌素的耐药率一旦超过第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%30%30%30%30%30%，就应当暂停其，就应当暂停其，就应当暂停其，就应当暂停其，就应当暂停其，就应当暂停其使用而策略性更换药物。使用而策略性更换药物。使用而策略性更换药物。使用而策略性更换药物。使用而策略性更换药物。使用而策略性更换药物。2222Rotation,SubstitutionRotation,Substitution2323各类抗生素对产各类抗生素对产各类抗生素对产各类抗生素对产ESBLsESBLsESBLsESBLs细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性(1)(1)(1)(1)抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率(%)中介率(%)耐药率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨苄西林 6464 64 64 0 0 100 阿莫西林 6464 64 64 0 0 100 替卡西林 128128 128 128 0 2.56 97.43 哌拉西林 32128 128 128 0 7.69 92.31 美洛西林 3264 64 64 0 20.5 79.5 阿莫西林/克拉维酸 8/4 64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16 替卡西林/克拉维酸 32/2 128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.68 氨卞西林/舒巴坦 4/2 64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8 美洛西林/舒巴坦 2/4 64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56 头孢哌酮/舒巴坦 4/4 64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56 派拉西林/他唑巴坦 8/4 128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.562424各类抗生素对产各类抗生素对产各类抗生素对产各类抗生素对产ESBLsESBLsESBLsESBLs细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性细菌的体抗菌外活性(2)(2)(2)(2)抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 中介率 耐药率 (mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)头孢哌酮 3264 64 64 0 2.56 97.43头孢他啶 64 4 16 67.67 7.73 25.6头孢地嗪 6464 64 64 0 2.56 97.43头孢吡肟 64 2 16 92.32 2.56 5.13头孢西丁 64 2 8 94.88 2.56 2.56拉氧头孢 64 0.06 1 97.44 0 2.56伊米培能 0.5 0.5 0.5 100 0 0美罗培南 0.5 0.5 0.5 100 0 0复方磺胺甲恶唑 32/608 32/60 32/60 30.77 0 69.23环丙沙星 8 8 8 41.03 2.56 56.41 左旋氧氟沙星 8 4 8 43.59 10.26 46.15 阿米卡星 64 64 84.62 2.56 12.822525三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型 -内酰胺酶抑内酰胺酶抑内酰胺酶抑内酰胺酶抑制能力比较制能力比较制能力比较制能力比较 -内酰胺酶 （分子结构分型）IC50（M）克拉维酸舒巴坦他唑巴坦A类 PC1（金黄色葡萄球菌）TEM-1 TEM-2 TEM-6 TEM-12 SHV-1 SHV-2 SHV-5B类 L1C类 P99 BIL-1 FOX-1D类 OXA-10.030.090.180.12 0.0120.030.050.014001003601001.80.086.18.70.450.085172.80.634005.6181004.70.030.040.050.170.0130.140.130.084000.0093.21001.4注：1.IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度 2.数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-12332626目前临床应用的各种目前临床应用的各种目前临床应用的各种目前临床应用的各种 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素/酶抑制剂一览酶抑制剂一览酶抑制剂一览酶抑制剂一览阿莫西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸克拉维酸替卡西林替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸克拉维酸氨卞西林氨卞西林氨卞西林/舒巴坦舒巴坦舒巴坦美洛西林美洛西林美洛西林/舒巴坦舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦舒巴坦头孢曲松舒巴坦头孢曲松舒巴坦头孢曲松舒巴坦派拉西林派拉西林派拉西林/他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦 2727 -内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任意一种应当强调指出的是，不是任意一种应当强调指出的是，不是任意一种 -内酰胺抗生素随便内酰胺抗生素随便内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:1.1.1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;2.2.2.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。失去了二药伍用制成合剂的价值。失去了二药伍用制成合剂的价值。2828为何产为何产ESBLsESBLs细菌会对细菌会对酶抑制剂合剂耐药？酶抑制剂合剂耐药？酶抑制剂剂量不足；酶抑制剂剂量不足；酶抑制剂剂量不足；酶抑制剂剂量不足；产生分解酶抑制剂的酶产生分解酶抑制剂的酶产生分解酶抑制剂的酶产生分解酶抑制剂的酶 其他机制其他机制其他机制其他机制2929治疗产治疗产治疗产治疗产ESBLsESBLsESBLsESBLs细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 非非非 -内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药但也可能通过其他机制产生耐药但也可能通过其他机制产生耐药3030体外敏感的第三代、第四代头孢体外敏感的第三代、第四代头孢体外敏感的第三代、第四代头孢体外敏感的第三代、第四代头孢能否用来治疗产能否用来治疗产能否用来治疗产能否用来治疗产ESBLsESBLs细菌感染？细菌感染？细菌感染？细菌感染？3131 我国我国ESBLsESBLs的亚型的亚型大部分为大部分为CTX-MCTX-M型，型，少部分为少部分为SHVSHV型，型，很少有很少有TEMTEM型型3232AmpC AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶3333 AmpCAmpCAmpCAmpC酶为酶为酶为酶为BushBushBushBush类类类类 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶的代表，的代表，的代表，的代表，G-G-G-G-杆菌大多有一定杆菌大多有一定杆菌大多有一定杆菌大多有一定产产产产AmpCAmpCAmpCAmpC酶能力，但只有持续酶能力，但只有持续酶能力，但只有持续酶能力，但只有持续高产者才形成耐药。高产者才形成耐药。高产者才形成耐药。高产者才形成耐药。3434AmpC AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：根据其编码基因的存在位置可分为：根据其编码基因的存在位置可分为：1.1.1.质粒型质粒型质粒型AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 2.2.2.染色体型染色体型染色体型AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶根据其表达水平是否能被根据其表达水平是否能被根据其表达水平是否能被 -内酰胺抗生素等诱导内酰胺抗生素等诱导内酰胺抗生素等诱导可分为：可分为：可分为：1.1.1.诱导性诱导性诱导性AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 2.2.2.非诱导性非诱导性非诱导性AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶3535质粒型质粒型质粒型质粒型AmpC AmpC AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶报报 道道 者者报道时间报道时间发现国家或地区发现国家或地区产产 酶酶 细细 菌菌MIR-1Papanicolaou 等 1990美国肺炎克雷伯杆菌CMY-1Bauernfeind 等1989韩国肺炎克雷伯杆菌BIL-1Fosberry 等1994巴基斯坦大肠杆菌FOX-1Gonzalez Leiza 等1994阿根廷肺炎克雷伯杆菌CMY-2Bauernfeind 等1996希腊、土耳其、德国、美国肺炎克雷伯杆菌MOX-1Horri 等1994日本肺炎克雷伯杆菌DHA-1Barnaud 等1998沙特阿拉伯肠炎沙门氏杆菌LAT-1Tzouvelekis 等1993希腊肺炎克雷伯杆菌FOX-2Bauernfeind 等1997危地马拉大肠杆菌ACT-1Bradford 等1997美国肺炎克雷伯杆菌FOX-3Marchese 等1998意大利产酸克雷伯杆菌LAT-2Gazouli 等1996希腊肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌CMY-3Bret 等1998法国奇异变形杆菌CMY-4Verdet 等1998突尼斯奇异变形杆菌ACC-1Bauernfeind 等1998德国肺炎克雷伯杆菌LAT-3Gazouli 等1998希腊大肠杆菌LAT-4Gazouli 等1998希腊大肠杆菌MOX-2Boyer-Mariotte 等1998希腊肺炎克雷伯杆菌CMY5Wu 等1999瑞典产酸克雷伯杆菌CMY-8Yan 等2000台湾肺炎克雷伯杆菌DHA-2Fortineau 等2001法国肺炎克雷伯杆菌除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC-内酰胺酶的表达水平不受-内酰胺抗生素等因素的影响3636 -内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产AmpCAmpCAmpCAmpC酶酶酶酶细菌的体外抗菌活性细菌的体外抗菌活性细菌的体外抗菌活性细菌的体外抗菌活性高产高产高产AmpCAmpCAmpC酶的细菌酶的细菌酶的细菌对大多数对大多数对大多数-内酰胺类内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环包括青霉素类、头霉素类、单环包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。现为耐药。现为耐药。第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以头孢吡肟、头孢匹罗以头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产及碳青霉烯类抗生素对高产及碳青霉烯类抗生素对高产AmpCAmpCAmpC酶的细酶的细酶的细菌具有较好的抗菌活性。菌具有较好的抗菌活性。菌具有较好的抗菌活性。抗 生 素MIC90敏感率(%)头孢孟多1280头孢尼西1288头孢哌酮1288头孢噻肟12824头孢唑肟12830头孢他啶12832头孢匹罗(HR-810)3280头孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧头孢12860伊米培能4100Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis，1986，154(5):792-800-内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产AmpCAmpC酶细菌的体个抗菌活性酶细菌的体个抗菌活性3737解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产AmpC AmpC AmpC AmpC 酶酶酶酶或或或或ESBLsESBLsESBLsESBLs菌株的分离情况（菌株的分离情况（菌株的分离情况（菌株的分离情况（n=106n=106n=106n=106）3838解放军总医院产解放军总医院产解放军总医院产解放军总医院产AmpC AmpC AmpC AmpC 酶或酶或酶或酶或ESBLsESBLsESBLsESBLs阴沟阴沟阴沟阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（肠杆菌分离情况圆饼图（肠杆菌分离情况圆饼图（肠杆菌分离情况圆饼图（n=106n=106n=106n=106）3939对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42424242株阴沟肠杆菌的产酶情况株阴沟肠杆菌的产酶情况株阴沟肠杆菌的产酶情况株阴沟肠杆菌的产酶情况4040解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产ESBLsESBLsESBLsESBLs或或或或AmpCAmpCAmpCAmpC酶的情况酶的情况酶的情况酶的情况(n=42)(n=42)(n=42)(n=42)414116161616种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106n=106n=106n=106）的）的）的）的体外抗菌活性（体外抗菌活性（体外抗菌活性（体外抗菌活性（1 11 1）424216161616种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106n=106n=106n=106）的）的）的）的体外抗菌活性（体外抗菌活性（体外抗菌活性（体外抗菌活性（2 22 2）434316161616种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产AmpCAmpCAmpCAmpC酶阴沟酶阴沟酶阴沟酶阴沟肠杆菌（肠杆菌（肠杆菌（肠杆菌（n=17n=17n=17n=17）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（1 11 1）444416161616种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产种抗生素对单纯高产AmpCAmpCAmpCAmpC酶阴沟酶阴沟酶阴沟酶阴沟肠杆菌（肠杆菌（肠杆菌（肠杆菌（n=17n=17n=17n=17）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（2 22 2）454516161616种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产AmpCAmpCAmpCAmpC酶和酶和酶和酶和ESBLsESBLsESBLsESBLs的的的的阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（n=14n=14n=14n=14）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（1 11 1）464616161616种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产种抗生素对同时高产AmpCAmpCAmpCAmpC酶和酶和酶和酶和ESBLsESBLsESBLsESBLs的的的的阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（n=14n=14n=14n=14）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（）的体外抗菌活性（2 22 2）4747产产产产ESBLsESBLs或或或或AmpCAmpC酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定阴沟肠杆菌（1）头孢哌酮头孢哌酮 R R头孢他啶头孢他啶 I I头孢美唑头孢美唑 S S头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 S S4848产产产产ESBLsESBLs或或或或AmpCAmpC酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定阴沟肠杆菌（2）头孢哌酮 R头孢他啶 R头孢美唑 R头孢哌酮/舒巴坦 I替卡西林/克拉维酸 R头孢吡肟 S美洛培南 S4949产产产产ESBLsESBLs或或或或AmpCAmpC酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定酶细菌的判定阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（3 3）头孢他啶头孢他啶 R R头孢曲松头孢曲松 R R头孢西丁头孢西丁 R R头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 R R头孢吡肟头孢吡肟 R R伊米配能伊米配能 S S5050产产产产AmpCAmpCAmpCAmpC酶细菌感染的抗生素选择酶细菌感染的抗生素选择酶细菌感染的抗生素选择酶细菌感染的抗生素选择 第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非对其敏感的非对其敏感的非 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(如氨基如氨基如氨基甙类、喹诺酮类甙类、喹诺酮类甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机，但也可能通过其他机，但也可能通过其他机制产生耐药制产生耐药制产生耐药5151碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物亚亚 胺胺 培培 南南/西西 司司 他他 丁丁 帕帕 尼尼 培培 南南/倍倍 他他 米米 隆隆美美 罗罗 培培 南南比比 阿阿 培培 南南5252碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素美美 罗罗 培培 南南 对对 D D H H P P-高高度度稳稳定定，即即提提高高了了抗抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。可单菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。可单方使用。方使用。亚胺培南，帕尼培南在临床应用中易被亚胺培南，帕尼培南在临床应用中易被DHP-DHP-水水解，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或解，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-DHP-抑制剂。抑制剂。5353抗菌活性比较抗菌活性比较(G G+)812828粪肠粪肠球菌（球菌（22222222）0.50.250.060.06化脓链球菌（化脓链球菌（486486）0.5320.51肺炎链球菌（肺炎链球菌（PRPR，272272）0.510.060.25肺炎链球菌（肺炎链球菌（PSPS，14421442）4160.130.25金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（MSMS，52585258）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L）细菌类型和种别细菌类型和种别（菌株数目）（菌株数目）Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-3035454抗菌活性比较抗菌活性比较(G G-)NT6422不动不动菌（菌（589589）641684绿脓假单胞绿脓假单胞菌（菌（59465946）0.060.130.130.03脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎奈瑟菌（171171）0.50.2540.13嗜血流感杆菌（嗜血流感杆菌（18291829）20.2540.25奇异变形杆菌（奇异变形杆菌（25112511）1286410.25阴沟肠杆菌（阴沟肠杆菌（25902590）16110.06肺炎克雷折杆菌（肺炎克雷折杆菌（29112911）40.50.50.06大肠杆菌（大肠杆菌（76587658）Pip/Pip/TazTazC CzidzidIPMMEMMICMIC9090（mg/L)mg/L)细菌类型和种别细菌类型和种别（菌株数目）（菌株数目）Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-3035555抗菌活性比较抗菌活性比较(厌氧菌厌氧菌)1160.50.5厌氧陈厌氧陈链球菌链球菌1612882难辨梭状芽胞杆菌（难辨梭状芽胞杆菌（256256）1160.250.06产气荚膜梭状芽胞杆菌产气荚膜梭状芽胞杆菌（462462）810青青 霉霉