非小细胞肺癌疾病知识及治疗策略.ppt

非小细胞肺癌的基础知识非小细胞肺癌的基础知识和治疗策略和治疗策略Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths,by Sex,United States,2009 Jemal A,et al.CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-49.Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers,United States,1930 to 2005.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-49.Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Males for Selected Cancers,United States,1930 to 2005.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-49.肺癌的发病率Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin.1999;49:33-64.发病率指每 100,000中的发病人数。男/女54.8/8.1男/女75.9/10.3 男/女39.3/11.2 男/女47.6/16.1 男/女34.7/13.4 男/女12.9/2.6 男/女29.1/7.7 男/女69.6/32.9 男/女19.3/7.9 男/女55.1/7.6东欧东欧日本澳洲中国北非南非中美洲西欧 北美北美温带南美肺癌在中国肺癌在中国 (2005(2005年年 Vs 2000Vs 2000年年)排名排名男性男性(ASR)2000(10万分之万分之)排名排名男性男性(ASR)2005(10万分之万分之)1肺癌43.01肺癌49.02胃癌41.92肝癌40.03肝癌38.93胃癌37.14食管癌27.64食管癌24.05结直肠癌14.05结直肠癌15.0排名排名女性女性(ASR)2000(10万分之万分之)排名排名女性女性(ASR)2005(10万分之万分之)1乳腺癌19.91乳腺癌24.82胃癌19.52肺癌22.93肺癌19.23胃癌17.44肝癌14.54肝癌15.35食管癌12.15食管癌9.7男性肺癌上升14.0%女性肺癌上升19.9%ASR:Age-standardized incidence rate(per 100,000)using world standard populationYang et al,2005癌症致死率癌症致死率部位部位 死亡人数死亡人数 5-年生存率年生存率肺癌肺癌 154,90015%结肠癌结肠癌 48,100 61%乳腺癌乳腺癌 40,000 86%前列腺癌前列腺癌30,200 96%胰腺癌胰腺癌 29,700 4%148,000Jemal et al;CA Cancer J Clin 2002;52:23-47MillionsONI Vol 11;No.6,2002肺癌的死亡率在不断上升！肺癌的死亡率在不断上升！主动主动吸烟吸烟被动被动 烟量、年限、开始年龄烟量、年限、开始年龄 戒烟时间戒烟时间 纸烟比雪茄、烟斗高纸烟比雪茄、烟斗高50%18岁以前岁以前关系密切关系密切肺癌的致病因素肺癌的致病因素肺癌的致病因素肺癌的致病因素空气污染空气污染 被动吸烟，烹调油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子职业致癌因子 石棉，无机砷化合物，氡，铬及某些化合物，煤烟电离辐射电离辐射 自然界，医疗仪器产生的不同射线饮食与营养饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,COPD等肺的解剖和生理肺的解剖和生理肺的结构肺的结构肺的解剖和生理肺的解剖和生理肺的淋巴系统肺的淋巴系统l肺脏包含丰富的淋巴管网。肺脏包含丰富的淋巴管网。l肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的l肺内淋巴结肺内淋巴结；位于主支气管的位于主支气管的支气管肺淋巴结支气管肺淋巴结；l位于肺门的位于肺门的肺门淋巴结肺门淋巴结。l当淋巴液经由这些淋巴结引流后，还经过位于两肺之间当淋巴液经由这些淋巴结引流后，还经过位于两肺之间（纵隔）的几组淋巴结，这些称为（纵隔）的几组淋巴结，这些称为纵隔淋巴结纵隔淋巴结。肺癌的转移途径肺癌的转移途径淋巴转移淋巴转移：鳞癌，小细胞癌最早：鳞癌，小细胞癌最早血道转移血道转移：晚期表现，小细胞癌和腺癌较鳞癌常见：晚期表现，小细胞癌和腺癌较鳞癌常见 （肝，骨，脑，肾上腺）（肝，骨，脑，肾上腺）直接蔓延直接蔓延:l癌肿癌肿沿支气管壁沿支气管壁向支气管腔内生长向支气管腔内生长管腔部分或完全阻塞管腔部分或完全阻塞l癌肿癌肿向外侵及临近肺组织向外侵及临近肺组织穿越叶间裂穿越叶间裂侵及其它肺叶侵及其它肺叶l癌肿不断生长癌肿不断生长侵及胸内其它组织和器官侵及胸内其它组织和器官肺癌的症状和体征肺癌的症状和体征肺癌的临床表现肺癌的临床表现临床表现与临床表现与部位，大小，部位，大小，类型，发展的阶段，有无并发症有关类型，发展的阶段，有无并发症有关肺癌肺癌四大症状：四大症状：l原发肿瘤引起的症状原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等l肿瘤局部扩展引起的症状肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征等呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征等l癌肿远处转移引起的症状癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等l肺外表现肺外表现持久性咳嗽持久性咳嗽咯血咯血呼吸困难呼吸困难偶有胸痛偶有胸痛体重减轻体重减轻乏力乏力,慢性感染慢性感染 压迫症状压迫症状 PancoastPancoast症候群症候群肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第8 8颈神经颈神经和第和第1 1、2 2胸神经，有肩痛并向上臂尺侧放射，可伴第胸神经，有肩痛并向上臂尺侧放射，可伴第1 1、2 2肋骨破坏。肋骨破坏。压迫交感神经压迫交感神经HornerHorners Syndromes Syndrome 压迫臂丛神经压迫臂丛神经 压迫喉返神经压迫喉返神经 压迫上腔静脉压迫上腔静脉 转移症状转移症状远路转移：远路转移：脑、肝、骨、肾脑、肝、骨、肾非转移性肺外症状非转移性肺外症状 异位内分泌综合征：小细胞未分化癌，特别是燕麦细胞癌最多见;神经肌肉病变：肌无力综合征，多发性肌炎;骨骼病变：杵状指，肥大性骨关节病。NSCLCNSCLC的诊断的诊断肺癌的诊断肺癌的诊断u组织细胞学检查：组织细胞学检查：痰脱落细胞检查痰脱落细胞检查 活组织检查活组织检查 颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检 经气管镜肺活检经气管镜肺活检 CT CT导向下行经皮肺穿刺活检导向下行经皮肺穿刺活检 胸腔积液者：胸水找癌细胞，胸膜活检胸腔积液者：胸水找癌细胞，胸膜活检 胸腔镜，纵隔镜，开胸探查胸腔镜，纵隔镜，开胸探查非小细胞肺癌的病理诊断非小细胞肺癌的病理诊断l1 1）组织病理学评估）组织病理学评估l2 2）相关的生物标记物）相关的生物标记物l3 3）TNMTNM分期分期小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC)占所有肺癌的占所有肺癌的85%85%以上以上1 1）非鳞状细胞癌（）非鳞状细胞癌（腺癌，大细胞肺癌，其他类型腺癌，大细胞肺癌，其他类型）2 2）鳞状细胞癌）鳞状细胞癌NSCLSNSCLS和和和和SCLCSCLC的生物学进程和治疗差异显著，因此肺的生物学进程和治疗差异显著，因此肺的生物学进程和治疗差异显著，因此肺的生物学进程和治疗差异显著，因此肺癌的病理分型极为重要。癌的病理分型极为重要。癌的病理分型极为重要。癌的病理分型极为重要。肺癌肺癌的病理类型的病理类型组织学类型组织学类型1.鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma2.腺癌 adenocarcinoma 细支气管肺泡癌 bronchiolar carcinoma3.小细胞癌 small cell lung cancer4.大细胞癌 large cell carcinoma5.腺鳞癌 adenosquamous carcinoma6.6.类癌类癌 paracancer7.7.其他其他肺癌的主要组织学类型的发生率肺癌的主要组织学类型的发生率*因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。Ginsberg RJ,et al.Cancer:Principles and Practices of Oncology.5th ed.1997;858-911.30%30%鳞状细胞癌鳞状细胞癌18%18%小细胞肺癌小细胞肺癌40%40%腺癌腺癌15%15%大细胞癌大细胞癌WHO Classification of Tumours of the Lung,Pleura,Thymus and Heart.(IARC Press,Lyon)2004腺癌腺癌WHO Classification of Tumours of the Lung,Pleura,Thymus and Heart.(IARC Press,Lyon)2004鳞状细胞癌鳞状细胞癌(一一)胸部胸部X X线线(二二)胸部胸部CTCT检查检查(三三)正电子发射体层扫描正电子发射体层扫描(PET)(PET)(四四)痰脱落细胞痰脱落细胞(五五)支气管镜支气管镜(六六)活检活检(七七)肿瘤标志物肿瘤标志物(tumor marker)(tumor marker)(八八)基因诊断基因诊断肺癌常规诊断方法肺癌常规诊断方法 癌肿发生部位 中央型（中心型）周围型（外周型）胸部胸部X线线胸部胸部CTCT检查检查胸部胸部CTCT检查检查胸部胸部CTCT检查检查淋巴结转移n评价评价PET在鉴别纵隔和远处转移中的作用的研究正在在鉴别纵隔和远处转移中的作用的研究正在进行中。进行中。正电子发射体层扫描正电子发射体层扫描(PET)(PET)Positron Emission TomographyPositron Emission Tomography支气管镜支气管镜纵膈镜纵膈镜EBUS-TBNA/EBUS-TBNA/纵隔镜纵隔镜 SensitivitySpecificityNPVEBUS-TBNA87%100%78%Mediastionoscopy68%100%59%Krasnik M,et al.(WCLC,2007,P1-076)Krasnik M,et al.(WCLC,2007,P1-076)经外科手术证实NSCLC n=13 SCLC n=1 Tuberculosis n=1Chronic inflammation n=2n=66有明确病理诊断有明确病理诊断 n=49没有诊断没有诊断 n=17经后续外科手术证实经后续外科手术证实 NSCLC n=44未手术未手术 n=5 Sarcoidosis n=3 Lymphoma n=1 Tuberculosis n=1EBUS-TBNA/EBUS-TBNA/纵隔镜纵隔镜Krasnik M,et al.(WCLC,2007,P1-076)EBUS-TBNA的阳性率为的阳性率为93%纵隔镜的阳纵隔镜的阳性率为性率为80%Adapted from Rosenow and Carr.吸烟者吸烟者(%)(%)非吸烟者非吸烟者(%)(%)男性 女性 38382121171723231 11010565623236 65 522223535131327273 39 9686810102 21111吸烟者吸烟者 vs 非吸烟者非吸烟者鳞状细胞癌腺癌大细胞癌小细胞癌支气管肺泡癌吸烟者吸烟者(%)(%)非吸烟者非吸烟者(%)(%)NSCLC 的 主 要 组 织 类 型相关的生物标记物相关的生物标记物l1.EGFR1.EGFR表皮生长因子受体表皮生长因子受体l检测方法：分析基因突变，检测方法：分析基因突变，l 检测基因拷贝数检测基因拷贝数l EGFR EGFR的表达水平的表达水平l突变人群：突变人群：10101515白种人白种人l 30304040亚洲人亚洲人lEGFREGFR突变患者对厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼反应突变患者对厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼反应较佳较佳相关的生物标记物相关的生物标记物l2.Kras2.Kras突变一种突变一种GTPGTP结合蛋白结合蛋白l3.ECRR13.ECRR1核苷酸剪切修复复合体的核酸内切酶核苷酸剪切修复复合体的核酸内切酶l4.RRM14.RRM1编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因分子标记物的引入分子标记物的引入lIPASS研究显示：研究显示：EGFR突变状态是突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的靶向药物疗效强有力的预测因子预测因子Mok T et al.Ann Oncol 2008;19(suppl 8):Abstract#LBA2.Mut+ve 吉非替尼吉非替尼 vs.化疗化疗 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼吉非替尼 vs.化疗化疗 HR=2.85 p.0001未知未知 6.6 vs.5.8 月月 HR 0.68 p90%90%的的K-rasK-ras突变见于吸烟者突变见于吸烟者l当存在当存在K-rasK-ras突变时，可不依赖突变时，可不依赖EGFREGFR的调控而自身激活，的调控而自身激活，因此细胞不再依赖因此细胞不再依赖EGFREGFR来促进增殖来促进增殖lK-rasK-ras突变和突变和EGFREGFR基因突变相互排除，罕见同时存在的基因突变相互排除，罕见同时存在的现象现象分子标记物的引入分子标记物的引入l与化疗药物相关的分子标记物与化疗药物相关的分子标记物GeneAbnormalityDrugResponseERCC1Increased ExpressionPlatinumRRM1Increased ExpressionGemcitabineTSIncreased ExpressionAntifolatesP53MutationMultipleK-rasMutationPlatinum tubulinIncreases Isotype 3Taxanes2009 IASLC 2009 IASLC 国际肺癌分期国际肺癌分期（UICCUICC第七版）第七版）非小细胞肺癌的分期和生存率非小细胞肺癌的分期和生存率分期发生率（%）5年生存率（%）Mountain丁嘉安AB10201515406030-5015-303-6161.734.613.42009 IASLC 肺癌分期原则肺癌分期原则分期基于分期基于TNM系统系统肿瘤原发灶肿瘤原发灶T区域淋巴结区域淋巴结N远处转移远处转移MlTNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度分期系统独立地基于疾病解剖学程度l其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271肺癌分期的评估类型肺癌分期的评估类型字首名称定义c临床临床在任何起始治疗前对所有信息进行评估在任何起始治疗前对所有信息进行评估p病理学病理学切除术后进行，基于病理学评估切除术后进行，基于病理学评估y再分期再分期部分或所有治疗后进行评估部分或所有治疗后进行评估r复发复发复发时评估复发时评估a解剖解剖根据解剖结果评估分期根据解剖结果评估分期分期评估分期评估最常见类型最常见类型Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-2712009 IASLC 2009 IASLC 肺癌分期：肿瘤原发灶肺癌分期：肿瘤原发灶(T)定义亚组T0无原发肿瘤T13cm，被肺或脏层胸膜包绕，未累及叶支气管近端以上位置T1a2cmT1aT1b2cm但 3cmT1bT23cm但7cm或肿瘤具有以下任一项：侵犯脏层胸膜，累及主支气管、距隆突2cm，肺不张/阻塞性肺炎蔓延至肺门但未累及全肺T2a3cm但5cmT2aT2b5cm但7cmT2bT最长径；具有这些特征的肿瘤如果5cm分类为T2aFrank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271T定义亚组T37cm，T37或直接侵犯胸壁/膈/膈神经/纵膈胸膜/壁层心包，T3Inv或肿瘤位于主支气管、距隆突3cm3cm是区分是区分T1T1与与T2T2肿瘤的有效界定值肿瘤的有效界定值l肿瘤大小肿瘤大小2 2、5 5、7 cm7 cm也是肿瘤也是肿瘤T T分级的有效界定值分级的有效界定值 肿瘤大于肿瘤大于7cm7cm的患者根据其他指标分为的患者根据其他指标分为3 3个亚组个亚组T1T1期和期和T2T2期分别进一步分为期分别进一步分为T1aT1a和和T1bT1b、T2aT2a和和T2bT2bl根据病理学分期，无论根据病理学分期，无论pNpN或或R R状态如何，各肿瘤大小亚组状态如何，各肿瘤大小亚组的生存差异具有统计学意义的生存差异具有统计学意义l根据临床分期，根据临床分期，cT1acT1a、cT1bcT1b和和cT2acT2a的生存差异没有统计的生存差异没有统计学意义，可能与入组患者较少有关学意义，可能与入组患者较少有关Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271肿瘤原发灶肿瘤原发灶 (T)(T)T3&T4T3&T4l同叶肺转移的患者预后与同叶肺转移的患者预后与T3T3患者相似，因此降期为患者相似，因此降期为T3T3（之（之前分期为前分期为T4T4）。这类患者（）。这类患者（T3 T3 SatellSatell）的生存显著性优于）的生存显著性优于T4T4invinv患者（肿瘤转移到主要的纵隔结构）患者（肿瘤转移到主要的纵隔结构）l同侧但不同肺叶转移的患者，生存与同侧但不同肺叶转移的患者，生存与T4T4invinv患者相似，因此患者相似，因此归类为归类为T4 T4 Ipsi NodIpsi Nod（之前分期为（之前分期为M1M1）l恶性胸腔积液恶性胸腔积液/胸膜转移的患者，生存情况显著差于胸膜转移的患者，生存情况显著差于T4T4invinv或或T4 T4 Ipsi NodIpsi Nod患者，因此这类患者被归类到患者，因此这类患者被归类到M1aM1aFrank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-2712009 IASLC 2009 IASLC 肺癌分期：区域淋巴结肺癌分期：区域淋巴结 (N)(N)定义N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧支气管周围和(或)肺门周围淋巴结及肺内淋巴结，包括直接蔓延累及 N2转移至同侧纵膈和(或)隆突下淋巴结N3转移至对侧纵膈淋巴结、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌淋巴结、锁骨上淋巴结NFrank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271区域淋巴结区域淋巴结 (N)(N)l对对N N分期进行预后分析的结果支持传统的分期进行预后分析的结果支持传统的N N分期方分期方法：法：临床临床N N分期或病理分期或病理N N分期的预后分析显示，分期的预后分析显示，N0N0，N1N1，N2N2，N3N3组各组间的生存差异均具有统计学组各组间的生存差异均具有统计学意义。意义。l第六版中定义的第六版中定义的N N分期在第七版中没有变化分期在第七版中没有变化Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-2712009 IASLC 2009 IASLC 肺癌分期：远处转移肺癌分期：远处转移 (M)(M)M定义亚组M0无远处转移M1a分开的肿瘤结节位于对侧一个肺叶，或肿瘤伴有胸膜结节或恶性胸膜播散|M1aContr NodM1aPl DissemM1b远处转移M1b|排除细胞学阴性、非血性、漏出性以及临床判断癌症引起的胸腔积液Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271远处转移远处转移 (M)(M)l传统分期把传统分期把MM分为分为M0M0或或M1M1，但本次分期系统也考，但本次分期系统也考虑到存在恶性胸腔积液或肺内转移的患者虑到存在恶性胸腔积液或肺内转移的患者l同叶肺转移或同侧不同肺叶转移的患者被重新定义同叶肺转移或同侧不同肺叶转移的患者被重新定义归在归在T T分期内分期内lMM组分为两个独立的预后组组分为两个独立的预后组M1aM1a亚组：包括有胸膜扩散或对侧肺结节的患者亚组：包括有胸膜扩散或对侧肺结节的患者M1bM1b亚组：远处转移亚组：远处转移Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-2712009 IASLC 2009 IASLC 肺癌分期：特殊情况肺癌分期：特殊情况定义亚组TX,NX,MX无法评价T、N、M状态Tis原位癌TisT1任何大小肿瘤表浅扩散，但限于气管或主支气管壁T1SS特殊特殊情况情况不常见的中央气道浅表扩散分类为T1Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271NSCLCNSCLC的分期与的分期与TNMTNM分期TNM患者比例(%)IaT1a,bN0M015 IbT2aN0M013IIaT1a,bN1M02T2aN1M04T2bN0M04IIbT2bN1M02T3N0M014IIIaT1-3N2M020T3N1M06T4N0,1M02IIIbT4N2M01T1-4N3M03IVT任意N任意M1a.b14Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271Ginsberg RJ,et al.Cancer:Principles&Practice of Oncology.5th ed.1997;858-911.早期早期(I,II,可手术切除的可手术切除的Stage III)肿瘤大小有/无淋巴结转移组织学亚型晚期晚期(不可手术的不可手术的Stage III 和和IV)治疗前分期一般状况体重减轻性别血清乳酸脱氢酶转移部位NSCLC NSCLC 的的 预预 后后 因因 素素肺癌治疗策略肺癌治疗策略-多学科综合治疗多学科综合治疗手术 非小非小细胞患者胞患者IAIB期IIIb IV期1线化疗线化疗2线化疗线化疗3线化疗线化疗Source:Plan A Analysis,Draco Data,Synovate Tandem Oncology Monitor 2010,internal analysis1.胸外科2.肿瘤内科3.呼吸内科1.肿瘤内科2.呼吸内科All%=%of total treated NSCLC patients接受治疗的患者1线化疗线化疗疾病进展到 IIIb IV期IBII 期IIIa 期新新辅助助辅助助辅助助接受放疗不接受治疗手术手术+化疗NSCLCNSCLC的治疗选择的治疗选择分期分期 治疗方法治疗方法 5年生存率 I T1-2N0 手术手术60-70 II T1-2N1 手术手术40-55%T3N0IIIA T3N1 手术手术25%T1-3N2 手术手术 化疗化疗/手术手术 10-15%化疗化疗/放疗放疗IIIB T1-4N3 化疗化疗/放疗放疗10-20%IV M1 化疗化疗/生物靶向治疗生物靶向治疗 支持治疗支持治疗 5%非小细胞肺癌的分期及治疗方法非小细胞肺癌的分期及治疗方法早期早期 NSCLC的治疗的治疗可切除的可切除的NSCLC:I IIIA期期 约占约占NSCLC的的30 治疗策略治疗策略:手术为主手术为主 IA 期期 外科手术外科手术 IB-IIIA 期期 外科切除外科切除+辅助化疗辅助化疗 或或 新辅助化疗新辅助化疗 +/-放疗放疗 术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行 I,II期患者如果不适合手术，应行根治性放疗期患者如果不适合手术，应行根治性放疗晚期晚期NSCLC美国美国 FDA 批准的治疗方案批准的治疗方案l1994 长春瑞滨/顺铂 和长春瑞滨l1998 吉西他滨/顺铂l1998 紫杉醇/顺铂l1999 泰索帝(使用铂类后)l2003 泰索帝/顺铂l2003 吉非替尼(使用铂类和泰索帝后)l2004 培美曲塞(使用铂类后)l2004 埃罗替尼(在一线化疗后)l2007 贝伐单抗/联合化疗l2008 培美曲塞联合顺铂一线非鳞癌l一线化疗方案的选择l维持治疗l二线治疗l药物基因组学指导下的个体治疗NSCLCNSCLC治疗方案的选择治疗方案的选择 NSCLCEarly(stage I/II/selected IIIA)Surgery+-chemotherapyRadiotherapy(if unfit for surgery)Locally advanced(stage IIIA-IIIB no PEChemotherapy(PT doublet)+concomitantradiotherapyor sequentialAdvanced(stage IIIB with PE/IV)Suitable for standard chemotherapy?PS age controlled/uncontrolled brain mets concomitant medical conditionFirst-lineYesNo PT-based doublet chemotherapy bevacizumabBSCSingleagentFit elderly/PS 2?PS 4Frail elderly/PS 3Second-/third-lineRelapseChemotherapy docetaxel pemetrexedEGFR targeted therapy Tarceva Iressa20082008年前的一线标准治疗：含铂两联化疗年前的一线标准治疗：含铂两联化疗l以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗Delbaldo C.et al.JAMA 2004;292:470NSCLCNSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状一线含铂两药化疗的疗效现状 AuthorRegimensNo.ofpatientsRR(%)MS(months)1-ys(%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月30-40%35%一线缓解率30-40（35）中位生存期8-10个月（35周）1年生存率30-40 （35）NSCLC NSCLC 治疗共识治疗共识n 铂类方案仍为首选铂类方案仍为首选n 含铂两药方案优于单药含铂两药方案优于单药,也优于三药也优于三药n 老年人和老年人和PSPS差的病人可用差的病人可用GPGP三周方案或单药三周方案或单药n 非铂方案不推荐一线使用非铂方案不推荐一线使用n 晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适定，周期数多不一定合适n 铂类加三代药的联合化疗延长生存铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生改善生存质量存质量对于进展期对于进展期NSCLCNSCLC化疗的最终考虑化疗的最终考虑l晚期晚期NSCLCNSCLC化疗疗效已达到平台化疗疗效已达到平台l新的联合方案不会对生存期产生巨大的改善新的联合方案不会对生存期产生巨大的改善l毒性仍然是一个问题，尤其是对于毒性仍然是一个问题，尤其是对于PS2PS2的患者的患者l7070岁岁,PS 0-1,PS 0-1，采用第三新药联合，采用第三新药联合DDPDDPl高龄和高龄和PS2PS2，单药或含铂方案单药或含铂方案l非铂方案可能是含铂方案的替代非铂方案可能是含铂方案的替代l一线化疗方案的选择一线化疗方案的选择l维持治疗维持治疗l二线治疗二线治疗l药物基因组学指导下的个药物基因组学指导下的个体治疗体治疗20102010年年NCCNNCCN指南指南更新更新l连续性维持治疗连续性维持治疗(Continuation maintenance):(Continuation maintenance):是指完成一线治疗4-6周期后疾病无进展，使用至少一线方案中的一种药物持续继续治疗。l转换性维持治疗转换性维持治疗(Switch maintenance):(Switch maintenance):初始治疗4-6周期后疾病未进展，选择一线方案以外的另一种药物继续治疗。治疗与治疗与TTP及生存时间及生存时间-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月）（月）化疗化疗+维持治疗维持治疗TTP维持治疗维持治疗化疗化疗生存时间生存时间-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月）（月）化疗化疗+支持治疗支持治疗 TTP支持治疗支持治疗化疗化疗生存时间生存时间JMENJMEN：研究结论：研究结论l这是第一个证明了培美曲塞维持治疗晚期这是第一个证明了培美曲塞维持治疗晚期NSCLCNSCLC显著延长总生存期的随机、双盲、安慰剂对照并且显著延长总生存期的随机、双盲、安慰剂对照并且控制良好的控制良好的IIIIII期研究期研究l非鳞癌组织学类型是培美曲塞治疗晚期非鳞癌组织学类型是培美曲塞治疗晚期NSCLCNSCLC的的有利预测因素有利预测因素l培美曲塞维持治疗耐受性良好，避免了蓄积毒性培美曲塞维持治疗耐受性良好，避免了蓄积毒性Belani CP,et al.ASCO 2009 abstract CRA8000.l一线化疗方案的选择一线化疗方案的选择l维持治疗维持治疗l二线治疗二线治疗l药物基因组学指导下的个药物基因组学指导下的个体治疗体治疗NSCLCNSCLC二线治疗的目标二线治疗的目标l改善疾病相关的症状改善疾病相关的症状l改善体力状态改善体力状态 l改善生存改善生存l治疗应不增加治疗应不增加病人的耐受力病人的耐受力静脉治疗的时间静脉治疗的时间因治疗而减少在家的时间因治疗而减少在家的时间NSCLCNSCLC二线治疗二线治疗多西他赛（多西他赛（Docetaxel）培美曲噻（培美曲噻（Alimta）EGFR-TKIEGFR突变一线治疗方向：基因驱动的NSCLC个体化治疗Pao W,Girard N.Lancet Oncol.2011;12:175-180.EGFR基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物2011、2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/dIPASS里程碑式的研究IPASS：EGFR突变与无进展生存期ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月Mok et al NEJM 361:947 2009 TKI与化疗的博弈（初治EGFR突变敏感突变患者）Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012TKI化疗埃克替尼吉非替尼 厄洛替尼阿法替尼顺铂 卡铂紫杉醇 多西他赛吉西他滨 培美曲塞IPASS M+NEJ002 WJTOG3405 EURTAC OPTIMAL LUX-LUNG3100%80%60%40%20%0%71%74%62%58%83%61%47%31%32%15%36%22%EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。IPASS M+NEJ002 WJTOG3405 EURTAC OPTIMAL LUX-LUNG302468101214169.510.89.69.713.713.66.35.46.65.24.66.9Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。月IPASSMedian OSGefitinib:21.6 monthsC/P:21.9 monthsEGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OSNEJ002Median OSErotinib:22.7 monthsC/P:28.9 monthsOPTIMALERUTACMedian OSErotinib:19.3 monthsC/P:19.5 monthsWJOG3405IPASS M+NEJ002 W