糖尿病周围神经痛研究进展.pptx

汇报：天津医科大学总医院2017年11月23日糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）目录1DPN概述2DPN发生机制3DPN诊断4DPN治疗5DPN相关研究糖尿病血管并发症微血管病变微血管病变视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变神经病变神经病变 大血管病变大血管病变脑血管病变脑血管病变冠状动脉病变冠状动脉病变周围血管病变周围血管病变20%空腹血糖受损：空腹血糖受损：4.2%糖耐量减退：糖耐量减退：8.7%一DPN概述常累及中枢及周围神经系统常累及中枢及周围神经系统表现为表现为远端远端对称性多神经病变对称性多神经病变:以疼痛以疼痛、感觉减退、麻木、灼热、冰凉为特征感觉减退、麻木、灼热、冰凉为特征，为，为自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛，甚至自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛，甚至发展至糖尿病足溃疡或需要截肢发展至糖尿病足溃疡或需要截肢疼痛症状开始出现在远侧端，影响双侧的疼痛症状开始出现在远侧端，影响双侧的脚趾和足，然后向上发展，累及下肢，病脚趾和足，然后向上发展，累及下肢，病情进一步发展，上肢出现症状。情进一步发展，上肢出现症状。一DPN症状微血管受微血管受损 血流血流动动力力学异常学异常 血管平滑肌血管平滑肌细胞增生、血管胞增生、血管收收缩、狭窄、狭窄、闭塞塞导致神致神经组织缺氧缺氧高血糖高血糖 神神经组织对缺血缺氧缺血缺氧的的敏感性增加敏感性增加神经受损神经受损一DPN发生机制二DPN诊断美国糖尿病美国糖尿病协会会(ADA)诊疗规范范：i.糖尿病病史糖尿病病史ii.以下以下5项检查中中2项以以上异常上异常：温度温度觉异常异常；10g尼尼龙丝检查；震震动动觉异常异常；踝反射消失踝反射消失；针刺痛刺痛觉异常。异常。iii.神神经传导速度速度的的异常异常三DPN治疗控制血糖控制血糖药物治物治疗三三环类抗抑郁抗抑郁药:阿米替林或丙咪嗪5-羟色色胺和胺和去去甲甲肾上腺素再上腺素再摄取抑制取抑制剂:度洛西丁和文拉法辛抗惊厥抗惊厥药:加巴喷丁、普瑞巴林阿阿片片类:奥施康定、吗啡、曲马多和美沙酮局部局部镇痛痛药:5%利多卡因贴剂,辣椒素和氯胺酮凝胶目前，仅度洛西丁和普瑞巴林治疗DPN获得FDA正式批准三DPN治疗C C级级(证据级别较弱证据级别较弱)A级(证据级别强)B级(证据级别中等)U级(证据不充分)目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静 目前亦无充分证据显示，使用维生素类药物(包括-硫辛酸等)或联用阿米替林和电疗可被用于治疗DPN指南推指南推荐意见荐意见在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果利多卡因贴片或可用于治疗DPN加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、右美沙芬、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂可被用于PDN治疗普瑞巴林被证实有效，应被用于DPN治疗美国神经病学会(AAN)、美国神经肌肉和电子诊断医学会及物理医学与康复学会等学会共同发布糖尿病神经病变疼痛处理指南四DPN相关临床研究IF=2.7目的目的：评估伴有或者不伴有DPN糖尿病患者的疼痛阈值和耐受能力，并与健康对照组进行比较。57无DPN36女性，21男性22伴DPN10女性，12男性DM7933健康对照17女性，15男性入入组：（1）II型DM的（2）无其他神经系统疾病、风湿病或心理障碍（3）能够正常沟通和独立日常生活、活动（4）规律使用降糖药物，无药物滥用史不定期使药物可能会影响疼痛阈值、耐受值或干扰研究结果四DPN相关临床研究四DPN相关临床研试验设计+神神经痛痛测量量方方法法u横断面研究：有关样本的信息收集访问期间包括（1）社会人口学数据，包括个人信息，DM的临床信息，包括DM类型，持续时间，胰岛素和口服降血糖药物用法、用量;（2）身心健康信息如年龄，体重，身高和体重指数（BMI）评分和（3）锻炼或运动习惯及其持续时间。u分组：3组测量量方方法法u神经病变：密歇根神经病学筛查指数（MNSI）u感觉：尼龙丝试验u疼痛：VASEndomed980电刺激仪器痛域最大耐受无DPNGroupI伴DPNGroupIIDM健康对照GroupIII四DPN相关临床研四DPN相关临床研备注：A部分1-3，5-6，8-9，11-12，14-15回答是得1分，7和13回答否得1分，4和10不记分，分数越高病变越严重。B部分是在足部温度30情况下进行测试，分别使用128HZ音叉及10g单丝检查震动觉、轻触觉。把以下5项总分合计2分为MSNI诊断DPN合适的切点四DPN相关临床研u每个参与者被告知有关测试程序。使用SemmesWeinstein毫米尼龙单丝在参与者在两脚各足底面3点和背面各3点评估。参与者闭上眼睛问及他们是否感觉到单丝的触摸。感觉单丝触感被记录为“+”，而感觉不到触摸记录为“-”轻触感触感四DPN相关临床研结果果Summaryofthedemographidataofthestudiecdparticipantsbygroups四DPN相关临床研四DPN相关临床研电流刺激，记录电流刺激强度。DM伴DPN患者较其他两组，阈值与最大耐受电流值均最高四DPN相关临床研分分层比比较年年龄:非DPN的DM患者随着年龄的增长，痛域和最大耐受电流增加四DPN相关临床研分分层比比较年年龄:DM患者伴DPN随着年龄的增长，上肢痛域和最大耐受电流降低四DPN相关临床研分分层比比较DM时间:DM患者不伴DPN，DM持续时间对痛域和最大耐受电流无影响。四DPN相关临床研分分层比比较DM时间:DM伴DPN，DM持续时间对痛域和最大耐受电流有一定影响。四DPN相关临床研分分层比比较疼痛疼痛:DM伴DPN，主诉疼痛患者比未主诉疼痛者痛阈值和最大耐受电流值较高。四DPN相关临床研究IF=3.0四DPN相关临床研目的目的：为了观察使表皮内电刺激（IES）测量的A和C纤维疼痛阈值，对观察糖尿病并发症的严重性是否有价值。纳入标入标准准：（1）诊断为2型糖尿病患者或非无糖尿病者（空腹血浆葡萄糖6.99mmol/l，HbA1c43.3mmol/mol（6.5）（2）没有其他周围神经病变，如酒精性神经病变，肾综合征，活跃甲状腺功能障碍或治疗后糖尿病性神经病变（3）同意签之情同意书。检测：患者获得血液和尿样用于实验室测试。年龄，BMI，血压，HDL、胆固醇，甘油三酯和HbA1c等。眼底检查、肾功能、腱反射A纤维和C纤维传导（参数设置，无感针刺感无感总时间长）自主神经和周围神经功能评估（R-R变异间隔指数-副交感神经，schellongtest即直立试验-交感神经，神经传导试验腓肠神经-周围神经）NRS四DPN相关临床研四DPN相关临床研糖尿病糖尿病微血管并微血管并发症与小症与小纤维疼痛疼痛阈值之之间的的关系关系四DPN相关临床研四DPN相关临床研IF=5.4四DPN相关临床研二阶段，多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验目的目的：与安慰剂比较ABT-639对糖尿病性神经性疼痛的镇痛效果和安全性。纳入：入：性别不限，年龄1875岁之间1型或2型糖尿病且诊断为远端对称性糖尿病性多发性神经病变并伴疼痛的存在糖尿病周围神经病变至少6个月患者从北美和欧洲约40个位置选入密西根神经病变筛选量表评分（MNSI）2.5入组前7d简单疼痛量表（BPI）平均24小时疼痛4的天数至少为5d入组前30d患者严格遵从稳定的降糖尿病药物用药方案排除排除：x患者除了糖尿病外周神经病疼痛伴有神经性疼痛状况x病人如下病史则被排除，无意识低血糖，酮症酸中毒，在研究前3个月糖尿病治疗方案有变动，或由于糖尿病引起的下肢截肢（脚趾除外）x病人如下病史也被排除在外，过去2年的抑郁发作，患有精神疾病或任何明显的心血管异常。使用抗惊厥药，抗抑郁药（如三环类抗抑郁药，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或去甲肾上腺素再摄取抑制剂），阿片样物质，曲马多或含有利多卡因或辣椒素的局部镇痛药四DPN相关临床研分分组和治和治疗方方法法该研究包括一个为期4周的筛查/冲洗阶段为期6周治疗阶段和1周的随访期。冲洗阶段，患者终止了目前的所有治疗神经性疼痛药物。清除期间，患者终止了目前的所有治疗神经性疼痛药物。在基线访视（第1天），患者接受了药物（ABT-639，安慰剂或普瑞巴林）并被告知服用2粒胶囊，此处患者盲。三种药物经过特殊方法制作成一样模样。第2至7天，患者自行服用药物每天2次间隔约12小时，ABT-639100mg（250mg胶囊），普瑞巴林75mg（175mg胶囊和1粒安慰剂胶囊）或安慰剂（2粒）。并根据患者病情调滴定至合适剂量。治疗期间允许使用对乙酰氨酚作为补救药物每日限量为3000毫克。四DPN相关临床研评估估疼痛：主要测评指标最后一周平均24h疼痛水平与基线值的比较治疗受试者用一个软件每天记录自己24h的平均疼痛程度次要测评指标白天和夜晚最严重的疼痛程度（NRS）和早晨的疼痛程度（主诉疼痛分级，VRS）补救药物用量SF-BPI疼痛触发的诱因计算疼痛减轻的比率生活质量用药开始后的整体感觉变化神经痛对生活的影响：EQ-5D-5L问卷药代动力学：血清检测ABT-639安全性检测：记录不良反应的发生（AEs）四DPN相关临床研结果果：患者基本信息和基线水平19462：ABT-63970：pregabalin62：placebo17957：ABT-63965：pregabalin57：placebo四DPN相关临床研每周平均24小时平均疼痛评分只有普瑞巴林组与安慰剂组在用药后第一周有差异，其他均无统计学差异四DPN相关临床研疼痛测量的次要指标：白天和夜晚最疼程度和晨间疼痛，以及疼痛改善程度三组均无统计学差异。四DPN相关临床研生活质量，药物补救量三组均无明显差异四DPN相关临床研整体耐受性和不良反映率也无差异。四DPN相关临床研IF=4.5四DPN相关临床研随机，安慰剂对照，双盲，三期临床试验目的目的：评估依折麦布/辛伐他汀（EZE/SIMV）和罗苏伐他汀（ROSUV）对糖尿病多发性神经病变患者（DPN）氧化应激（OS）标记物的影响。纳入入：（1）18周岁的2型糖尿病患者，HbA1c12排除排除：（1）肾或肝衰竭（2）怀孕或哺乳（3）其他神经相关病（酒精诱导，神经根病，自身免疫和癌症相关）（4）缺乏治疗依从性（5）严重的药物不良反应，和/或伴严重的疾病者（6）受试者服用抗氧化剂（7）服用维生素（B，C和E），或入组前三个月服用他汀类药物四DPN相关临床研观察指察指标标：主要（16wk）反映氧化程度指标过氧化脂质（LPO）一氧化氮（NO）次要（16wk）神经传导（NCS）神经病理学症状评分（NSS）神经性残疾评分（NDS）模拟疼痛量表VAS代谢（空腹血糖，HbA1c，总胆固醇TC，高密度脂蛋白和低密度脂蛋白HDL和LDL以及甘油三酯参数。）安全药物不良反应肾实验室变量：尿素，肌酐肝实验室变量：丙氨酸和天冬氨酸转氨酶（ALT，AST），谷氨酰转移酶（TG），胆红素和，肌酸激酶四DPN相关临床研步步骤：依折麦布/辛伐他汀罗苏伐他汀四DPN相关临床研结果果：氧化标记物血浆丙二醛血浆硝酸/亚硝酸盐四DPN相关临床研NCS：NSS+NDSNSS：三组相对于baseline均降低，但是相对于其他两组改善程度更加明显NDS：三组起始均无差异四DPN相关临床研APS：三组均呈下降趋势四DPN相关临床研四DPN相关临床研依折麦布/辛伐他汀罗苏伐他汀四DPN相关临床研2009，Lancet四DPN相关临床研目的目的：鉴于神经性疼痛的药物单独用药效果不完全且有剂量限制性，以及副作用较大特点，该研究评估了联合应用去甲替林和加巴喷丁单独用药与两者联合用药的效率和耐受性。加巴喷丁：是-氨基丁酸的3-烷基化类似物酸;它调节-2-钙通道亚基去甲替林：是几种阿米替林的代谢产物，药理机制包括抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取，阻断钠通道，以及交感阻滞和拮抗NMDA受体作用临床前期伤害感受性疼痛模型中的研究表明这些之间可能发生协同作用四DPN相关临床研纳入入：（1）DPN或PHN患者（2）在入组前六个月有疼痛发生，且日常疼痛VAS4（3）ALT、AST不可超过正常值120%，血清肌酐浓度不可超过正常值150%，HbA1c不可超过正常值13%。（4）病人知情同意，可正常交流，并具备学习完成问卷的能力。排除排除：（1）家族遗传病史。（2）其他诱因导致的神经病变，如甲状腺功能减退，VB12缺乏症，结蹄组织病变，淀粉样变等（3）系统疾病，如心血管自主神经病变，共济失调等（4）药物滥用史（5）对试验中任何药物过敏者（6）孕妇，哺乳期妇女，服用避孕药物女性患者若之前服用阿片类药物，非甾体抗炎药，对乙酰氨基酚，试验中仍是允许服用的，但是要固定剂量。阻滞和针灸等是禁止的。四DPN相关临床研步步骤：随机，双盲，交叉试验分三个阶段，每阶段分三组，每个阶段为期6wk基线测定：开始实验前一周停止抗抑郁药，加巴喷丁或普瑞巴林6wkDosetitration（24d）Maximumtolerateddose（25-31d）Dosetaper（32-35d）Washout（36-42）随访和药物滴定：护士每周两次电话随访，记录不良事件和并指导药物滴定。不良事件由患者评定（轻度，中度，或严重），询问患者是否可以耐受目前剂量再2-3天。如果可以，剂量滴定继续，随之副作用将会发展，如果副作用不能容忍或没有改善，在下次电话随访前改为上一次可耐受剂量。如果副作用较大或者没有效果，患者将经过药物逐渐减量及洗脱后退出试验。四DPN相关临床研测量临床疼痛检测：疼痛强度NRS，功能干扰，情绪，生活质量，整体疼痛缓解最大耐受剂量，血药浓度SF-MPQSF-36（健康问卷）BDI（抑郁）不良事件体重四DPN相关临床研73patientsscreenedforeligibility56enrolledandrandomized40DPN16PHN19onG18onN19onC16onC18onG18onN16onN17onC17onG15GCN10DPN5PHN15NGC11DPN4PHN15GNC12DPN3PHNABCCompletedG=gabapentin，N=nortriptyline.，C=combinednortriptylineandgabapentin.四DPN相关临床研四DPN相关临床研四DPN相关临床研四DPN相关临床研加巴喷丁平联合2433mg单药2180mg去甲替林最大耐受最大耐受时血药浓度联合957mg/L单药942mg/L联合616mg单药501mg最大耐受最大耐受时血药浓度联合0047mg/L单药0045mg/L四DPN相关临床研在完成给定治疗的患者报告中至少中度缓解疼痛的比例为加巴喷丁65（30/46）去甲替林76（38/50），联合治疗84（42/50）Baseline：917Kg去甲替林：925kg加巴喷丁：93.8kg联合：93.5kg四DPN相关临床研四DPN相关临床研目的目的：分析出哪一种量表对葡萄糖耐量降低（IGT）周围神经病变患者敏感度更高7个个量表量表：NeuropathyImpairmentScoreoftheLowerLimb(NIS-LL)：下肢神经损害评分MichiganDiabeticNeuropathyScore(MNDS)：密西根糖尿病性周围神经痛评分modifiedTorontoClinicalNeuropathyScale(mTCNS)：改良多伦多临床评分系统TotalNeuropathyScore(Clinical)(TNSc)：总神经病评分临床版TheUtahEarlyNeuropathyScale(UENS)：犹他早期神经病变量表theEarlyNeuropathyScore(ENS)：早期神经病变量表NeuropathyDisabilityScore(NDS)：神经残疾评分谢 谢DPN