非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性——从迷雾重重到云开雾散.ppt

非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性重要性从迷雾重重到云开雾散从迷雾重重到云开雾散上海交通大学附属上海市胸科医院上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心上海市肺部肿瘤临床医学中心陆陆 舜舜肺癌的肺癌的5年生存率年生存率19639%2005 15.9%Reminder 5-YS:乳腺癌乳腺癌:70%结肠癌结肠癌:50%根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)Spaggiari,ESTS meeting 2006预后不佳预后不佳早期早期NSCLCSpaggiari,ESTS meeting 2006n仅少部分可以手术完整切除肿瘤仅少部分可以手术完整切除肿瘤仅少部分可以手术完整切除肿瘤仅少部分可以手术完整切除肿瘤n缺乏有效的筛查手段缺乏有效的筛查手段缺乏有效的筛查手段缺乏有效的筛查手段n许多患者在诊断时已经是晚期许多患者在诊断时已经是晚期许多患者在诊断时已经是晚期许多患者在诊断时已经是晚期 n治疗后发生转移的几率很高治疗后发生转移的几率很高治疗后发生转移的几率很高治疗后发生转移的几率很高完全性手术切除完全性手术切除（complete resection）n n所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性附近的组织阴性n n行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6 6组淋巴结，其组淋巴结，其中中3 3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3 3组来自包组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结n n分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯有结外侵犯n n最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMANSCLC辅助化疗辅助化疗 预后因素预后因素根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracyA minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy淋巴结情况与生存期(#P7604)1.00.80.60.40.20.01020304050600 Nodes examined1-3 Nodes examined11-16 Nodes examined%生存期月不完全性手术切除（不完全性手术切除（incomplete resection）n n切源肿瘤残留切源肿瘤残留n n纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯n n淋巴结阳性但不能切除（淋巴结阳性但不能切除（R2R2）n n胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性不确定手术切除不确定手术切除（uncertain resection）n n所有切源镜下阴性，但出现下述所有切源镜下阴性，但出现下述4 4种情况之一者：种情况之一者：淋巴结清扫没有达到上述要求；淋巴结清扫没有达到上述要求；最高纵隔淋巴结阳性但已切除；最高纵隔淋巴结阳性但已切除；支气管切源为原位癌；支气管切源为原位癌；胸膜腔冲洗液细胞学阳性（胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1 cy+R1 cy+）。）。切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）切缘阴性（切缘阴性（R0）观察观察或或高危患者化疗（高危患者化疗（3类）类）手术切除手术切除化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）类）化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或放疗（放疗（2B类）类）观察观察或或化疗（化疗（2B类）类）手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现IA期期T1，N0IB期期T2，N0术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIA，II期期T1-2，N1切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）无不良因素无不良因素有不良因素有不良因素化疗（化疗（1类）类）化疗（化疗（1类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）化疗类）化疗手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIIA期期T1-2，N2切缘阴性切缘阴性（R0）切缘阳性切缘阳性（R1，R2）化疗（化疗（1类）类）纵隔放疗纵隔放疗放化疗化疗放化疗化疗NSCL-3术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处为患者带来益处以往关于辅助化疗在以往关于辅助化疗在NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？NSCLC的辅助化疗的辅助化疗早期早期NSCLC患者的治疗患者的治疗早期有关早期有关NSCLC的辅助化疗的辅助化疗:北美肺癌研究组织北美肺癌研究组织(1980s)CAP 化疗化疗:JCO 1986,JNCI 1993Finnish LCSG:JCO 1992Japanese LCSG:JCO 1996British Meta-analysis:BMJ 1995 NSCLCNSCLC的辅助化疗的辅助化疗的辅助化疗的辅助化疗:背景背景背景背景MRC 1995 meta-分析:辅助化疗的一个里程碑14 项临床研究包括4357例患者根据化疗方案分为3组:含有烷化剂的方案:死亡风险(+15%),生存期(-4%at 2y,5%at 5 y.)以UFT-为基础的化疗(日本的临床研究):没有结论性的结果,ns.死亡风险以铂类为基础的化疗(7项临床研究)死亡风险13%生存期(3%at 2y.,5%at 5y.)但是无统计学差异(p=0.08)单手术单手术月月月月100908070605040302010006121824303642485460Survival(%)手术化疗手术化疗Hazard ratio=0.87P=0.08BMJ Meta 分析分析 含顺铂的辅助化疗含顺铂的辅助化疗 NSCLC的辅助化疗的辅助化疗现状2000后后l许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果l2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析l2007MRC的Meta-分析19951995年后关于年后关于年后关于年后关于NSCLCNSCLC辅助治疗试验的荟萃分析辅助治疗试验的荟萃分析辅助治疗试验的荟萃分析辅助治疗试验的荟萃分析辅助化疗的生存期辅助化疗的生存期#Pts 5 yr(%)HR 95%CI pMeta95 1394 50.870.74-1.020.081209 30.960.81-1.130.591867 40.860.76-0.980.03 482 150.700.52-0.920.01 344 20.800.60-1.070.10 840 80.790.66-0.950.01Meta06 4584 40.890.82-0.960.005 JNCI 03;NEJM 04;NEJM 05;Proc ASCO 06;Lancet Oncol 06研究研究研究研究时间时间时间时间患者数目患者数目患者数目患者数目化疗药物化疗药物化疗药物化疗药物期别期别期别期别ALPIALPI200320031,2091,209MMC-VDS-CDDPMMC-VDS-CDDPI-IIIAI-IIIAIALTIALT200420041,8671,867CDDP-based CTCDDP-based CT*I-IIIAI-IIIAJBR10JBR1020052005482482NVB-CDDPNVB-CDDPIB-IIIB-IICALGB 9633CALGB 96332006*2006*344344PCT-CBDCAPCT-CBDCAIBIBANITAANITA20062006840840NVB-CDDPNVB-CDDPI-IIIAI-IIIA*与顺铂联用的药物:Etoposide:56%;Navelbine:27%;Vinblastine:11%;Vindesine:6%*首次报道:ASCO 20042000 2000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究后以铂类为基础辅助化疗的随机研究后以铂类为基础辅助化疗的随机研究后以铂类为基础辅助化疗的随机研究(1)(1)关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:IALT:IALT随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗1867 例术后患者选择辅助放疗，平均剂量RT 50Gy 观察患者情况:-I期:36%,II 期24%,IIIA 期40%,-全肺切除 35%-鳞癌 46%放疗:31%TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:IALT:IALT化疗方案为随机分配化疗方案为随机分配TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:IALT:IALTTheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360接受接受铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗后后明显获益明显获益74%的患者接受顺铂的的患者接受顺铂的剂量至少剂量至少 240 mg/m2 毒性致死毒性致死:0.8%研究估计需要入组研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后例患者，得到阳性结果后提前终止提前终止 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:IALT:IALTTheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360 根据作者根据作者,所有交叉试验均所有交叉试验均阴性，阴性，不允许组建差异不允许组建差异Strauss等发表的研究表明等发表的研究表明仅仅III 期患者获益期患者获益(p=0.035)(Hematol Oncol Clin N Am 2005 19,263-281)该研究初步估计需入组该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析因此缺乏亚组分析2008年年ASCO-IALTn n20082008年年Le ChevalierLe Chevalier继续报道了继续报道了IALTIALT在手术在手术5 5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OSOS（HR:0.91;0.81-1.02,P=0.1HR:0.91;0.81-1.02,P=0.1）和）和PFSPFS（HR:0.88;0.78-0.98,P=0.02HR:0.88;0.78-0.98,P=0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。n n在手术后在手术后5 5年，患者年，患者OSOS和和PFSPFS的得益均明显差于手术后不到的得益均明显差于手术后不到5 5年的患者，年的患者，OSOS的的HRHR分别为分别为1.451.45，0.860.86，P P 值分别为值分别为0.010.01；0.0060.006；PFSPFS的的HRHR分别为分别为1.331.33，0.850.85，P P 值分别为值分别为0.0060.006；0.040.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.341.34（0.99-1.81,P=0.060.99-1.81,P=0.06）。）。n n该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5 5年内，年内，5 5年以年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。T.Le Chevalier,A.J Clin Oncol 26:2008(May 20 suppl;abstr 7507).NSCLC手术后标本中手术后标本中ERCC1（免疫组化）（免疫组化）n nIALTIALT（国际肺癌辅助化疗研究）（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标研究中可用手术标本为本为761761例例n n1867 1867 例例I-III I-III 期完整手术切除的期完整手术切除的NSCLCNSCLC患者患者 ，随机接受观，随机接受观察或察或EPEP方案化疗或长春瑞滨方案化疗或长春瑞滨n n用用ERCC1ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过的单克隆抗体进行免疫染色，通过2 2个双盲的病个双盲的病理医生检查理医生检查n n根据中位值，将根据中位值，将ERCC1ERCC1分为高表达与的表达分为高表达与的表达2 2组组Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006IALT中中ERCC1的结果的结果n nERCC1 ERCC1 在以下情况中阳性可能在以下情况中阳性可能性较大性较大:鳞癌鳞癌年龄年龄 55 55n n完整手术后的完整手术后的NSCLCNSCLC患者患者,ERCC1 ERCC1 阴性的患者接受含铂方阴性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益案化疗可以获得生存得益n nOlaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Panel A：ERCC1阳性的鳞癌阳性的鳞癌Panel B：ERCC1阴性的鳞癌阴性的鳞癌Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001关于关于关于关于NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:JBR 10:JBR 10随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期观察482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2 D1，8)，每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周(18例患者初始剂量为 30mg/m2)患者情况:IB期 45%,IIA期 15%IIB期40%,-肺叶切除 69%双肺叶切除 8%全肺切除 23%-腺癌 53%耐受性:粒细胞缺乏 88%(73%grade 3-4),7%粒缺性发热顺应性:68%接受2 周期,58%接受3 周期,48%接受4 周期 WintonT.etal.NEJMJune232005,352;25:2589-2597JBR.10 化疗化疗 药物剂量药物剂量l 65%的患者接受的患者接受34周期化疗周期化疗l 中位化疗次数为中位化疗次数为3次次l 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期l 77%的患者至少一次剂量减量的患者至少一次剂量减量l 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量 关于关于关于关于NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:JBR 10:JBR 10 WintonT.etal.NEJMJune232005,352;25:2589-2597总体获益总体获益:RFSOS(MST 94月月vs 73月月)仅仅II 期患者得益期患者得益(+20%at 5Y)IB期患者未得益期患者未得益(+7%at 5y)分子生物学指标分子生物学指标:Ras突变的患者与野生型突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助者比较，未能从辅助化疗中获益，化疗中获益，Ras突变与突变与治疗结果之间的交换检验治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异未达到统计学差异.All stagesStage IB +7%Stage II+20%第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者期患者ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMAn n基础基础QOLQOL问卷完成情况：化疗组：问卷完成情况：化疗组：186/242(76.9%)186/242(76.9%)；观察组：；观察组：173/240(72.1%)173/240(72.1%)n n整个研究人群的数据未有明显差异整个研究人群的数据未有明显差异n n与观察组相比，化疗组在术后与观察组相比，化疗组在术后1 16 6月发生乏力月发生乏力,纳差纳差,落头发落头发,恶恶心与呕吐的比例明显增加心与呕吐的比例明显增加(p=0.002)(p=0.002)n n第第9 9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似NSCLC 辅助化疗辅助化疗 生活质量生活质量JBR.10 EORTC QLQ C30 问卷(#P7585)术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异 ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMAn nJBR JBR P53 P53 亚型分析亚型分析 (#P7577)(#P7577)n nP53 P53 过度表达提示生存较差过度表达提示生存较差n nP53P53过度表达提示接受辅助化疗后得益过度表达提示接受辅助化疗后得益n nP53 P53 基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关得益无关NSCLC辅助化疗辅助化疗 预后因素预后因素药物基因组学 关于关于关于关于NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:CALGB 9633CALGB 9633随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期观察344 例术后患者Closed early(384)4 周期 泰素 200mg/m2卡铂 AUC=6 Q 3w患者情况:-IB期-89%肺叶切除-39%鳞癌 耐受性(n=149/173):3-4度粒细胞缺乏 36%,无毒性致死顺应性(n=124/173)：4 周期：85%,55%接受完整剂量(68/124)StraussetalASCO2004CALGB 9633:总体生存体生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90%CIpopulation173171died from any cause64(37.0%)73(42.7%)0.10 0.800.60 1.071-year survival94%(91%,97%)94%(91%,97%)0.5002-year survival90%(86%,94%)84%(79%,89%)0.0503-year survival79%(74%,84%)71%(65%,77%)0.0434-year survival69%(63%,75%)61%(55%,68%)0.0815-year survival59%(52%,66%)57%(50%,64%)0.375CALGB 9633:无疾病生存无疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90%CIpopulation173171recurrence or death74(42.8%)89(52.0%)0.030 0.740.57 0.961-year FFS85%(80%,89%)81%(76%,86%)0.162-year FFS75%(70%,81%)69%(63%,75%)0.123-year FFS66%(60%,72%)57%(51%,64%)0.0474-year FFS61%(51%,67%)52%(46%,59%)0.075-year FFS52%(45%,59%)48%(41%,55%)0.21总体生存状况总体生存状况ASCO:2004ASCO:2006HR=0.62;90%CI:0.44-0.89 p=0.01HR=0.80;90%CI:0.60-1.07 p=0.10无疾病生存无疾病生存ASCO:2004ASCO:2006HR=0.69;90%CI:0.51-0.92 p=0.02HR=0.74;90%CI:0.57-0.96 p=0.03Survival:Patients with Tumor 4.0 cmHR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.04N=97N=99DFS:Patients with Tumor 4.0 cmHR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01N=97N=99A N I T A长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究OnBehalfoftheA AdjuvantNavelbineI InternationalT TrialistA AssociationJ.Y.DouillardJ.Y.Douillard1 1,R.Rosell,R.Rosell2 2,M.De Lena,M.De Lena3 3,A.Le Groumelec,A.Le Groumelec4 4 A.Torres A.Torres5 5,F.Carpagnano,F.Carpagnano6 6研究研究设计设计qq开放开放,多中心多中心,随机研究随机研究(1:1).(1:1).qq手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层 预计入组预计入组800800例患者例患者qqAlpha=5%,Beta=10%,Power=90%Alpha=5%,Beta=10%,Power=90%qq单测检验单测检验qq根据根据DeltaDelta预计预计2 2年生存率年生存率:10%:10%qq估计死亡人数估计死亡人数:466:466例患者例患者*是否放疗由不同的中心自己选择是否放疗由不同的中心自己选择A A组组组组观察观察(OBS.)(OBS.)B B组组组组NVB:30mg/mI.V.Weeklyx16/20NVB:30mg/mI.V.Weeklyx16/20 CDDP:100mg/mI.V.D1,D29,D57,D85CDDP:100mg/mI.V.D1,D29,D57,D85*治治疗顺应疗顺应性性 NVBNVB CDDP CDDP n=368n=368 n=367 n=367理论剂量理论剂量30mg/m/w30mg/m/w100mg/m100mg/m16adm./20w16adm./20wD1every4wD1every4w中位给药次数中位给药次数101-1741-4101-1741-4中位剂量强度中位剂量强度中位剂量强度中位剂量强度/理论值理论值理论值理论值(mg/m/(mg/m/周周周周)17.6/30)17.6/30 22.2/25 22.2/25中位相关中位相关剂量强度剂量强度(%)58.6%(%)58.6%88.9%88.9%占预计剂量的百分比占预计剂量的百分比56.3%56.3%76.1%76.1%ANITA 生存期SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.250020406080100120OBSOBS.NVB+CDDPNVB+CDDPMedian monthsMedian months43.743.765.765.7P-valueP-value0.0170.017Hazard RatioHazard Ratio0.80 0.66-0.960.80 0.66-0.96观察观察NVB+CDDPDouillardJYetalASCO2005Abst.7013+8.6%at 5 years ANITA 观察组观察组观察组观察组NVB+CDDPNVB+CDDPMSTMST（月）（月）43.843.865.865.81-1-年生存率年生存率+3.1%+3.1%80.4%80.4%83.5%83.5%2-2-年生存率年生存率年生存率年生存率+5.1%+5.1%62.8%62.8%67.9%67.9%5-5-年生存率年生存率+8.6%+8.6%42.6%42.6%51.2%51.2%7-7-年生存率年生存率+8.4%+8.4%36.8%36.8%45.2%45.2%logrank p value=0.017logrank p value=0.017DouillardJYetalASCO2005Abst.7013无病生存期无病生存期观察组观察组观察组观察组化疗组化疗组化疗组化疗组中位时间（月）中位时间（月）中位时间（月）中位时间（月）20,720,735,835,8P-value P-value adjusted on stage&histologyadjusted on stage&histology 0.00160.0016 HR 95%CIHR 95%CI1.32 1.32 1.11-1.571.11-1.57ObservationNVB+PBetter Survival01NVB+PNVB+P年龄年龄年龄年龄 55 y 55 yIB/IIIB/II期期期期N0N0p 0.001p 0.001 p=0.008p=0.003ANITA:生存期生存期:COX多因素分析多因素分析DouillardJYetalASCO2005Abst.7013ANITA 研究中-I期患者总的生存期I期患者期患者观察组观察组n=155化疗组化疗组n=146%5 y.S63.561.9Median months99,7Not reached观察组观察组NVB+P5年生存率无明显差异年生存率无明显差异.HR 1.10(0.76 1.57)观察组观察组NVB+CDDPANITA 研究中研究中 N0患者患者总总的生存期的生存期N0N0观察组观察组观察组观察组n=188n=188NVB+CDDP NVB+CDDP n=179n=179死亡死亡死亡死亡79797878MST(MST(月月月月)99.699.695.595.5DouillardJYetalASCO2005Abst.7013HR 1.14(0.83 1.57)观察组观察组NVB+CDDPNVB+CDDPANITA 总的生存期总的生存期 II期患者期患者DouillardJYetalASCO2005Abst.7013+12.6%at 5 y.Stage IIOBS.n=114CTn=895年生存率年生存率39.151.7MST(月月)36,565,8HR 0.71(0.49 1.03)观察组观察组NVB+CDDPN1N1观察组观察组观察组观察组n=136n=136NVB+CDDP NVB+CDDP n=107n=107死亡死亡死亡死亡87875454MST(MST(月月月月)31.231.265.765.7 ANITA 研究中研究中 N1患者患者总的生存期总的生存期DouillardJYetalASCO2005Abst.7013HR 0.67(0.47 0.94)III A期患者期患者总的生存期总的生存期 III A期期OBS.n=159CTn=1665年生存率年生存率25.742.1MST(月月)24,1438,6观察组观察组NVB+P+16.4%at 5y.HR 0.69(0.53 0.90)观察组观察组NVB+CDDPN2N2观察组观察组观察组观察组.n=106n=106NVB+CDDP NVB+CDDP n=118n=118死亡死亡死亡死亡84847474MST(MST(月月月月)20.020.032.632.6ANITA 研究中研究中 N2患者患者总总的生存期的生存期DouillardJYetalASCO2005Abst.7013HR 0.60(0.44 0.82)结结 论论n n长春瑞滨长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存顺铂的辅助化疗可以明显延长生存n nII II期与期与IIIAIIIA期患者获益，但是期患者获益，但是IBIB期患者未见到获益期患者未见到获益n n需要进行随机临床研究，了解需要进行随机临床研究，了解N2N2的患者是否应该的患者是否应该术后行化疗联合放疗术后行化疗联合放疗关于关于NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究:ANITA DouillardJYetalASCO2005Abst.7013顺铂用于肺癌辅助化疗评估顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASCO 2006入选标准入选标准入选标准入选标准-完整手术切除的完整手术切除的NSCLCNSCLC患者患者-以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗 vs.vs.未化疗未化疗 或或 -以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗+术后放疗术后放疗 (PORT)(PORT)vs.vs.术后放疗术后放疗 主要研究目的主要研究目的主要研究目的主要研究目的 -以顺铂为基础化疗后的生存期以顺铂为基础化疗后的生存期20062006年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-meta-分析分析分析分析5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析LACE:LACE:生存情况生存情况生存情况生存情况化疗对生存期化疗对生存期化疗对生存期化疗对生存期有有有有明显影响明显影响明显影响明显影响 p=0.004p=0.004Pignon,ASCO 2006Test for heterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterChemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.960.89 0.82;0.96Total2356/45840.95 0.81;1.12ALPI569/10880.82 0.68;0.98ANITA458/8401.00 0.72;1.38BLT152/3070.91 0.80;1.03IALT980/18670.71 0.54;0.94JBR10197/482Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CI研究死亡人数/入组人数|LACE:生存曲线生存曲线5 5年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益 :5.3%:5.3%Pignon,ASCO 2006长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗 (p=0.04,post-hoc analysis)(p=0.04,post-hoc analysis)异质性检验异质性检验:p=0.104:p=0.104死亡人数/入组人数 Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CI化疗方案化疗方案Chemotherapy betterChemotherapy betterControl better|0.50.51.01.01.51.50.93 0.80;1.070.93 0.80;1.07顺铂顺铂+1+1 其他药物其他药物 741/1373741/1373Cisplatin+2 Cisplatin+2 其他药物其他药物686/1323686/13230.98 0.84;1.140.98 0.84;1.140.80 0.70;0.910.80 0.70;0.91顺铂顺铂+长春瑞滨长春瑞滨929/1888929/1888Pignon,ASCO 2006LACE:LACE:化疗疗效与相关药物化疗疗效与相关药物化疗疗效与相关药物化疗疗效与相关药物 趋势检验趋势检验:p=0.051:p=0.051LACE meta分析表明II期与III期的患者可以获益Pignon,ASCO 2006LACE:化疗疗效与分期化疗疗效与分期IAIBIIIII102/347509/1371880/1616865/12471.411.410.96;2.090.96;2.090.920.920.78;1.100.78;1.100.830.830.73;0.950.73;0.950.830.830.73;0.950.73;0.95|Chemotherapy betterChemotherapy betterControl better0.51.01.52.02.5死亡人数/入组人数 Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CI期别期别ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMA年龄年龄 65 70 70岁岁P-P-值值Grade 0-3Grade 0-366%66%64%64%59%59%0.130.13Grade 4-5Grade 4-534%34%36%36%41%41%-毒性致死毒性致死0.7%0.7%1.7%1.7%1.9%1.9%0.210.21不同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接受化疗周期数较少NSCLC辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:老年患者老年患者LACE 研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)顺铂剂量顺铂剂量 (mg/m)(mg/m)65 70 70岁岁 175 375 375 21%21%17%17%10%10%3 3 cyclescycles77%77%73%73%59%59%耐受性耐受性剂量剂量Pts 70 yrs:No of cycles given p 0.0001 -Total CDDP dose(mg/m)p 0.0001ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMANSCLC辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:老年患者老年患者LACE 研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)AgeAgeHRHR95%95%CICI 65 70 70岁岁0.900.900.70-1.160.70-1.16AgeAgeHRHR95%95%CICI 65 70 70岁岁0.900.900.68-1.110.68-1.11不同治疗手段的不同治疗手段的 DFS(CT vs Obs)OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity:P=0.51 Test for Interaction:P=0.26 Test for Trend:P=0.29DFS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity:P=0.76 Test for Interaction:P=0.63 Test for Trend:P=0.423个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异不同治疗手段的不同治疗手段的 OS(CT vs Obs)LACE:结论结论以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的生存期以及无疾病生存期（disease-freesurvivals）以铂类为基础的辅助化疗对于II&III 期的患者Pignon,ASCO 2006ASCO07NSCLCNeo/AdjPFOMANSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC收集辅助化疗进行 Meta-分析(Ste