浅述胃粘膜防御因子在消化性溃疡中的作用.ppt

浅述胃粘膜防御因子浅述胃粘膜防御因子在消化性溃疡中的作用在消化性溃疡中的作用科大医院科大医院王建强王建强 破坏因子破坏因子破坏因子破坏因子幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染NSAIDNSAIDNSAIDNSAID胃酸胃酸胃酸胃酸/胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶不良生活方式不良生活方式不良生活方式不良生活方式 防御因子防御因子 粘液粘液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素、表皮生长因子、前列腺素、表皮生长因子、一氧化氮等一氧化氮等 溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。破坏因子增强破坏因子增强破坏因子增强破坏因子增强防御因子减弱防御因子减弱防御因子减弱防御因子减弱动脉和静脉动脉和静脉粘膜下层粘膜下层肌层肌层浆膜浆膜纵肌层纵肌层环肌层环肌层粘膜下层粘膜下层腺体开口腺体开口上皮层上皮层淋巴管淋巴管粘膜肌层粘膜肌层粘膜固有层粘膜固有层n n表面积近表面积近表面积近表面积近800cm800cm800cm800cm2 2 2 2n n厚度厚度厚度厚度0.30.30.30.31.5mm1.5mm1.5mm1.5mm正常胃粘膜结构正常胃粘膜结构幽门螺杆菌感染n n1、消化性溃疡患者的幽门螺杆菌检出率占90%。n n2、根除幽门螺杆菌可使溃疡复发率降至5%以下，这就说明去除螺杆菌可治愈消化性溃疡。NSAIDn nNSAID通过破坏黏膜屏障使黏膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡发病，它是在胃内酸性环境下呈非离子状态，可透过细胞膜弥散入黏膜上皮细胞内，细胞内较高的PH环境使药物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度NSAID产生细胞毒而损害胃黏膜屏障。胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶十二指肠溃疡十二指肠溃疡十二指肠溃疡十二指肠溃疡胃酸分泌量增多胃酸分泌量增多胃溃疡胃溃疡胃溃疡胃溃疡胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢 性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各种侵性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各种侵 袭因素的能力，与泌酸腺区邻接的有炎症的胃窦袭因素的能力，与泌酸腺区邻接的有炎症的胃窦 粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蚀而发生溃疡粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蚀而发生溃疡胃酸是发生溃疡的决定因素胃酸是发生溃疡的决定因素胃酸是发生溃疡的决定因素胃酸是发生溃疡的决定因素不良生活方式n n1、吸烟：可能与吸烟增加胃酸分泌，减少十二指肠碳酸氢盐分泌，影响胃十二指肠协调运动，黏膜损害性氧自由基增加等因素有关。n n2、酗酒n n3、急性应激：临床观察发现长期精神紧张，过度劳累确实易使溃疡发作，可能通过神经内分泌途径影响胃十二指肠分泌运动和黏膜血流调节。胃粘膜的防御机能胃粘膜的防御机能上皮前的防御上皮前的防御上皮的保护上皮的保护:结构保护 清除自由基 细胞增殖上皮后防御上皮后防御黏膜防御修复机制的三条防线上皮前防御上皮防御上皮后防御上皮前防御n n上皮前的黏液和碳酸氢根离子：最表面的黏液层是一道对胃蛋白酶弥散的物理屏障，而处于黏液层与上皮细胞之间的碳酸氢根离子层则是保持胃液与中性黏膜间高PH梯度的缓冲层。上皮防御n n上皮细胞分泌黏液和碳酸氢根离子维持上皮前的结构和功能，上皮细胞细胞顶面膜对酸反弥散起屏障作用，上皮细胞再生速度很快及时替代受损而死亡的细胞，修复受损细胞。上皮后防御n n胃黏膜丰富的毛细血管网内的血流为上皮细胞旺盛的分泌及自身不断更新提供能量物质并将反弥散进入黏膜的氢离子带走。上皮后防御上皮后防御 结构保护结构保护结构保护结构保护上皮细胞紧密连接，形成一层严密的屏障，上皮细胞紧密连接，形成一层严密的屏障，以隔绝消化道腔内的刺激因子以隔绝消化道腔内的刺激因子,快速修复。快速修复。清除自由基清除自由基清除自由基清除自由基自由基通过对细胞膜和线粒体的脂质过氧自由基通过对细胞膜和线粒体的脂质过氧化使细胞代谢发生障碍，引起细胞严重损伤。上皮细胞能合化使细胞代谢发生障碍，引起细胞严重损伤。上皮细胞能合成高浓度的谷胱甘肽成高浓度的谷胱甘肽(GSH)(GSH)以消除理化刺激产生的自由基，以消除理化刺激产生的自由基，起保护作用。起保护作用。细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖当上皮细胞受损时同，当上皮细胞受损时同，表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子(EGF)(EGF)(EGF)(EGF)和和成纤维生长因子成纤维生长因子(FGF)(FGF)等因子聚集于受损部位，促进细胞增等因子聚集于受损部位，促进细胞增殖和修复。殖和修复。一氧化氮（一氧化氮（NONONONO）通过调节粘膜血流对胃肠粘膜起通过调节粘膜血流对胃肠粘膜起保护功能。保护功能。粘膜血流的作用粘膜血流的作用 维持酸碱平衡维持酸碱平衡维持酸碱平衡维持酸碱平衡 提供代谢所需的氧提供代谢所需的氧提供代谢所需的氧提供代谢所需的氧 清除粘膜内的刺激物：清除粘膜内的刺激物：清除粘膜内的刺激物：清除粘膜内的刺激物：H H、NSAIDsNSAIDs 参与细胞保护：参与细胞保护：参与细胞保护：参与细胞保护：PGPG、IL-1IL-1、TNFTNF、EGFEGF EGF:EGF:EGF:EGF:刺激血管再生、减少缺血刺激血管再生、减少缺血/再灌注引起的再灌注引起的 损伤、逆转乙醇和应激诱导的胃肠粘膜损伤、逆转乙醇和应激诱导的胃肠粘膜 血流量降低。血流量降低。EGF2EGF2EGF2EGF2：增加粘膜血流量增加粘膜血流量人体胃粘膜血管分布的特殊性人体胃粘膜血管分布的特殊性 动脉动脉 穿过肌层形成血管弓穿过肌层形成血管弓 发出微动脉，穿过发出微动脉，穿过 粘膜肌层粘膜肌层 毛细血管，支配粘膜。毛细血管，支配粘膜。微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭。粘膜肌收缩粘膜肌收缩 缺血区静脉不充盈；动脉变宽，缺乏张缺血区静脉不充盈；动脉变宽，缺乏张 力。严重缺血区血管内氧含量仅为力。严重缺血区血管内氧含量仅为2 25 5，缺血，缺血2020分分 钟后血管内形成栓子。钟后血管内形成栓子。粘膜血流量随年龄增长而减少。粘膜血流量随年龄增长而减少。胃蠕动对粘膜血流的影响胃蠕动对粘膜血流的影响 2/32/3溃疡位于小弯侧增厚的胃纵行肌处，溃疡位于小弯侧增厚的胃纵行肌处，1/21/2位于角切迹位于角切迹 处处环形肌增厚环形肌增厚环形肌增厚环形肌增厚的部位的部位 胃收缩蠕动时，可完全阻断穿过其中血管的血流，持续胃收缩蠕动时，可完全阻断穿过其中血管的血流，持续 约约7 7秒。秒。胃蠕动低下，胃肌收缩缓慢血流阻断时间延长。胃蠕动低下，胃肌收缩缓慢血流阻断时间延长。胃蠕动亢进胃肌收缩幅度和时间延长胃蠕动亢进胃肌收缩幅度和时间延长4 4倍血流阻倍血流阻 断时间延长，易于发生溃疡。断时间延长，易于发生溃疡。血液循环血液循环 单发溃疡单发溃疡 终末动脉：终末动脉：终末动脉：终末动脉：栓塞后不易建立侧支循环栓塞后不易建立侧支循环 壁外来源的粘膜终末动脉：壁外来源的粘膜终末动脉：壁外来源的粘膜终末动脉：壁外来源的粘膜终末动脉：来源于胃壁外的动脉穿过肌层来源于胃壁外的动脉穿过肌层 和粘膜肌层，不形成粘膜下血管丛，直接支配和粘膜肌层，不形成粘膜下血管丛，直接支配2 212mm12mm范范 围的粘膜。主见于胃小弯和十二指肠起始围的粘膜。主见于胃小弯和十二指肠起始2.5cm2.5cm肠段。肠段。终末动脉栓塞终末动脉栓塞终末动脉栓塞终末动脉栓塞组织梗塞、坏死、溃疡遗传易感性。组织梗塞、坏死、溃疡遗传易感性。多发溃疡多发溃疡 胃毛细血管床与毛细血管之间无吻合，结扎单个无吻合胃毛细血管床与毛细血管之间无吻合，结扎单个无吻合 的血管，血流立即减少的血管，血流立即减少9292。血液循环血液循环 血血血血管管管管及及及及微微微微循循循循环环环环的的的的改改改改变变变变是是是是消消消消化化化化性性性性溃溃溃溃疡疡疡疡形形形形成成成成的的的的关关关关键键键键因因因因素素素素，溃溃溃溃疡疡疡疡愈愈愈愈合合合合过过过过程程程程中中中中在在在在上上上上皮皮皮皮再再再再生生生生之之之之前前前前，首首首首先先先先要要要要有有有有粘粘粘粘膜膜膜膜下下下下肉肉肉肉芽芽芽芽组组组组织织织织的的的的形形形形成成成成和和和和微微微微血血血血管管管管的的的的再再再再生生生生。胃胃胃胃局局局局部部部部血血血血液液液液循循循循环环环环改改改改变变变变，血血血血流流流流量量量量下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。活血化瘀以改善血液循环活血化瘀以改善血液循环活血化瘀以改善血液循环活血化瘀以改善血液循环是中医药提高溃疡的愈合质是中医药提高溃疡的愈合质是中医药提高溃疡的愈合质是中医药提高溃疡的愈合质量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能，及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能，及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能，及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能，增强粘膜修复能力，提高愈合质量。增强粘膜修复能力，提高愈合质量。增强粘膜修复能力，提高愈合质量。增强粘膜修复能力，提高愈合质量。前列腺素En n它具有细胞保护，促进黏膜血流增加黏液及碳酸氢根离子分泌等功能。表皮生长因子表皮生长因子(EGF)(EGF)来源：来源：来源：来源：EGFEGF主要来源于颌下腺，消化系统有丰富的主要来源于颌下腺，消化系统有丰富的 EGFEGF受体，以胃肠道粘膜层和肝细胞膜受体受体，以胃肠道粘膜层和肝细胞膜受体 数目最多数目最多作用：作用：作用：作用：刺激刺激DNADNA合成、抑制胃酸分泌、调节消化液合成、抑制胃酸分泌、调节消化液 分泌。保护胃肠粘膜、促进粘膜损伤修复。分泌。保护胃肠粘膜、促进粘膜损伤修复。EGFEGF对胃肠道粘膜的保护作用对胃肠道粘膜的保护作用 唾液腺切除后，胃液中唾液腺切除后，胃液中EGFEGF浓度降低浓度降低9090 唾液腺切除能使胆酸盐引起的急性胃粘膜损伤加剧唾液腺切除能使胆酸盐引起的急性胃粘膜损伤加剧 唾液腺切除可加重盐酸引起的胃粘膜损伤唾液腺切除可加重盐酸引起的胃粘膜损伤 切除前预先补充切除前预先补充EGFEGF胃粘膜损伤减胃粘膜损伤减EGFEGF可减轻阿可减轻阿 司匹林引起的胃粘膜损伤，与胃酸分泌无关。司匹林引起的胃粘膜损伤，与胃酸分泌无关。EGFEGF对胃粘膜损伤的修复作用作用对胃粘膜损伤的修复作用作用 EGFEGF促进大鼠皮肤损伤的愈合促进大鼠皮肤损伤的愈合 口服或注射口服或注射EGFEGF加速各种原因引起的溃疡愈合加速各种原因引起的溃疡愈合 EGFEGF能通过抑制炎症细胞局部浸润而保护胃粘膜。能通过抑制炎症细胞局部浸润而保护胃粘膜。EGFEGF增加胃粘膜血流量：增加胃粘膜血流量：乙醇粘膜血流量减少；乙醇粘膜血流量减少；注入注入EGFEGF后后1515分钟，胃粘膜血流量明显增加。分钟，胃粘膜血流量明显增加。表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因因因因子子子子(EGF)(EGF)(EGF)(EGF)是是一一种种具具有有抑抑抑抑制制制制胃胃胃胃酸酸酸酸分分分分泌泌泌泌，促促促促进进进进上上上上皮皮皮皮增增增增殖殖殖殖、组组组组织织织织修修修修复复复复和和和和细细细细胞胞胞胞保保保保护护护护作作作作用用用用的的内内源源性性物物质质，在在保保护护胃胃粘粘膜膜免免受受损损伤伤因因子子破破坏坏、维维持持胃胃肠肠粘粘膜膜完完整整性性方方面面起起着着非非常常重重要要的的作作用用，是是近近年年发发现现的的在在细细胞胞增增殖殖和和分分化化中中起起重重要要作作用用的的因因子子；而而EGFEGF作作用用的的发发挥挥，依依赖赖于于与与相相应应的的受受体体结合产生的生理效应。结合产生的生理效应。表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因因因因子子子子受受受受体体体体（EGFREGFREGFREGFR）是是一一种种单单链链跨跨细细胞胞膜膜糖糖蛋蛋白白，对对EGFEGF有有高高度度的的特特异异性性和和亲亲和和性性，EGFEGF到到达达靶靶细细胞胞表表面面时时，便便很很快快与与细细胞胞膜膜上上EGFREGFR结结合合，从而发挥其生理功能，促进组织修复、溃疡愈合。从而发挥其生理功能，促进组织修复、溃疡愈合。当当胃胃粘粘膜膜受受到到损损伤伤时时（如如溃溃疡疡），其其粘粘膜膜层层EGFREGFR表表达达增增加加，EGFREGFR的的增增加加除除了了介介导导粘粘膜膜上上皮皮细细胞胞的的分分裂裂、修修复复外外，还还介介导导减减少少胃胃酸酸的的分分泌泌，是是溃溃疡疡病组织修复过程中的主要环节。病组织修复过程中的主要环节。NO NONONO是一种神经递质和信使因子，广泛分布于胃肠道，是一种神经递质和信使因子，广泛分布于胃肠道，具有扩张血管、调节免疫应答及作为神经递质等作用，通具有扩张血管、调节免疫应答及作为神经递质等作用，通过影响壁细胞、主细胞、粘液细胞及其他上皮细胞的功能过影响壁细胞、主细胞、粘液细胞及其他上皮细胞的功能而调节胃酸、胃蛋白酶而调节胃酸、胃蛋白酶(原原)、粘液、粘液(粘蛋白粘蛋白)、HCOHCO3 3 等胃粘等胃粘膜损害因子或保护因子的分泌。膜损害因子或保护因子的分泌。当胃粘膜受损时，当胃粘膜受损时，NONO主要是诱发胃分泌粘液，抑制炎主要是诱发胃分泌粘液，抑制炎性中性粒细胞聚集，从而提高非特导性胃粘膜保护，通过性中性粒细胞聚集，从而提高非特导性胃粘膜保护，通过改善其微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。改善其微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。一氧化氮（一氧化氮（NONO）是是由由左左旋旋精精氨氨酸酸在在NONO合合酶酶(NOS)(NOS)催催化化下下产产生生的的具具有有扩扩张张血血管管、调调节节免免疫疫应应答答等等作作用用的的多多功功能能递递质质因因子子。当当胃胃粘粘膜膜受受损损时时，NONO通通过过改改善善微微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。循环，增加局部供血供氧起到保护作用。19951995年年，KonterekKonterek等等从从乙乙酸酸引引起起动动物物慢慢性性胃胃溃溃疡疡模模型型中中发发现现，抑抑制制NONO的的合合成成可可导导致致溃溃疡疡周周边边胃胃粘粘膜膜血血流流量量减减少少，溃溃疡疡局局部部肉肉芽芽组组织织中中新新生生毛毛细细血血管管数数减减少少，以以致致溃溃疡疡愈愈合合速速度度减减慢慢,这这种效果可部分被外源性种效果可部分被外源性NONO供体所逆转。供体所逆转。NO NO对胃肠粘膜的保护对胃肠粘膜的保护 重要的胃粘膜血管扩张物质重要的胃粘膜血管扩张物质重要的胃粘膜血管扩张物质重要的胃粘膜血管扩张物质。直接舒张血管平滑肌而扩张血管直接舒张血管平滑肌而扩张血管 介导乙酰胆碱和缓激肽等介质引起的胃粘膜血液增加介导乙酰胆碱和缓激肽等介质引起的胃粘膜血液增加 作为介导因子抑制中性粒细胞活化和抑制血小板聚集、粘作为介导因子抑制中性粒细胞活化和抑制血小板聚集、粘 附，防止微血管损伤附，防止微血管损伤 通过调节胞内通过调节胞内cGMPcGMP而发挥调节胃粘液分泌的作用。而发挥调节胃粘液分泌的作用。NONO对胃肠粘膜的保护对胃肠粘膜的保护 启动机体免疫防御系统启动机体免疫防御系统 能与氧自由基发生反应，有效的氧自由基清除剂。能与氧自由基发生反应，有效的氧自由基清除剂。具有维持血管完整性，降低血管通透性的作用。具有维持血管完整性，降低血管通透性的作用。抑制非胆碱能（抑制非胆碱能（NANCNANC）神经的传递和调节，调节胃底基础）神经的传递和调节，调节胃底基础 张力，胃生理性扩张及肠蠕动张力，胃生理性扩张及肠蠕动NONO从四个方面保护胃肠粘膜：从四个方面保护胃肠粘膜：胃肠粘膜血液调节；胃肠道分泌功能调节；胃肠粘膜免疫防御保护屏障；胃肠动力调节。总结n n 目前认为，胃十二指肠黏膜这一完善而有目前认为，胃十二指肠黏膜这一完善而有效的防御和修复机制，足以抵抗幽门螺杆菌，效的防御和修复机制，足以抵抗幽门螺杆菌，胃酸胃蛋白酶的侵蚀，诚然，只有当某些因素胃酸胃蛋白酶的侵蚀，诚然，只有当某些因素损害了这一机制才可能发生破坏因子侵蚀黏膜损害了这一机制才可能发生破坏因子侵蚀黏膜而导致溃疡形成。而导致溃疡形成。n n 近几年的研究已经明确，幽门螺杆菌和近几年的研究已经明确，幽门螺杆菌和NSAIDNSAID是损害胃黏膜屏障，从而导致消化性溃是损害胃黏膜屏障，从而导致消化性溃疡发病的最常见的病因。同时，根除细菌，保疡发病的最常见的病因。同时，根除细菌，保护防御因子屏障，改善胃黏膜血液循环，调节护防御因子屏障，改善胃黏膜血液循环，调节酸碱平衡，是目前治疗消化性溃疡主要治疗原酸碱平衡，是目前治疗消化性溃疡主要治疗原则。则。