心血管病理学(心衰).ppt

心血管病理生理学心血管病理生理学硕士学位课程硕士学位课程心血管病理生理学课程内容课程内容 第第1章章.细胞信号转导异常与心血管疾病细胞信号转导异常与心血管疾病 第第2章章.细胞凋亡与心血管疾病细胞凋亡与心血管疾病 第第3章章.心血管病的细胞与基因治疗心血管病的细胞与基因治疗 第第4章章.心肌的再灌注损伤与缺血预适应心肌的再灌注损伤与缺血预适应 第第5章章.心衰的细胞分子机制研究心衰的细胞分子机制研究 第第6章章.动脉粥样硬化动脉粥样硬化 第第7章章.高血压的发病学高血压的发病学 心血管病理生理学心衰的细胞分子机制研究心衰的细胞分子机制研究 授课教师：胡贞贞授课教师：胡贞贞（博士）（博士）南昌大学医学院南昌大学医学院 病理生理学教研室病理生理学教研室4 心脏的血液循环心脏的血液循环5当心力衰竭发生当心力衰竭发生时时当心力衰竭发生时6当心力衰竭发生当心力衰竭发生时时7心力衰竭的概念心力衰竭的概念 各种心脏疾病导致心功能不全的综合征。各种心脏疾病导致心功能不全的综合征。在静脉回流量前提下，心脏的收缩和在静脉回流量前提下，心脏的收缩和/或舒或舒张能下降，引起心排血量减少，组织器官张能下降，引起心排血量减少，组织器官灌不足，不能满足机体代谢需要，同时伴灌不足，不能满足机体代谢需要，同时伴有肺循环和有肺循环和/或体循环淤血的临床病理生理或体循环淤血的临床病理生理综合征。综合征。心力衰竭的临床分型心力衰竭的临床分型 1、发生速度 急性 慢性 2、发生部位 左心 右心 全心 3、收缩还是舒张 收缩性 舒张性 4、有无症状 无症状性 充血性812 心力衰竭的危害心力衰竭的危害心力衰竭 心律失常住院增加住院增加生活质量降低影响器官功能症症 状状死亡心律失常生活质量降低影响器官功能症症 状状死亡住院增加13 泵衰竭 59%心律失常 13%猝死 13%死亡率及死亡原因2年2年6年6年心衰诊断2年后死亡率男性40%，女性35%心衰诊断6年后死亡率男性85%，女性70%心衰病人年死亡率NYHA II-III级 10-25%NYHA VI级 40-50%14 流行病学流行病学65岁以上老年人7.4%心衰人群发病率心衰人群发病率1.5-2%1.5-2%n美国心衰患者约520万，每年新增病例超过50万n据我国50家医院住院患者的调查，如以出现临床症状的心衰统计，患病率为1.3%-1.8%；约有400万心衰患者。如以超声心动图监测指标计算，患病率为3%左右，无症状性心衰约占总数的一半15流行病学特点流行病学特点n患病率高n死亡率高n医疗费用更高16临床表现1.症状 肺淤血：进行性劳力性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难端坐呼吸急性肺水肿 左心功能不全17呼吸困难呼吸困难w表现：表现：（1 1）.劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难是左心衰最早出现的症状是左心衰最早出现的症状随体力活动而发生的呼吸困难，休息后缓解随体力活动而发生的呼吸困难，休息后缓解机制机制：心率加快，舒张期缩短，冠脉供血不足；心率加快，舒张期缩短，冠脉供血不足；心室充盈减少；心室充盈减少；回心血量增多，肺淤血加重，肺顺应性降低。回心血量增多，肺淤血加重，肺顺应性降低。18（2 2）.端坐呼吸端坐呼吸心衰病人平卧时，呼吸困难心衰病人平卧时，呼吸困难加重，被迫采取端坐或半坐加重，被迫采取端坐或半坐位以减轻呼吸困难位以减轻呼吸困难机制：机制：端坐时，血液转移到下肢，减轻肺淤血；端坐时，血液转移到下肢，减轻肺淤血；端坐时，膈肌下移，胸腔增大，通气改善；端坐时，膈肌下移，胸腔增大，通气改善；端坐时，下肢的水肿液吸收减少，减轻血容量。端坐时，下肢的水肿液吸收减少，减轻血容量。19（3 3）夜间阵发性呼吸困难）夜间阵发性呼吸困难患者夜间入睡后突感气闷被惊醒，患者夜间入睡后突感气闷被惊醒，端坐后咳喘缓解端坐后咳喘缓解机制：机制：平卧后，胸腔容积减少，不利平卧后，胸腔容积减少，不利于通气，于通气，入睡后，迷走神经兴奋，使支入睡后，迷走神经兴奋，使支气管收缩，气道阻力增加，气管收缩，气道阻力增加，入睡后，中枢敏感性降低，对入睡后，中枢敏感性降低，对缺氧不敏感，当缺氧不敏感，当PO2PO2分压明显降分压明显降低时才引起中枢的反应。低时才引起中枢的反应。20（4）急性肺水肿 是心源性哮喘的进一步发展，是左心衰呼吸困难最严重的形式 急性左心衰。21 咳嗽、咳痰、咯血肺泡和支气管粘膜淤血所致。咳嗽：开始常于夜间发生，坐位或立 位时可减轻。咳痰：常为白色泡沫状痰，肺水肿时 可为粉红色泡沫状痰。咯血：有时痰中带血丝，偶有大咯血。22心排血量（CO）不足为主的症状（1）乏力、疲倦、头昏、心慌：由于CO、器官、组织灌注不足及代偿性心率所致。（2）少尿、肾功能损害：CO肾血流量减少少尿。长期肾血流量减少，可出现BUN、血Cr并有肾功能不全相应症状。23 2.体征：原心脏病体征 HR 奔马律 P2 两肺底湿啰音（下垂部位）、哮鸣音：由于肺毛细血管压，液体渗出到肺泡所致，随病情的由轻到重，肺湿罗音从局限于肺底直至全肺（下垂性湿罗音）。24右心功能不全1.症状 消化道症状：胃肠道及、食欲不振、恶心、呕吐 肝区疼痛肝脏淤血引起腹胀 肾脏症状：呼吸困难：继发于左心衰的右心衰呼吸困难业已存在。单纯性右心衰为分流性先心病或肺部疾病所致呼吸困难。252.体征 颈静脉充盈 肝脏肿大 肝颈静脉回流征阳性 水肿：下肢、全身、胸水、腹水 紫绀：周围性 肝脏肿大下肢水肿26 全心衰竭 1.临床上常见左心衰后继发右心衰而形成全心衰。当右心衰出现后，右心排血，使左心衰的肺淤 血症状反而减轻。2.单纯右心衰出现很少见：如肺动脉瓣狭窄、ASD等。3.扩张型心肌等表现为左、右心室同时衰竭。此时肺淤血不很严重，左心衰主要为心排血量所致临床表现。27实验室检查一、生化指标 血常规，尿常规，肾功能，电解质，肝功能，甲状腺功能，脑钠素（BNP）28n症状性心力衰竭的诊断依据症状性心力衰竭的诊断依据（BNP400 ng/LBNP400 ng/L）n急性呼吸困难病因评估（心力衰竭还是肺部疾病）急性呼吸困难病因评估（心力衰竭还是肺部疾病）n治疗指导治疗指导n预后评估预后评估诊断方法新进展诊断方法新进展脑利尿钠肽脑利尿钠肽(BNP)(BNP)和和N-N-末端脑利尿钠肽前体末端脑利尿钠肽前体(NT-proBNP)(NT-proBNP)29实验室检查二、心电图1.心律失常、心肌缺血、心室肥大和心肌梗死等2.PtfV1-0.03mm.s30实验室检查三、X线检查1.心影大小及外形2.肺淤血的有无及其程度31心脏和大血管 正常X线改变后前位后前位33肺淤血Kerley B 线心脏大血管基本病变 肺瘀血四、超声心动图n收缩功能：方便实用n以收缩末及舒张末的容量差计算射血分数（EF值）n正常EF值50，EF值40为收缩性心力衰竭的诊断标准37五、放射性核素扫描 1.有助于判断心室腔大小。2.以收缩末期和舒张末期的心室影像差别计算EF值。3.通过记录放射活性时间曲线计算左室最大充盈速度反映心脏舒张功能。38有创性血流动力学检查n漂浮导管经静脉插管直至肺小动脉n测定各部位的压力及血液含氧量n心脏指数（CI）及肺小动脉楔压（PCWP）直接反映左心室功能n正常CI2.5L/（min.m2）;PCWP12mmHg41 总总 论论 基本病因基本病因 诱因诱因 病理生理机制病理生理机制 分类分类 心功能分级心功能分级43 心室功能的决定因素心室功能的决定因素心室功能的决定因素心室功能的决定因素每搏输出量每搏输出量每搏输出量每搏输出量前负荷前负荷前负荷前负荷收缩性收缩性收缩性收缩性心输出量心输出量心输出量心输出量心率心率心率心率 -左心室收缩的协调性左心室收缩的协调性左心室收缩的协调性左心室收缩的协调性 -左室壁的完整性左室壁的完整性左室壁的完整性左室壁的完整性 -瓣膜功能完好瓣膜功能完好瓣膜功能完好瓣膜功能完好后负荷后负荷后负荷后负荷4445 基基 本本 病病 因因原发性心肌损害心脏负荷过重 炎症、缺血、坏死前负荷、后负荷增加46 诱诱 因因感染：感染：呼吸道感染呼吸道感染-最常见最常见心律失常心律失常心脏负荷增加心脏负荷增加合并其他疾病合并其他疾病电解质紊乱与酸碱平衡失调电解质紊乱与酸碱平衡失调药物药物47第一阶段（解剖学阶段）第一阶段（解剖学阶段）-20-20世纪世纪7070年代以前年代以前 第二阶段（血流动力学阶段）第二阶段（血流动力学阶段）-20-20世纪世纪7070年代至年代至9090年代年代第三阶段第三阶段（神经体液阶段）（神经体液阶段）-20-20世纪世纪9090年代以后年代以后第四阶段（分子生物学阶段？）第四阶段（分子生物学阶段？）-未来未来 -基因在心衰中的改变基因在心衰中的改变 -基因治疗？心肌细胞移植基因治疗？心肌细胞移植?心衰理论和实践的发展心衰理论和实践的发展心血管病理生理学 各种心脏病最终发展到心力衰竭的机制尚未完全各种心脏病最终发展到心力衰竭的机制尚未完全阐明，但都和三个共同的因素所造成的心肌自身的工阐明，但都和三个共同的因素所造成的心肌自身的工作性能作性能收缩和舒张性能进行性降低有关：收缩和舒张性能进行性降低有关：损害心脏泵血功能的原因的持续作用及诱因的促进作用损害心脏泵血功能的原因的持续作用及诱因的促进作用 神经神经体液调控机制过度激活的有害作用体液调控机制过度激活的有害作用 心脏适应本身，尤其是心室重塑使心肌工作能力进行性降心脏适应本身，尤其是心室重塑使心肌工作能力进行性降低并向心肌病方向发展低并向心肌病方向发展 下面我们将从细胞分子水平来具体阐述心衰的发生机下面我们将从细胞分子水平来具体阐述心衰的发生机制。制。前言前言49 从心衰机制上分类从心衰机制上分类收缩性心力衰竭舒张性心力衰竭心血管病理生理学一.心肌细胞数量减少及结构改变（一）心肌细胞数量减少（一）心肌细胞数量减少1.心肌坏死或意外死亡（accidental cell death）缺血性死亡：心肌耗氧量、冠脉血流储备、舒张期（ischemic death）窒息性死亡：心肌重塑胶原细胞物质交换障碍（strangle death）中毒性死亡：NE、Ang等细胞钙超载及氧自由基（toxic death）心血管病理生理学2.心肌细胞凋亡（apoptosis）:细胞凋亡是指在一定的基因调控下的细胞主动性死亡过程。缺氧缺氧TNFNOFas受体表达受体表达apoptosis心血管病理生理学正性变力剂的不当使用正性变力剂的不当使用交感交感-内分泌系统过度激活内分泌系统过度激活冬冬眠眠或或抑抑顿顿细细胞胞accidental cell deathapoptosis心血管病理生理学心血管病理生理学（二）心肌细胞的组织结构改变（二）心肌细胞的组织结构改变 心肌细胞组织结构改变是心肌收缩能力降低的结构心肌细胞组织结构改变是心肌收缩能力降低的结构基础，可能的机制包括：基础，可能的机制包括：1.心肌细胞过度肥大，肌丝与线粒体不成比例增加，造成肌节不规则叠加。2.显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压，使肌原纤维排列紊乱。3.细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤维排列，可使肌丝滑行的阻力增大，细胞的缩短速率减慢。4.心肌过度肥大肌原纤维减少5.心肌纤维化及急性心室扩张心肌细胞侧移及错位6.细胞肥大程度不一部分心肌细胞萎缩心血管病理生理学心血管病理生理学心血管病理生理学二二.能量代谢障碍能量代谢障碍（一）心肌细胞缺血（一）心肌细胞缺血冠脉血流储备减少冠脉血流储备减少心肌细胞肥大超过心肌细胞肥大超过Cap生长生长Cap间距加大间距加大肥肥大大心心肌肌细细胞胞缺缺血血缺缺氧氧心血管病理生理学（二）心肌细胞能量产生障碍（二）心肌细胞能量产生障碍 心肌细胞过度肥大心肌细胞过度肥大Cap生长不足生长不足线粒体含量相对不足线粒体含量相对不足线粒体氧化磷酸化水平降低线粒体氧化磷酸化水平降低ATP生生成成不不足足VitB1缺乏缺乏丙酮酸氧化脱羧障碍丙酮酸氧化脱羧障碍心血管病理生理学（三）心肌的贮能减少（三）心肌的贮能减少 心肌能量以心肌能量以ATP和磷酸肌酸（和磷酸肌酸（creatine phosphate，CP）的形式贮存，且由于肌酸分子量小得多，所以线）的形式贮存，且由于肌酸分子量小得多，所以线粒体中氧化磷酸化产生的能量，是通过肌酸在线粒体与粒体中氧化磷酸化产生的能量，是通过肌酸在线粒体与胞浆之间穿梭而不断转运到耗能机构，以胞浆之间穿梭而不断转运到耗能机构，以CP形式贮存形式贮存的。的。心肌细胞过度肥大心肌细胞过度肥大能量产生能量产生障碍障碍APT产生产生CPK同工型转换同工型转换活性降低活性降低CP含量含量贮能减少贮能减少心血管病理生理学三三.能量利用障碍能量利用障碍 心肌对能量的利用是指把心肌对能量的利用是指把ATP贮存的化学能转化贮存的化学能转化成为心肌收缩的机械做功的过程，这一化学能与成为心肌收缩的机械做功的过程，这一化学能与机械能之间的转变，是通过位于肌球蛋白头部机械能之间的转变，是通过位于肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶水解酶水解ATP实现的。研究证明位于实现的。研究证明位于肌球蛋白头部的肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶活性是决定心酶活性是决定心肌收缩速率肌收缩速率(张力发展速率及心肌缩短速率张力发展速率及心肌缩短速率)的内的内在因素，即酶的活性是决定心肌细胞对在因素，即酶的活性是决定心肌细胞对ATP进行进行有效利用的物质基础。有效利用的物质基础。心血管病理生理学 Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的降低在大鼠和人身上影响因素酶活性的降低在大鼠和人身上影响因素各不相同。如图所示：各不相同。如图所示：心肌细胞心肌细胞过度肥大过度肥大心肌细胞心肌细胞过度肥大过度肥大肌球蛋白重链肌球蛋白重链MHC-表达表达MHC-表达表达V3（）型水解酶型水解酶ATP水水解解酶酶活活性性降降低低肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链-1胎儿型同工型胎儿型同工型肌钙蛋白肌钙蛋白T亚单位胎儿型同工型（亚单位胎儿型同工型（TnT4）心血管病理生理学四四.Ca2+转运异常转运异常 Ca2+是兴奋是兴奋-收缩偶联过程中的关键离子，收缩偶联过程中的关键离子，它的转运在心肌的舒缩活动中起着重要的它的转运在心肌的舒缩活动中起着重要的作用。心力衰竭的作用。心力衰竭的Ca2+转运异常主要表现转运异常主要表现为为细胞膜钙内流细胞膜钙内流、钙外流钙外流和和肌浆网的钙转肌浆网的钙转运障碍运障碍。心血管病理生理学（一）钙内流障碍钙内流障碍1.钙通道数量减少钙通道数量减少 已有实验报道，在心肌梗死引起的中晚期心力衰竭大鼠，已有实验报道，在心肌梗死引起的中晚期心力衰竭大鼠，L型钙通道密度降低，且与心功能进行性下降呈平行关系，型钙通道密度降低，且与心功能进行性下降呈平行关系，这提示钙通道减少引起的钙内流减少与心力衰竭的发展有这提示钙通道减少引起的钙内流减少与心力衰竭的发展有关。在缺血性或扩张性心肌病所致心力衰竭患者也发现心关。在缺血性或扩张性心肌病所致心力衰竭患者也发现心肌肌L型钙通道型钙通道mRNA表达降低。表达降低。心血管病理生理学2.钙通道开放减少钙通道开放减少心肌细胞内心肌细胞内NE含量含量过度肥大心肌细胞过度肥大心肌细胞肾上腺素受体密度肾上腺素受体密度心肌细胞对心肌细胞对NE降敏降敏L型型钙钙通通道道磷磷酸酸化化减减少少L型型钙钙通通道道开开放放减减少少心肌收缩心肌收缩力下降力下降心血管病理生理学（二）钙外流障碍钙外流障碍为了维持胞浆和细胞器中为了维持胞浆和细胞器中CaCa2+2+浓度稳定，在动作电浓度稳定，在动作电位期间由细胞外内流的位期间由细胞外内流的CaCa2+2+必须被泵出细胞，只是必须被泵出细胞，只是通过通过NaNa+-Ca-Ca2+2+交换和交换和CaCa2+2+-ATP-ATP水解酶（钙泵）完成的。水解酶（钙泵）完成的。研究表明，心力衰竭时的钙外流减少主要是由于包研究表明，心力衰竭时的钙外流减少主要是由于包膜钙泵功能抑制或钙泵数量减少，膜钙泵功能抑制或钙泵数量减少，NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋交换蛋白变化不大，甚至可代偿性增高。白变化不大，甚至可代偿性增高。钙外流减少促进钙超载的发生和发展，导致心肌舒钙外流减少促进钙超载的发生和发展，导致心肌舒缩功能障碍。缩功能障碍。心血管病理生理学（三）肌浆网钙转运功能障碍肌浆网钙转运功能障碍 肌浆网是心肌收缩所需钙的主要来源，也是心肌肌浆网是心肌收缩所需钙的主要来源，也是心肌钙储存的主要场所，故肌浆网的钙转运异常在心钙储存的主要场所，故肌浆网的钙转运异常在心力衰竭的发生和发展中起关键作用。心衰时肌浆力衰竭的发生和发展中起关键作用。心衰时肌浆网钙转运功能障碍主要表现为以下两个方面：网钙转运功能障碍主要表现为以下两个方面：心血管病理生理学胞内钙循环蛋白示意图。胞内钙循环蛋白示意图。CaM：钙调节蛋白；：钙调节蛋白；CaMK：钙调节蛋白依赖性蛋白激酶：钙调节蛋白依赖性蛋白激酶；PLBPLB：受：受磷蛋白；磷蛋白；RyR2:RyR2:兰尼碱受体；兰尼碱受体；SERCA2aSERCA2a：肌浆网：肌浆网CaCa2+2+-ATP-ATP酶受体酶受体2a2a心血管病理生理学1.肌浆网钙摄取障碍肌浆网钙摄取障碍 a.临床研究中发现，无论是缺血性、肺源性、瓣临床研究中发现，无论是缺血性、肺源性、瓣膜性、扩张性或是肥厚性心脏膜性、扩张性或是肥厚性心脏(肌肌)病，多数心力病，多数心力衰竭患者钙摄取率、衰竭患者钙摄取率、ATP酶活性和钙泵蛋白含量酶活性和钙泵蛋白含量均降低，特别是所有检测了均降低，特别是所有检测了SERCA2mRNA表达表达的患者，均显示其的患者，均显示其mRNA水平比无心力衰竭者降水平比无心力衰竭者降低低36-60，这提示肌浆网钙泵基因转录异常，这提示肌浆网钙泵基因转录异常造成的钙泵数量减少是引起钙泵功能障碍的重要造成的钙泵数量减少是引起钙泵功能障碍的重要机制。机制。注：肌浆网膜上有着有类似胞膜上的钙泵，存在三种异构体，即注：肌浆网膜上有着有类似胞膜上的钙泵，存在三种异构体，即SERCA1、SERCA2、SERCA3，其中心肌细胞以，其中心肌细胞以SERCA2a为主为主心血管病理生理学 b.在非衰竭心脏，虽然在非衰竭心脏，虽然SERCA2mRNA水平无显水平无显著降低，但钙泵功能已明显抑制，这表明肌浆网著降低，但钙泵功能已明显抑制，这表明肌浆网钙泵功能改变除了基因转录和蛋白质翻译水平的钙泵功能改变除了基因转录和蛋白质翻译水平的异常外，翻译后功能的调节也起着重要的作用。异常外，翻译后功能的调节也起着重要的作用。心血管病理生理学c.另外，有研究表明心衰时心脏舒缩功能的下降，另外，有研究表明心衰时心脏舒缩功能的下降，部分是由于受磷蛋白（部分是由于受磷蛋白（phospholamban，PLB）的）的抑制作用增强主要表现为：抑制作用增强主要表现为：PLB的磷酸化降低及的磷酸化降低及PLB/SERCA2a的比值升高。的比值升高。PLB与与SERCA2a相结合相结合与与SERCA2a解离解离SERCA2a摄取摄取Ca2+SERCA2a摄取摄取Ca2+去磷酸化去磷酸化磷酸化磷酸化心血管病理生理学2.肌浆网钙释放障碍肌浆网钙释放障碍 肌浆网钙释放依赖于位于肌浆网上的一种肌浆网钙释放依赖于位于肌浆网上的一种细胞内钙释放通道细胞内钙释放通道Ryanodine 受体受体(RyR),因能与一种植物碱因能与一种植物碱-兰尼碱兰尼碱(Ryanodine)特特异性结合而得名。在哺乳动物体内根据编异性结合而得名。在哺乳动物体内根据编码基因的不同码基因的不同,RyR 可分为可分为RyR1、RyR2、RyR3 三三 个亚型个亚型,其中其中 RyR2富含于心肌。富含于心肌。心血管病理生理学 研究发现，心衰患者心室肌研究发现，心衰患者心室肌 RyR2 在在 mRNA和蛋和蛋白水平的下调。有研究发现心衰中存在白水平的下调。有研究发现心衰中存在RyR2 持持续的蛋白激酶续的蛋白激酶 A(PKA)超磷酸化。超磷酸化。RyR2 的超磷的超磷酸化致辅助蛋白酸化致辅助蛋白 FKBP12.6 与其分离，进而导与其分离，进而导致舒张期肌浆网致舒张期肌浆网 Ca2+峰的出现，加速心衰进程，峰的出现，加速心衰进程，并易出现延迟后除极。在研究中发现心衰并易出现延迟后除极。在研究中发现心衰 RyR2 的超磷酸化与的超磷酸化与 RyR2 大分子复合物的重构、磷酸大分子复合物的重构、磷酸酶酶 PP1 和和 PP2A、PDE4D3 同时存在，并且发同时存在，并且发现现 受体阻滞剂在心衰中治疗的作用可能是通过受体阻滞剂在心衰中治疗的作用可能是通过间接地抑制间接地抑制 RyR2 的的 PKA 超磷酸化来实现的。超磷酸化来实现的。心血管病理生理学-肾上肾上腺素腺素PKA持持续激活续激活心肌细胞心肌细胞肥大肥大RyR2过度过度磷酸化磷酸化FKBP12.6解离解离通道舒张期通道舒张期Ca2+渗漏渗漏通道易激活通道易激活肌浆网肌浆网钙容量钙容量胎儿型基因表达胎儿型基因表达RyR2表达表达钙钙离离子子释释放放减减少少心血管病理生理学RyR2受体在受体在Ca2+转运中的作转运中的作用及调节通路用及调节通路心血管病理生理学另外，在兴奋收缩耦联中肌钙蛋白与另外，在兴奋收缩耦联中肌钙蛋白与Ca2+的结合是个关键点。研究表明，心衰的患的结合是个关键点。研究表明，心衰的患者心肌细胞中的肌钙蛋白的表型发生变化，者心肌细胞中的肌钙蛋白的表型发生变化，影响其与影响其与Ca2+的结合。的结合。心血管病理生理学钙转运异常导致心衰的机制钙转运异常导致心衰的机制心血管病理生理学概念：心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在概念：心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上发生变化，使心脏的结基因表达改变的基础上发生变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为称为心室重塑心室重塑或或心肌改建心肌改建（myocardial remodeling，又译，又译心肌重构心肌重构）心室重塑心室重塑是导致心力衰竭发病和死亡的重要原因！是导致心力衰竭发病和死亡的重要原因！五五.心室重塑（心室重塑（ventricular remodeling）心血管病理生理学（一）心肌细胞表型改变心肌细胞表型改变表型表型(phenotype)改变即心肌细胞改变即心肌细胞“质质”的的改变。其分子基础是构成心肌细胞的蛋白改变。其分子基础是构成心肌细胞的蛋白质的多态性，而几乎所有已知的心肌蛋白质的多态性，而几乎所有已知的心肌蛋白质均分别属于一个同工型家族。这种表型质均分别属于一个同工型家族。这种表型改变是肥大心肌舒缩功能降低的主要原因。改变是肥大心肌舒缩功能降低的主要原因。心血管病理生理学机械信号机械信号化学信号化学信号肥大心肌细胞肥大心肌细胞胎儿型基因被激活胎儿型基因被激活胎儿型蛋白表达胎儿型蛋白表达细胞器出现细胞器出现“质质”和和“量量”的改变的改变心肌细胞舒缩功能下降心肌细胞舒缩功能下降心心肌肌细细胞胞表表型型改改变变的的机机制制机械信号：机械信号：牵拉、细胞牵拉、细胞肿胀肿胀化学信号：化学信号：Ang、ET-1ET-1、ASHASH等等分分泌泌细细胞胞因因子子和和激激素素心血管病理生理学生物机械信号诱导心肌肥大的分子机制生物机械信号诱导心肌肥大的分子机制心血管病理生理学化学信号（化学信号（AngAng等）诱导心肌肥大的分子机制等）诱导心肌肥大的分子机制心血管病理生理学（二）细胞外基质及非心肌细胞的改变细胞外基质及非心肌细胞的改变 细胞外基质细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是存在于细胞间隙、肌束之间及血管和神是存在于细胞间隙、肌束之间及血管和神经周围的糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的经周围的糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的总称。其中最主要的是纤维状的总称。其中最主要的是纤维状的型和型和型胶原，它们包绕并连接心肌细胞型胶原，它们包绕并连接心肌细胞(肌内膜肌内膜)和心肌束和心肌束(肌束膜肌束膜)，并构成心外膜、心内膜，并构成心外膜、心内膜及中心纤维环。及中心纤维环。心血管病理生理学化学信号化学信号机械信号机械信号间质成纤维细胞间质成纤维细胞周细胞周细胞产生胶原产生胶原及及ECM成分成分调节胶原酶调节胶原酶及肽内切酶及肽内切酶胶原生化及结构改建胶原生化及结构改建心血管病理生理学 胶原改建胶原改建也是一种适应。但随着时间的推移，弊大于利。也是一种适应。但随着时间的推移，弊大于利。型胶原型胶原：较纤细，主要包绕心肌细胞并构成心肌细胞之间及肌：较纤细，主要包绕心肌细胞并构成心肌细胞之间及肌束之间具弹簧样螺旋结构的侧向连接，伸展性及回弹性较好。束之间具弹簧样螺旋结构的侧向连接，伸展性及回弹性较好。型胶原型胶原：较粗大，与心肌束平行排列的主要成分，可提高心肌：较粗大，与心肌束平行排列的主要成分，可提高心肌的抗张强度，以防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑的抗张强度，以防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。动而造成的室壁变薄和心腔扩大。改建早期改建早期改建后期改建后期型胶原增多为主型胶原增多为主有利于细胞及肌束的重排有利于细胞及肌束的重排型胶原型胶原增多为主增多为主心肌僵硬度增加心肌僵硬度增加血管扩张障碍及血流量减少血管扩张障碍及血流量减少心心肌肌舒舒缩缩障障碍碍细胞死细胞死亡增多亡增多心血管病理生理学心肌改建的机制心肌改建的机制心血管病理生理学心肌泵血功能损害危及血流动力学稳态心肌泵血功能损害危及血流动力学稳态(心心输出量减少及动脉血压降低输出量减少及动脉血压降低)，势必通过多，势必通过多种信息传递途径使神经种信息传递途径使神经-内分泌系统的调控内分泌系统的调控活动改变，包括交感神经系统活性增强及活动改变，包括交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高，肾素血浆儿茶酚胺浓度升高，肾素-血管紧张素血管紧张素系统激活，血管升压素释放增多，内皮素系统激活，血管升压素释放增多，内皮素水平升高等。水平升高等。这些系统的过度激活带来的负面效应会成这些系统的过度激活带来的负面效应会成为心力衰竭的恶化因素。为心力衰竭的恶化因素。六六.神经神经-内分泌系统的激活内分泌系统的激活心血管病理生理学（一）交感（一）交感-肾上腺素髓质系统过度激活肾上腺素髓质系统过度激活1.正性变力作用发挥正性变力作用发挥：长期交感长期交感神经系统激活神经系统激活心肌细胞内心肌细胞内NE含量含量心肌心肌-肾上上腺素受体下腺素受体下调心肌舒缩心肌舒缩功能下降功能下降兴奋性兴奋性G蛋白蛋白(GS)抑制性抑制性G蛋白蛋白(Gi)心血管病理生理学2.负面效应的作用：负面效应的作用：心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大诱发心律失常诱发心律失常 1-肾上腺素能受体和肾上腺素能受体和-肾上腺素受体介导的直接肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构室重构使心肌细胞内使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生增多过多及自由基产生增多,对心肌对心肌细胞发挥直接的毒性作用细胞发挥直接的毒性作用心血管病理生理学3.协同作用：协同作用：激活肾素激活肾素-血管紧张素系统，促使血浆血管血管紧张素系统，促使血浆血管升压素和内皮素水平升高，加重加快心衰升压素和内皮素水平升高，加重加快心衰的发生。的发生。交感神经系统交感神经系统RAS血管升压素血管升压素ET-1+心血管病理生理学（二）肾素（二）肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）激活）激活 如前所述，如前所述，Ang可通过心肌细胞及成纤可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体的介导，刺激心维细胞的血管紧张素受体的介导，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变，进行心肌重构。因此，很显然表型改变，进行心肌重构。因此，很显然RAS的激活是心力衰竭恶化进展的又一重的激活是心力衰竭恶化进展的又一重要因素。要因素。心血管病理生理学（三）循环血管升压素（三）循环血管升压素（AVP）水平升高）水平升高 已知已知AVP的作用是通过三种受体的作用是通过三种受体(V1A、V1B和和V2)介导的。介导的。心衰心衰肾肾V2受体受体心、血管心、血管V1A受体受体水重吸收水重吸收收缩血管收缩血管对心脏对心脏负性变力负性变力前负荷前负荷后负荷后负荷心排血量心排血量AVP心心衰衰加加重重心血管病理生理学（四）内皮素（四）内皮素-1（ET-1）等细胞因子的作用）等细胞因子的作用 在血流动力学负荷增加及循环在血流动力学负荷增加及循环NE增多的刺增多的刺激下，心肌细胞和非心肌细胞表达多种肽类激下，心肌细胞和非心肌细胞表达多种肽类生长因子及细胞因子，这些肽类介质以及生长因子及细胞因子，这些肽类介质以及NO等通过旁分泌和自分泌介导细胞间的相等通过旁分泌和自分泌介导细胞间的相互作用，参与心肌改建。互作用，参与心肌改建。心血管病理生理学n神经体液因素在心衰的发生机制中神经体液因素在心衰的发生机制中的作用图示的作用图示:心血管病理生理学心衰细胞分子机制的主要特点总结：心衰细胞分子机制的主要特点总结：1.机制错综复杂，参与因素众多，作用因素相互调节、并存。机制错综复杂，参与因素众多，作用因素相互调节、并存。2.早期的代偿行为，从长远来看犹如早期的代偿行为，从长远来看犹如“饮鸩止渴饮鸩止渴”3.基因水平，存在基因表达的胚胎化改变。基因水平，存在基因表达的胚胎化改变。4.心室重塑是心脏由代偿进入失代偿阶段的重要改变。心室重塑是心脏由代偿进入失代偿阶段的重要改变。CHF的治疗模式心肌收缩力降低(心肾模式)40-60年代洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)90年代ACEI,-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡治疗CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率三套车负重加鞭（正性肌力药物）负重减速（负性肌力药物）轻装加速（扩血管药物）心力衰竭神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水、钠潴留水肿 肺充血血流动力学异常冠脉及全身血管收缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死心肌重塑和功能恶化进展疾病进展生存率降低血管紧张素和儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过度氧化ACEI治疗CHF的适应症所有因心室收缩功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能不全(EF35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用临床应用结果(1)CONSENSUS(1987)6个月所有原因死亡降低40%，12个月死亡降低31%。NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用V-HeFTII（1991）2年enalapril使所有原因死亡降低28%临床应用结果(2)SOLVD治疗治疗(1991)41个月降低所有原因死亡16%降低死亡和心衰住院风险26%SOLVD预防预防(1992)降低死亡和症状心衰发生的风险29%AT1受体拮抗剂应用事件发生率%Losartan 50mg/dCaptopril 150mg/dP0.00117.715.99.07.39.414.5ELITE II研究：n=3152，NYHA II-，EF40%，随访555天AT1受体拮抗剂应用仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物可产生与ACEI类似的副作用，如低血压、肾功恶化及高钾交感神经活化的作用NE水平增高受体兴奋细胞钙超载氧化应急心率、收缩力及负荷增加心肌肥厚低血钾肾灌注压降低心肌细胞凋亡坏死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活肾上腺素能的激活CNS交感冲动输出肾脏及血管的交感活性1受体心脏交感活性1受体2受体心室重塑血管收缩钠潴留-阻滞剂治疗CHF的机制（一）使衰竭心肌-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应-阻滞剂治疗CHF的机制（二）降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用血管紧张素心脏交感神经活性1受体1受体2受体心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化心室重塑血管收缩治疗CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率强心洋地黄甙的应用地高辛(Digoxin)西地兰应用利尿剂、ACEI、-阻滞剂联用用于CHF伴有快速房颤病人的心室率强心-受体激动剂多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安力农米力农PROMISE临床试验NYHA III、IV级，EF35%米力农 1000例结果：总死亡率28%心血管死亡率的危险性34%猝死危险性69%亚组结论：心功能越差，危险性越高试验提前终止NYHA分级：主要适用于慢性心力衰竭。级：“动也不喘”级：“不动不喘”级：“动则气喘”级：“不动也喘”PRIME IIIIbupamine 953例随访试验组347天，对照组363天死亡率试验组25%，对照组20%试验提前终止扩血管减前负荷容量负荷（静脉血管扩张剂）硝酸甘油（静脉、贴膜）消心痛减后负荷压力负荷（动脉血管扩张剂）酚妥拉明、压宁定肼苯哒嗪扩血管动静脉同时扩张硝普钠血管紧张素转化酶抑制剂ACEI醛固酮拮抗剂RALIS研究：n=1663，NYHA ，安体舒通 25mg/d与安慰剂，治疗24个月安体舒通降低死亡风险27%(p0.0002)降低心衰住院风险36%(p0.0002)降低死亡+住院联合风险22%(p0.0002)药物可被很好耐受,乳腺增生的发生率8-9%*NYHA 病人使用小剂量安体舒通 心排血量心肌收缩力前负荷（舒张期容量）后负荷（射血阻抗）心率强心剂强心剂 利尿剂利尿剂 硝酸酯硝酸酯 动脉扩张剂动脉扩张剂 ACEI 硝普钠硝普钠抗心律失常药抗心律失常药 外科机械方法心脏移植（NYHA级，无不可逆性肝肾损害，存活期不足一年）左室修复成形术（室壁瘤切除，内膜补片，室壁折叠）骨骼肌动力心肌成形术左室机械辅助设备肌细胞移植心衰治疗的展望心肌重构ACEI、blocker二酯酰酸甘油修饰剂蛋白激酶C3抑制剂心衰时分子生物学治疗手段基因治疗干细胞治疗心血管病理生理学