COPD的发病机制与诊断、治疗--龙丰讲课.ppt

1慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD,Chronic Obstructive Pulmonary Disease)华山医院呼吸科华山医院呼吸科龙龙 丰丰n欧洲共同体国家6.983.79n前苏联地区7.353.45n印度4.383.44n中国中国26.2023.70n其它亚太地区地区2.891.79n非洲撒哈拉4.412.49n拉美和加勒比海地区3.362.72n中东地区2.692.83n全球9.347.331990年年COPD的发病率的发病率男性/1000人 女性/1000人我国COPD的发病率很高 Murray CJL,Lopez AD.Evidence-based health policy-lessons from the Global Burden of Disease Study.Science 1996;274(5288):740-743 在我国40岁以上的人口中，每100人就有超过8人患上COPD！Zhong NS,Wang C,Yao WZ,et al.Prevalence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in China:A Large,Population-based Survey.American Journal of respiratory and Critical Care Medicne.2007;176:753-760重则 Briggs DD.Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overview:Prevalence,Pathogenesis,and Treatment.JMCP,2004;10(4):S-a00.51.01.52.02.53.0冠心病冠心病中风中风其他外周血管其他外周血管疾病疾病COPD其他死因其他死因59%64%35%+163%7%美国 1965 1998年的死亡率改变死亡率（）死亡率（）长长期期患患病病重病卧床不起重病卧床不起死死亡亡COPD的死亡率不断上升的死亡率不断上升age 40-50 50-55 55-60 60-70COPD患者随年龄的健康变化COPD带来的医疗负担1998年2000年2001年美国美国COPD的医疗总费用（的医疗总费用（亿美元）亿美元）徐永健,谢俊刚.国内外COPD流行病学进展.继续医学教育,2007;21(2):14-16;Briggs DD.Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overview:Prevalence,Pathogenesis,and Treatment.JMCP,2004;10(4):S-a正常人COPD患者$315$7888在呼吸系统疾病上的开销（美元）在呼吸系统疾病上的开销（美元）p0.0001COPD的医疗费用每年递增的医疗费用每年递增COPD患者的医疗开销很高患者的医疗开销很高COPD是当前全球第 4 4 位死亡原因每年COPD可能影响多达 6 6亿亿 人据世界银行、世界卫生组织估计，1990年COPD在疾病造成的负担中位居第1212位，预计到2020年将达到疾病负担第 五五 位，并成为第 三三 大死亡原因关于COPD的一些数字8主要内容主要内容发病机制，病理和病理生理诊断治疗关于当前诊治指南9内容内容发病机制，病理和病理生理定义COPD掌握COPD炎症特征熟悉COPD炎症与全身效应的关系熟悉COPD炎症与不完全可逆性气流受限的关系掌握COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病掌握COPD炎症与哮喘炎症的区别诊断治疗关于当前诊治指南10COPD的定义的定义(GOLD2008)COPD是一种可以预防和治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用(即全身效应)，可对患病个体带来严重后果气道不完全可逆性气流受限为其特征气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应异常炎症反应有关GOLD2008.www.goldcopd.org11肺部炎症肺部炎症COPD COPD 病理学病理学病理学病理学氧化应激氧化应激蛋白酶蛋白酶宿主因素宿主因素增强机制增强机制吸烟吸烟或有害气体或有害气体/颗粒颗粒异常炎症异常炎症COPD发病机制发病机制GOLD2008.www.goldcopd.org12引起引起COPD炎症的因素炎症的因素COPD诱因诱因营养营养营养营养感染感染感染感染社会经济状况社会经济状况社会经济状况社会经济状况老年人群老年人群GOLD2008.www.goldcopd.org吸烟吸烟职业性粉尘及化学物质职业性粉尘及化学物质环境烟草烟雾环境烟草烟雾室内外空气污染室内外空气污染COPD发病率、病情进展、死亡率 与烟草有关！吸烟所致吸烟所致COPD死亡比例逐年上升死亡比例逐年上升吸烟使吸烟使COPD肺功能持续受损肺功能持续受损400302010重度 COPD中度 COPD轻度 COPD7.835.5不吸烟者吸烟者吸烟与吸烟与COPD累计发病率密切相关累计发病率密切相关吸烟使吸烟使COPD患者症状加重患者症状加重p0.001p 30 201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020 308060705040FEV1 下降速率(mL/年)P 80%预计值通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人未认识到自己的肺功能是异常II 期中度FEV1/FVC0.70且50%FEV180%预计值伴有症状的进展和气短，运动后气短更为明显。此时，由于呼吸困难或疾病的加重，患者常常会去医院就诊。III 期重度FEV1/FVC0.70且30%FEV150%预计值气短加剧，反复出现急性加重，影响患者的生活质量。IV 期极重度FEV1/FVC0.70且FEV130%预计值或50%预计值+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活质量明显下降，如果出现急性加重则可能有生命危险GOLD2008.www.goldcopd.org38小结小结:诊断诊断传统上，COPD包括了具有一定程度气流受限的慢性支气管炎和肺气肿COPD诊断应结合症状和接触危险因素，肺功能检查是诊断的金标准COPD分为稳定期和急性加重期COPD严重程度分级基于肺功能评估，同时也应重视评估患者的主观感受临床上，COPD需与哮喘进行鉴别诊断39治治 疗疗发病机制，病理和病理生理诊断治疗掌握COPD管理目标理解COPD有多种不同的治疗方法熟悉COPD稳定期主要维持用药和其作用掌握COPD稳定期药物治疗方案掌握COPD治疗与哮喘治疗的区别关于当前诊治指南40COPD的管理的管理COPD管理目标缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率COPD管理的组成部分评估和监测疾病减少危险因素管理稳定期COPD管理急性加重短期短期戒烟即可改善戒烟即可改善COPD患者肺功能患者肺功能Paul D.S,John E.C,Lance A.W,et al.Smoking Cessation and Lung Function in Mild-to-Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:381-390.727476788082基线基线第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年戒烟者戒烟者吸烟者吸烟者13437231525420814623352059181816522682840507541599673124肺脏健康研究1（LHS1）为一项多中心、随机临床试验。收入轻至中度COPD吸烟者5887例，随访记录吸烟状态与肺功能变化，每年1次，共5年。评估吸烟状态与FEV1下降率的关系。戒烟对戒烟对COPD患者肺功能影响的患者肺功能影响的5年观察结果年观察结果注：球形内（旁）数值为患者数注：球形内（旁）数值为患者数FEV1占占预预测测值值的的百百分分比比（%）长期期戒烟可延戒烟可延缓COPD患者肺功能的患者肺功能的下降下降年年Anthonisen NR,Connett JE,Murray RP.Smoking and lung function of lung health study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med 2002;166:675-679.2.1 2.2 2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2 0134567891011戒烟者戒烟者吸烟者吸烟者 FEV1(L)本研究对一个5887例的轻至中度COPD吸烟者队列进行11年随访，观察评估吸烟状态与肺功能变化的关系。戒烟可戒烟可显著降低著降低COPD急性加重急性加重风险基础症状基础症状咳嗽3月/年咳痰3月/年喘息呼吸困难戒烟一般保健5年内症状发生的患者比例(%)p0.000143.642.255.451.658.764.960.664.7010203040506070Kanner RE,Connett JE,Williams DE,et al.Effects of randomized assignment to a smoking cessation intervention and changes in smoking habits on respiratory symptoms in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease:the Lung Health Study.Am J Med.1999;106(4):410-416.本研究评价本研究评价5年内年内3560岁的早期岁的早期COPD患者（患者（n=5,887）戒烟对）戒烟对COPD症状改善的作用症状改善的作用 p0.0001p0.0001p0.0001进行戒烟干预，进行戒烟干预，5年内年内COPD患者基础症状加重的比例患者基础症状加重的比例60%戒烟可有效降低戒烟可有效降低COPD患者呼吸疾患者呼吸疾病死亡率病死亡率不吸烟者 戒烟者 吸烟者 本研究经收集本研究经收集19018名英国男性名英国男性18年的死亡数据，以分析他们的死亡相关因素。年的死亡数据，以分析他们的死亡相关因素。Godtfredsen NS,Lam TH,Hansel TT,et al.COPD-related morbidity and mortality after smoking cessation:status of the evidence.Eur Respir J 2008;32:844853;Ben Shlomo Y,Smith GD,Shipley MJ,Marmot MG.What determines mortality risk in male former cigarette smokers?Am J Public Health 1994;84:12351242.COPD指南：指南：有效延有效延缓肺功能肺功能进行性下降的措施行性下降的措施惟有惟有戒烟戒烟1.COPD诊治指南（2007修订版）吸烟肺部炎症气道防御系统功能和结构进行性受损炎症1020年系统性炎症COPD全因死亡急性可逆性损伤急性可逆性损伤慢性系统性慢性系统性不可逆损伤不可逆损伤吸烟危害呈长期滞后性1治疗策略治疗策略升华升华以“病”为中心(关注肺部病变)以以“人人”为中心为中心(关注系统性病变关注系统性病变)局部炎症机制系统炎症机制系统炎症机制基础研究应用研究+1。Adopt from 2007年版中国临床戒烟指南47COPD主要稳定期用药的作用主要稳定期用药的作用药物治疗作用副作用常规治疗支气管扩张剂2激动剂沙丁胺醇，特布他林，沙美特罗，福莫特罗首选吸入疗法长效制剂比短效治疗方面且更有效联合治疗比增加单用剂量效果更好，副作用更少COPD对症治疗的核心心律失常，躯体震颤，低钾血症，抗胆碱能制剂异丙托溴铵，噻托溴胺口干，金属苦味联合治疗2激动剂抗胆碱能制剂成分药物副作用茶碱口服缓释茶碱治疗窗窄，头痛，失眠，心律失常，恶心糖皮质激素口服激素口服强的松不推荐长期治疗全身副作用吸入激素福莫特罗，布地奈德对有症状，FEV150的患者减少急性加重频率，改善生活质量撤出ICS导致急性加重不明确治疗COPD的ICS量效关系和长期使用的安全性不能像哮喘那样，疗效取决于激素种类和剂量推荐用于更晚期，更重度的患者增加肺炎风险，不能减少死亡率激素局部/全身副作用ICS与支气管扩张剂联合治疗沙美特罗/氟替卡松，福莫特罗/布地奈德比单个组分药物能更好改善急性加重，生活质量和肺功能统计学意义上不能显示出减少死亡率增加肺炎可能性激素局部/全身副作用，加2激动剂副作用按需治疗支气管扩张剂短效2激动剂沙丁胺醇，特布他林按需使用心律失常，躯体震颤，低钾血症，短效抗胆碱能制剂异丙托溴铵口干，金属苦味48COPD稳定期药物治疗方案稳定期药物治疗方案 FEV1/FVC 70%FEV1 80%预计值FEV1/FVC 70%50%FEV1 80%预计值 FEV1/FVC 70%30%FEV1 50%预计值FEV1/FVC 70%FEV1 30%预计值或者FEV165岁患者ICU中患者Norbert F et al.Chest 2000;117:376s-379s中国中国AECOPD流调数据流调数据患者住院期间的死亡率为 3%-4%病情危重需要入住ICU的死亡率达11%-24%50%的患者半年内会因病情再次加重而入院中华急诊医学杂志 2002 第二卷 第18期AECOPDAECOPD的危害的危害COPDCOPD患者每年急性加重平均次数患者每年急性加重平均次数2.922.92次次/年（年（3-83-8次次/年）年），为频繁加重者；平均加重次数为频繁加重者；平均加重次数2.922.92次次/年年(0-2(0-2次次/年）年），为非，为非频繁加重者，频繁加重患者需住院治疗的比例显著高于非频繁频繁加重者，频繁加重患者需住院治疗的比例显著高于非频繁加重者（加重者（43%43%比比11%11%）AECOPD AECOPD 是患者死亡的最主要原因，住院死亡率为是患者死亡的最主要原因，住院死亡率为111124%.24%.AECOPDAECOPD估计可导致每年估计可导致每年1111万人死亡万人死亡,50,50万人住院万人住院,180,180亿美元的亿美元的花费花费Anzueto A,et al.American Thoracic Societ 2007,4:554-564 COPDCOPD病史越长，每年发生急性加重次数越多病史越长，每年发生急性加重次数越多 患患患患COPDCOPD年限年限年限年限加重次数加重次数1年以内年以内2-5年年6-10年年10年以上年以上1次及以下次及以下52.5%42.1%35.1%30.0%2-3次次33.0%46.7%50.5%52.4%4-5次次6.5%6.0%9.4%11.6%5次以上次以上2.5%1.4%2.7%3.5%平均（次平均（次/年年）1.8 2.0 2.3 2.5 加重次加重次数（次数（次/年年）11 2 2样本量：所有样本n=9026*数据来源:病例调查表（Q2/Q15）一项对9026例住院AECOPD患者治疗状况的全国调查报告显示，患COPD年限越长，每年加重的次数越频繁全国住院AECOPD患者治疗状况调研报告频繁的急性加重显著降低患者生活频繁的急性加重显著降低患者生活质量质量*P0.05SGRO：St Georges呼吸问卷。评分分数越高，生活质量越差 Anzueto A,et al.American Thoracic Societ 2007,4:554-564 Am J Respir Crit Care Med.2000 May;161(5):1608-13加重频度与生活质量系数之间的关系入选101例中重度急性加重COPD患者，进行了为期2.5年的研究，研究期间，患者有504次加重，记录每天早上呼气峰流速和症状的变化。评估患者生活质量1009080706050403020100SGRQ score总计 症状 活动 其他方面影响0-2 次加重次加重/年年3-8 次加重次加重/年年*频繁的急性频繁的急性加重加重提高提高COPDCOPD患者患者病死率病死率Soler-Cataluna JJ,et al.Thorax 2005;60:925931A A组组:无加重发作无加重发作B B组组:1:12 2次次/年加重发作年加重发作C C组组:3:3次次/年加重发作年加重发作n=304时间时间(月份月份)p0.0001p0.0002ABCp=0.06901020304050601.00.80.60.40.20生存率生存率该研究是一项前瞻性研究，采用多变量技术对304例COPD患者急性加重治疗后预后情况进行分析，随访时间为5年AECOPD的治疗2-激动剂抗胆碱能药物茶碱应用糖皮质激素抗生素在应用支气管舒张剂基础上加用糖皮质激素是治疗AECOPD的重要方案GOLD 2003 Davies et al LANCET 1999,354;456-60Davies et al LANCET 1999,354;456-60糖皮质激素有效治疗糖皮质激素有效治疗AECOPD（1）糖皮质激素有效治疗糖皮质激素有效治疗AECOPD（2）Niewoehner et al NEJM 1999;340:1941结果失败率：糖皮质激素组比安慰剂组减少10%(P=0.04)用药8周的效果不比用药2周者好不良反应：高血糖(需治疗)发生率治疗组15%，对照组4%(P=0.002)糖皮质激素有效治疗糖皮质激素有效治疗AECOPD（2）使用全身糖皮质激素的担忧使用全身糖皮质激素的担忧高血糖免疫功能受抑,继发感染肌纤维变性或坏死骨质疏松肾上腺皮质功能抑制顾振纶等 医学药理学1996年版：288295全身使用糖皮质激素的副作用限制了其在全身使用糖皮质激素的副作用限制了其在COPDCOPD的临床使的临床使用，临床上需要局部高效，全身安全的糖皮质激素用，临床上需要局部高效，全身安全的糖皮质激素喷射雾化器工作原理 气溶胶的产生气溶胶的产生雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗使其成为治疗AECOPD的理想选择的理想选择直接进入 支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安使用安全可靠全可靠雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素迅速发迅速发挥作用挥作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧德国百瑞 吸入疗法Higenbottam et al,1994吸入激素可减少口服激素用量基线值的百分比120110100908070605040123456789101112清晨 PEF夜间 PEF 口服激素用量(周)吸入激素减少口服激素的全身副作用Higenbottam et al,1994治疗前12周后(雾化布地奈德混悬液)14121086420病例数紫纹满月脸皮肤变薄体重增加口服激素的全身副作用吸入激素治疗吸入激素治疗AECOPD（1）研究设计研究对象研究分组评估指标3个国家(比利时、加拿大、法国)的34个研究中心参与的随机双盲、安慰剂对照研究，疗效评估3天，安全性评估10天199例需要住院治疗的AECOPD患者雾化吸入激素治疗组：71例 每6小时2mg，持续72小时口服强的松龙治疗组：62例 每12小时30mg，持续72小时安慰剂组：66例FEV1，不良事件发生率Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703.强的松龙 n=6230mg 每天二次普米克令舒 n=712mg每天四次安慰剂 n=6601224364360720.81.01.2时间(小时)用药后的FEVI(L)激素治疗有效改善激素治疗有效改善AECOPD患者的肺功能患者的肺功能Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703.-0.2-0.10.00.10.20.3普米克令舒-安慰剂普米克令舒-强的松龙强的松龙-安慰剂不同治疗组在治疗后的FEV1改善变化差别吸入激素改善吸入激素改善AECOPD的肺功能的肺功能同口服激素相似同口服激素相似Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703.不良事件发生率（）强的松龙30mg 每天二次普米克令舒2mg每天四次安慰剂536961吸入激素治疗吸入激素治疗AECOPD的副作用的副作用低于口服激素低于口服激素Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703.71小结小结COPD管理包括不同药物联合治疗，药物治疗和非药物治疗的联合治疗目前指南推荐，支气管扩张剂是COPD对症治疗的核心，添加ICS用于治疗有反复急性加重的重度及极重度COPD尽管支气管扩张剂和ICS都可用于治疗COPD和哮喘，但它们的定位是不同的吸入激素和口服强的松龙均可改善AECOPD 患者的气流受限和气体交换吸入激素全身不良反应较少吸入激素可作为AECOPD患者口服激素的替代途径小 结73当前诊治指南当前诊治指南发病机制，病理和病理生理诊断治疗关于当前诊治指南理解当前指南局限性和未来可能的修订理解当前指南对推广的机会和挑战74正确认识当前诊治指南正确认识当前诊治指南局限性指南推荐的相对滞后性基于既有的循征医学结论，且指南的重大修订具有时间周期性，导致指南不能及时推荐新的有效治疗方法对诊断和治疗推荐的争议肺功能作为诊断金标准和评估严重度分级的主要指标，但肺功能指标本身不能全面反映COPD病情药物治疗主要为以支气管扩张剂为核心的对症治疗，却没有明确针对COPD炎症的对因治疗ICS添加治疗用于重度及以上患者，但ICS/LABA治疗中度患者同样或更有效未来可能的修订COPD诊断标准和严重度分级的评估标准抗COPD炎症治疗作用，如ICS治疗作用ICS适用人群75当前诊治指南对推广的机会和挑战当前诊治指南对推广的机会和挑战抓住机会确立COPD炎症的核心作用COPD治疗目标包括短期目标和长期目标对ICS/LABA的正面评价ICS是指南中唯一推荐的抗炎药物克服挑战(指南的局限性)强调对以患者为中心的主观感受评估，如运动耐力，急性加重和生活质量的重要性建立并强调ICS针对COPD炎症的抗炎作用，和ICSLABA的协同互补机制树立针对COPD早期抗炎治疗，高剂量ICS抗炎治疗的合理性和有效性76谢谢 谢谢77呼吸困难的严重程度分级由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走时需要停下以自己的速度在平地上行走时需要停下 在平地上步行在平地上步行100米或数分钟后需要停下米或数分钟后需要停下 明显的呼吸困难而不能离开明显的呼吸困难而不能离开房屋或穿脱衣服时气短房屋或穿脱衣服时气短 0级级 1级级 2级级 3级级 4级级 除非剧烈活动，无明显呼吸困难除非剧烈活动，无明显呼吸困难 当快走或上缓坡时有气短当快走或上缓坡时有气短 等级数越大，呼吸困难程度越重等级数越大，呼吸困难程度越重