肿瘤的放射敏感性.ppt

肿瘤放射治疗肿瘤放射治疗 上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科放疗组肿瘤科放疗组 王春刚王春刚报告内容报告内容1.放疗研究背景放疗研究背景2.放射治疗程序放射治疗程序3.不同的放疗方式不同的放疗方式4.4.射线的物理测量射线的物理测量5.5.放射生物学放射生物学6.6.放疗、化疗结合放疗、化疗结合思考题研究背景研究背景o放疗是至今生物学研究最彻底的物理治疗o放疗是至今设备发展最完善的物理治疗放射治疗程序见徐志勇的放射治疗程序见徐志勇的PPTo放疗是系统工程：需要一系列设备、仪器，需要一套固定工作人员o做一名好的放疗医生需要敬业精神和合作精神o放疗是一门科学、也是一门艺术不同的放疗方式不同的放疗方式o根治性治疗：是指以根治肿瘤为目的的方案。一般对较早的肿瘤，或者还没有发现远处转移的肿瘤，一般情况好，无严重合并症，有可能根治的肿瘤。o姑息放疗：患者已处疾病晚期，一般情况较差或者已经有全身或局部转移，对根治的希望不大，只能给予姑息放疗，使肿瘤生长暂时受到抑制，或者是减轻症状。这时放疗实际上是为了减轻症状，使患者有较好的生活质量，如对骨转移的疼痛予以放疗止痛也是属于姑息性放疗，这种情况下，一般达到目的就可以停止放射治疗。还有一些病人，原来预期效果不好，先给予姑息性放射治疗，经过一段时间的治疗后，反应较好也可予以足量的根治放疗。o预防性放疗：这里特别指的是亚临床灶的预防照射，如白血病、小细胞肺癌的预防性放疗，鼻咽癌颈淋巴区的预防性放疗。o麦克斯韦电磁理论认为光是一种电磁波，赫兹用实验证明了光的电磁本性。o电磁波是电场与磁场交互作用，而在空中产中产生的行进波动。电磁波可以在真空或在介质中传播。o电磁波按波长由大到小的顺序排列为：无线电波、红外线、可见光、紫外线、X射线、射线。射线的物理测量oX线与物质的相互作用 主要：光电效应、康普顿效应、电子对效应oX线与人体组织相互作用，在人体内X线剂量分布电离辐射的剂量测量电离辐射的剂量测量 o人们关心肿瘤组织内能量吸收的多少，即肿瘤的吸收剂量。o肿瘤吸收剂量大小取决于射线的性质，用射线的质和量来描述射线的质：表示射线穿透物质的能力，称射线的硬度，用能量表示，如MV、MeV；o射线的量：表示放射线的强度，吸收剂量单位过去用拉德(rad)，现用戈瑞(Gy)表示，且1 Gy100 rad。(1Gy=100cGy)。物理测量设备o体模o材料的要求：对射线的散射和吸收的特性与人体组织的相同。常用的材料水。o组织替代材料组成模体，模拟射线与人体组织或器官的相互作用的物理过程o模体剂量准确性要求：用来测量时与标准水模体的结果偏差不能超过1物理测量o测量吸收剂量的常用方法是电离室法，即利用电离室首先测量电离辐射在介质中所产生的电离电荷，然后计算得出吸收剂量。o测量吸收剂量的其他方法包括量热法，化学剂量计，热释光剂量计，半导体剂量计，胶片剂量计等。射野剂量学相关名词o放射源放射源 一般规定为放射源前表面的中心，或产生辐射的靶面中心o等中心等中心 准直器旋转轴、治疗床旋转轴、与机架旋转轴的交点o照射野照射野 几何意义：射线束经准直器后垂直通过模体的范围，用模体表面的界面大小表示照射野的面积；剂量学和物理学意义：辐射范围内，相对中心轴剂量50等剂量线所包含的区域 高能X线表面到最大剂量深度区域称为建成区域，建成区PDD随深度增加而增加；最大剂量点深度之后，PDD随深度增加而缓慢变小。不同能量的不同能量的X射线的剂量建成情况射线的剂量建成情况 a 22MV X-Ray b 4MV X-Ray c 1MV X Ray d 200kV X-Ray e 140 kV X-Rayf Co-60 放射线的生物学效应放射线的生物学效应 o生物的放射效应主要表现在体内生物大分子如核酸、蛋白质的损伤。其中DNA是关键靶点。o放射线引起的电离辐射对DNA分子的损伤机制分为直接和间接两种作用。直接作用是指射线直接损伤DNA分子，引起碱基破坏、单链或双链断裂、分子交联等，间接作用指射线首先与细胞内的其他原子或分子（主要是水分子），产生自由基，后者再和DNA作用。o人体内存在DNA损伤修复系统，可以修复射线造成的损伤。细胞的放射敏感性细胞的放射敏感性o在放射生物学上，鉴别存活的标准是：照射后的细胞是否保留无限繁殖能力。凡是失去无限繁殖能力，不能产生子代的细胞称为非存活细胞，就是所说的细胞死亡；而保留繁殖能力，能无限地产生子代的细胞称为存活细胞。细胞存活这个定义可反映肿瘤放疗后的效果，是鉴定疗效的较好的指标。人体组织器官的放射敏感性人体组织器官的放射敏感性 o人体组织器官对放射线的敏感性，与其组成细胞的繁殖能力成正比，与细胞分化程度成反比，就是说细胞繁殖能力越强的组织器官越敏感，细胞分化程度越低的器官越敏感；o在一定剂量下与面积有关，即身体受照射的面积越大，反应越大。o按组成细胞的繁殖和分化能力，可以将组织器官划分为敏感性高、敏感性较高、中度敏感、敏感性较低和敏感性低5类。肿瘤的放射敏感性肿瘤的放射敏感性 o在影响肿瘤的放射感性的各种因素中，肿瘤组织的细胞起源和分化是主要因素。起源于放射敏感组织的肿瘤对放射线的敏感性较高，分化程度越差的肿瘤其放射线敏感性也越高。o肿瘤细胞群内有在增殖周期的细胞（G1-S-G2-M）、静止细胞（G0）、终末分化细胞、死亡细胞。细胞群按一定的增殖动力学变化，按其生长率可用倍增时间来表示，它既受肿瘤外界环境影响，也受细胞增殖率（细胞周期时间）和细胞丢失率等内在因素的影响。对人体肿瘤的观察，发现细胞增殖率和细胞丢失率与放射敏感性之间有明显的关系，凡平均生长速度快、细胞更新率高的肿瘤，对放射也较敏感。o肿瘤细胞群受打击后有其本身的，与正常组织不同的反应体系，肿瘤细胞群的放射损伤修复能力较低。所以临床上可以利用放射线对各种组织器官的正常细胞和肿瘤群的不同影响的损伤，以及它们恢复能力的差别，使放疗在正常组织能够耐受的条件下最大限度地杀灭肿瘤细胞。分割放疗中的生物学因素分割放疗中的生物学因素 o自20世纪30年代以来，以临床实践经验为基础建立起来的分割放射治疗-每周5次，每次2Gy，被认为是标准的方法。随着放射生物学研究的进展，目前更为灵活合理。o著名放射生物学家著名放射生物学家WithersWithers指出，指出，临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点：生物学的合理性和处方剂量设定的科学性；必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。“4Rs”概念是重要环节。4Ro细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage)：o周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布（Redistribution within the cell cycle）o氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation）o再群体化再群体化(Repopulation)一一 放射损伤的修复放射损伤的修复o放射损伤是分割放疗中最普遍的生物学现象。o亚致死损伤的修复：亚致死损伤的修复：指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。细胞能在一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。o潜在致死损伤潜在致死损伤（PLD）：正常状态下应当在照射后死亡的细胞，正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。最终丧失分裂能力。oPLD的修复主要发生在G0期细胞中，表现为低LET射线照射后经过一定条件和时间，细胞存活率增高。某些肿瘤在慢增殖过程中G0期细胞含量高，因此，PLD的修复增强，这可能是分割治疗中肿瘤复发的来源。o高高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤的修复和射线照射后细胞没有亚致死损伤的修复和潜在致死损伤潜在致死损伤的修复的修复。影响潜在致死损伤修复的因素影响潜在致死损伤修复的因素o细胞所处的周期时相，如果照射后细胞所处的周期时相，如果照射后6 6小时或更长时小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可用照射后用照射后6 6小时的平台期来证实，在体内实验，可小时的平台期来证实，在体内实验，可用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来证实。证实。o潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在致死损伤修复机制。致死损伤修复机制。放疗增敏放疗增敏o目前临床放疗常用的稀疏电离射线产生的DSBs较容易被修复，但如果DNA损伤点在时间和空间上距离很近，就会增加未修复和错误修复的几率，提高肿瘤细胞死亡率。o顺铂、阿霉素、VP-16和博来霉素等化疗药均能导致DSBs，当与射线共同应用时即产生上述效果，表现为阻止分割放疗期间亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复。近期研究显示，铂类药物可干扰切除修复和非同源末端连接，使可修复的DSBs转变为不可修复，从而增敏放疗 采用高采用高LET射线照射放疗耐受肿瘤射线照射放疗耐受肿瘤o高LET射线的OER低，没有或较少有SLD和PLD的修复。o高LET射线是具有Bragg峰型特点的粒子射线，例如快中子、质子和重离子等。临床使用改变粒子入射能量和外加滤过器的方法，可以加宽峰区范围，适应特定部位肿瘤的治疗。用单一射野，就可能获得理想的剂量分布，简化了射野的设计，提高了肿瘤治疗剂量的准确性。以上情况，充分说明高LET射线对提高放射疗效的优越性。二二 周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布o离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，的细胞放射敏感性是不同的，o总的倾向是总的倾向是S S期的细胞（特别是晚期的细胞（特别是晚S S期）是最耐受的期）是最耐受的G2G2和和M M期的细胞是最放射敏感的。期的细胞是最放射敏感的。o可能的原因是，可能的原因是，G2G2期细胞在分裂前没有充足期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。的时间修复放射损伤。用用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布期特异性药物处理后细胞周期的再分布 a.照射后即刻存活克隆源照射后即刻存活克隆源细胞的分布细胞的分布 b.杀灭杀灭S期细胞的药物阻期细胞的药物阻断细胞进入断细胞进入S期、期、G1期堆积期堆积 c.细胞恢复并移动通过细胞恢复并移动通过S期处于半同步化期处于半同步化d.药物的第二个剂量效应药物的第二个剂量效应最大最大 细胞周期再分布的意义细胞周期再分布的意义o一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。胞的杀伤效果。o如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。氟脲密啶（5-Fu）o细胞水平上放射增敏的机制之一是可以杀伤对放射线不敏感的S期细胞。o氟脲密啶较短半衰期的特点要求持续静脉滴注才能保证其增敏作用的发挥。三三.氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation）o氧的重要性氧的重要性 早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在（Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957）。o氧效应氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHgo氧增强比氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio OER），通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。氧效应的机制氧效应的机制比较公认的理论是比较公认的理论是“氧固定假说氧固定假说（Oxygen FixationHypothesis）即当带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对，这些电子对寿命极短，约为1010秒，当生物物质吸收了放射线以后形成自由基。这些自由基是高活度分子，能击断化学键造成靶分子的损伤（通常是DNA），从而启动一系列事件并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，于是损伤被化学固定下来，因此认为氧对照射的损伤起了“固定”作用称之为“氧固定假说”。肿瘤乏氧和乏氧细胞肿瘤乏氧和乏氧细胞o首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由年，由Thomlinson 和和Gray根据根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。o有活力组织的厚度为有活力组织的厚度为100-180um，o当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。时，细胞将不能存活。o那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。定活力的细胞称为乏氧细胞。乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合o直径直径 1mm的肿瘤是充分氧合的的肿瘤是充分氧合的 超过这个大小会出现乏氧。超过这个大小会出现乏氧。o再氧合再氧合 单次照射肿瘤，其中放射敏感的氧合好的细单次照射肿瘤，其中放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。然后然后乏氧细胞乏氧细胞逐渐下降并接近初始值，这种逐渐下降并接近初始值，这种现象称为现象称为再氧合再氧合。四四.再群体化再群体化（Repopulation）o损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做 再群再群体化体化。这一概念早先用于描述正常组织损伤之后的。这一概念早先用于描述正常组织损伤之后的恢复过程。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺恢复过程。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。o再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化这称之为加速再群体化（accelerated repopulation）。）。加速再群体化加速再群体化o在临床上，人的肿瘤也存在着相似现象。oWithers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。o受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。之间有所不同。o放射治疗期间存活的克隆源性细胞放射治疗期间存活的克隆源性细胞（ClonogenicClonogenic CellCell）的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。o在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特性一般认为疗程中不发生再群体化。特性一般认为疗程中不发生再群体化。o如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。损害。分次放射治疗的生物学基本原理分次放射治疗的生物学基本原理 把一次剂量分成数次时可由于分次剂量之间把一次剂量分成数次时可由于分次剂量之间亚致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长亚致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织（但如果总治疗时间太长也会同时损失组织（但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治疗效益）。与此同时，把一次剂量分肿瘤治疗效益）。与此同时，把一次剂量分成数次还可由于分次照射之间肿瘤的再氧合成数次还可由于分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。和再分布而对肿瘤有敏化作用。加速治疗加速治疗o纯粹的定义纯粹的定义 在在1/21/2常规治疗的总时间内，通过一天照射常规治疗的总时间内，通过一天照射2 2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。休息期或降低剂量。o加速治疗的主要目的加速治疗的主要目的 抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化放疗联合热疗放疗联合热疗 o生物学基础是：热对乏氧细胞的敏感性与对足氧细胞的相同；低pH值及营养不良环境能增加热对细胞的杀灭能力；细胞分裂周期中对放射线抵抗的S期细胞对热敏感；肿瘤散热能力差。以上这些热的生物学特性可以与低LET放射线治疗相配合。因此，加热结合放射治疗是一种有效的放射辅助治疗方法。化疗与放疗化疗与放疗o另见PPT谢谢各位同学！谢谢各位同学！