抗雌激素类药物..pptx

第六章第六章雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素类药物物第二第二节抗雌激素抗雌激素类药物物抗雌激素抗雌激素类药物物是一是一类具有抑制或减弱具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。雌激素作用的化合物。常用常用药物有：物有：氯米芬米芬及及他莫昔芬他莫昔芬。选择性雌激素受体性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子子宫和和乳腺表乳腺表现为雌激素拮抗作用，雌激素拮抗作用，对骨及脂骨及脂代代谢则表表现为激激动作用。作用。常用常用药物：物：氯米芬米芬(clomiphere，克，克罗米芬米芬)氯菧酚胺酚胺他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬托瑞米芬(toremifene)一、来源和化学一、来源和化学他莫昔芬属于三苯乙他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，衍生物，这类化合化合物可呈物可呈现雌激素和抗雌激素的多雌激素和抗雌激素的多样生物活性。生物活性。总的的说来，来，顺式式结构构(Z)的的药物表物表现为抗雌激抗雌激素效素效应，而反式，而反式结构构(E)化合物化合物则表表现为雌激雌激素活性。素活性。托瑞米芬也是一个在托瑞米芬也是一个在R2位上以位上以氯替代的三替代的三苯乙苯乙烯类化合物。化合物。雷洛昔芬具有苯并雷洛昔芬具有苯并噻吩核，吩核，对ER、ER的的亲和力都很大。和力都很大。氯米芬是三苯乙米芬是三苯乙烯化合物，均能与化合物，均能与ER、ER结合。合。二、体内二、体内过程程口服易吸收，一般在口服易吸收，一般在给药后后48h血血药浓度达峰度达峰值。主要在肝代主要在肝代谢，部分，部分药物的代物的代谢产物仍具物仍具有一定的有一定的药物活性，故物活性，故t1/2较长，他莫昔芬，他莫昔芬=411d,雷洛昔芬雷洛昔芬=28h，氯米芬米芬=57d。代代谢产物主要从物主要从肠道排出，部分从道排出，部分从肾排除。排除。三、三、药理作用理作用选择性性ER调节活性，不同的活性，不同的药物物对不同部位的不同部位的ER起起到不同的作用（激到不同的作用（激动或拮抗）。或拮抗）。ER拮抗作用：拮抗作用：抑制乳腺抑制乳腺肿瘤瘤细胞增殖胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬他莫昔芬、雷洛昔芬)；对抗内源性抗内源性E对腺垂体的腺垂体的负反反馈作用作用(氯米芬米芬)；ER激激动作用：作用：刺激子刺激子宫内膜生内膜生长；（他莫昔芬）（他莫昔芬）对抗骨吸收；降低抗骨吸收；降低总胆固醇、胆固醇、LDL；(雷洛昔芬雷洛昔芬)对男性能刺激男性能刺激Gn分泌，增分泌，增强精子的生成。精子的生成。(氯米芬米芬)四、四、临床床应用用(一一)乳腺癌乳腺癌他莫西芬他莫西芬单独独应用治用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的期乳腺癌的发生率；生率；对ER阳性的乳腺癌有效率阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率阳性者有效率为60%70%。(二二)骨骨质疏松疏松雷洛昔芬降低雷洛昔芬降低长骨骨远端和椎骨的骨端和椎骨的骨丢失率，使失率，使椎骨骨折率降低椎骨骨折率降低50%。与与长期期E2影响有关的因素影响有关的因素导致乳腺癌相致乳腺癌相对危危险度度生殖内分泌学生殖内分泌学(第五版第五版)p782乳腺乳腺密度密度血浆血浆E2骨骼骨骼密度密度初产初产晚晚绝经后绝经后体重增体重增加加晚绝晚绝经经腰臀腰臀比比HRTP+E初潮初潮年龄年龄12HRT单单EOOX年龄年龄35来自来自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究研究结果：果：13388名名妇女随机分女随机分为安慰安慰剂组和和他莫西芬他莫西芬组(20mg/d)，入，入选的的标准准为中度到高度乳腺癌中度到高度乳腺癌风险者，者，每每5年乳腺癌年乳腺癌发病率：病率：安慰安慰剂组为47/1000，他莫西芬他莫西芬组为23/1000，相相对危危险度度为0.50。(三三)促排卵促排卵氯米芬能米芬能对抗内源性抗内源性E对腺垂体的腺垂体的负反反馈作用，促作用，促排卵。排卵。(四四)改善男性生殖功能改善男性生殖功能促促进Gn分泌，促分泌，促进精子生成，精子生成，评价男性生殖系价男性生殖系统功能。功能。氯米芬米芬实验：先先测定定LH、FSH和和T的基的基础值，开始，开始时每天每天氯米芬米芬200mg，分，分2次口服，共次口服，共lO天。服天。服药后第后第9、10天，分天，分别测定血定血浆LH、FSH及睾丸及睾丸酮，采血，采血间隔隔20分分钟，每天采取血，每天采取血标本本3次，将次，将3次的血混合后次的血混合后测定。定。结果分析：正常人果分析：正常人LH增加增加72-245；FSH增加增加45130；睾丸；睾丸酮增加增加22-40。五、常用五、常用药物物氯米芬米芬(clomiphere)他莫西芬他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬米芬氯米芬米芬(clomiphere)，枸，枸橼酸酸氯菧酚胺，具有酚胺，具有顺式、反式式、反式2种同分异构体。种同分异构体。【体内体内过程程】口服后胃口服后胃肠道吸收好，在肝中代道吸收好，在肝中代谢，经胆汁胆汁缓慢排泄，原形慢排泄，原形药及代及代谢物都物都经肠道排出。血道排出。血浆t1/2长，约57d，因其大部分与血，因其大部分与血浆蛋白蛋白结合。存在合。存在肠肝循肝循环，并在脂肪，并在脂肪组织中有蓄中有蓄积。E-异构体吸收少，异构体吸收少，比比顺式式Z-异构体消除迅速异构体消除迅速【药理作用理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1对下丘下丘脑垂体垂体轴功能良好并能功能良好并能产生足生足够雌激素的患者可雌激素的患者可诱发其排卵。其排卵。竞争性阻抑雌激素与受体的争性阻抑雌激素与受体的结合，合，对抗内源性抗内源性雌激素的雌激素的负反反馈，使促性腺激素分泌增加。，使促性腺激素分泌增加。在垂体水平阻断雌激素在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素促性腺激素释放的抑放的抑制作用；制作用；在下丘在下丘脑阻断雌激素阻断雌激素对促性腺激素促性腺激素释放激素的放激素的负反反馈作用，作用，GnRH释放增加。放增加。2促性腺激素促性腺激素释放增加，可放增加，可促促进男性精子生成男性精子生成。【临床床应用用】治治疗无排卵不孕症和男性不育症。无排卵不孕症和男性不育症。WHO将无排卵将无排卵妇女分女分3类:WHO：内源性内源性Gn降低，内源性降低，内源性E产生很低；生很低；WHO：无排卵或稀无排卵或稀发排卵、各种月排卵、各种月经失失调、Gn相相对正常或偏高、有明正常或偏高、有明显内源性雌激素内源性雌激素产生生证据据的的妇女；女；WHO：卵巢早衰。卵巢早衰。氯米芬米芬对WHO无排卵效果最好。无排卵效果最好。【不良反不良反应】最常最常见卵巢增大、囊卵巢增大、囊肿形成、潮形成、潮热、腹部、腹部和盆腔不适或疼痛。和盆腔不适或疼痛。偶有偶有恶心、呕吐、乳房心、呕吐、乳房胀痛、异常于痛、异常于宫出出血、体重增加、血、体重增加、头晕，短，短暂视觉障碍，偶障碍，偶见皮肤皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。敏，肝功能异常和黄疸等。【禁忌禁忌证】卵巢囊卵巢囊肿、妇科科肿瘤患者、孕瘤患者、孕妇、肝、肝肾功能不功能不全者禁用。多囊卵巢患者，全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低予低剂量，以防卵量，以防卵巢巢进一步增大或形成囊一步增大或形成囊肿。发现有有视觉障碍障碍应停止停止治治疗。【制制剂与用法与用法】1.无排卵不孕症：月无排卵不孕症：月经周期第周期第5日开始服用，日开始服用，50mg/d，连用用5日，日，闭经者可在任何者可在任何时间开始服用；开始服用；若不若不发生排卵，生排卵，100mg/d，连续5日，日，36个个疗程。程。2.少精症：少精症：25mg/次，次，1次次/日，日，连服服25日，停日，停药5日后，重复日后，重复疗程，一般程，一般312个个疗程。程。他莫昔芬他莫昔芬（tamoxifen），），三苯氧胺三苯氧胺【体内体内过程程】口服口服36小小时血血药浓度达峰度达峰值，药物从血中清除物从血中清除呈双相，呈双相，t1/2为7天。被肝天。被肝P450酶系系统代代谢为多种代多种代谢产物，主要有物，主要有N-去甲基他莫昔芬及去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬，他莫昔芬，后者后者对雌激素受体雌激素受体亲和力和力较母体大母体大100倍。它倍。它们与与葡糖葡糖醛酸酸结合后随胆汁排出，有肝合后随胆汁排出，有肝肠循循环，大部分，大部分从从肠道排出，少量道排出，少量经肾外排。外排。【药理作用理作用】其其结构与构与雌激素雌激素相似，具有相似，具有Z、E两种异构体，两种异构体，是雌激素部分激是雌激素部分激动剂，E具具轻度雌激素度雌激素样作用，作用，Z有有明明显抗雌激素作用。抗雌激素作用。作作为雌二醇的雌二醇的竞争者与雌激素受体争者与雌激素受体结合，此合，此药受体复合物可在受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能程不能进行，从而抑制激素依行，从而抑制激素依赖性乳癌性乳癌细胞胞的生的生长。因此，。因此，对雌激素受体水平高者可雌激素受体水平高者可获得得较好好疗效，水平低者效，水平低者则无效。无效。他莫昔芬他莫昔芬还具有抗具有抗肿瘤，逆瘤，逆转多多药抗抗药性，抗性，抗氧化及膜氧化及膜稳定作用，心保定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等以及抗真菌，抗病毒等作用。作用。【临床床应用用】常用于晚期、复常用于晚期、复发及不能手及不能手术治治疗的乳腺的乳腺癌，尤其是作癌，尤其是作为绝经期高期高龄患者的首患者的首选药物，既往物，既往用用过化化疗者不影响其者不影响其疗效。效。对软组织及骨及骨转移的效移的效果果较好而内好而内脏转移者移者较差。差。乳癌乳癌术后后应用，用，预防复防复发。对子子宫体癌和乳腺小叶增生有一定体癌和乳腺小叶增生有一定疗效。效。对内分泌治内分泌治疗有效者，有效者，对本本药的的疗效亦效亦较好，好，反之反之则较差。差。【不良反不良反应】治治疗初期出初期出现一一过性骨和性骨和肿瘤疼痛加重。瘤疼痛加重。一般一般产生面部潮生面部潮红、恶心、呕吐、心、呕吐、暂时性白性白细胞和血小板减少。偶胞和血小板减少。偶见月月经不不规则、阴道出血、外、阴道出血、外阴瘙痒、子阴瘙痒、子宫内膜增生、内膜癌及皮炎等。内膜增生、内膜癌及皮炎等。长期大量期大量应用可出用可出现视网膜病网膜病变和角膜和角膜浑浊。极个极个别病例出病例出现精神精神错乱、肺栓塞、血栓形成乱、肺栓塞、血栓形成等。等。托瑞米芬托瑞米芬（toremifen），），氯三苯氧胺三苯氧胺为他莫西芬的衍生物。其他莫西芬的衍生物。其结构及作用机理与构及作用机理与TMX非常相似，非常相似，对动物和人体物和人体肿瘤的抑制活性瘤的抑制活性类似，甚至似，甚至高于高于TMX。该药于于1988年由芬年由芬兰首次上市首次上市。【体内体内过程程】口服易吸收，口服易吸收，3h达血达血药浓度峰度峰值，t1/2=5d,在体内去甲基代在体内去甲基代谢，代，代谢产物主要从消化道排出物主要从消化道排出体外。体外。【药理作用理作用】本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通关。本品通过与雌激素与雌激素竞争争肿瘤中的瘤中的结合位点，阻合位点，阻断雌激素断雌激素对肿瘤生瘤生长的刺激作用。的刺激作用。降低雌二醇降低雌二醇诱发的一些的一些绝经后后妇女的阴道角化女的阴道角化指数，指数，产生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素（FSH和和LH）的血清）的血清浓度，又具有雌激素度，又具有雌激素样作用。作用。【适适应症症】适用于治适用于治疗绝经后后妇女雌激素受体阳性女雌激素受体阳性/或不或不详的的转移性乳腺癌。移性乳腺癌。最近国最近国际乳腺癌研究乳腺癌研究组报道了二个道了二个补充托瑞米芬和三苯充托瑞米芬和三苯氧胺随机氧胺随机试验，对绝经前后、淋巴前后、淋巴结阳性乳腺癌患者随机分阳性乳腺癌患者随机分为两两组，口服三苯氧胺，口服三苯氧胺20mgd和托瑞米芬和托瑞米芬60mgd，中，中位随位随访期期5.5年。受年。受试者共者共1035人可人可评价，其中价，其中75原始原始肿瘤瘤ER(+)，腋，腋窝淋巴淋巴结平均数量平均数量为3个，个，81的人接受的人接受过化化疗。结果，两果，两组具有相似的具有相似的5年无病生存率年无病生存率(DFS)和和总生存率生存率(OS)。托瑞米芬。托瑞米芬组和三苯氧胺和三苯氧胺组5年年DFS分分别为72和和69，OS分分别为85和和81，托瑞米芬托瑞米芬组值高于三苯氧胺高于三苯氧胺组，两，两组中中ER(+)者者结果相似，两果相似，两组副作用相似，只有很少病人出副作用相似，只有很少病人出现严重血栓栓塞性疾病和重血栓栓塞性疾病和脑血管病，共有血管病，共有9例例继发子子宫内膜内膜癌，生活癌，生活质量相似。得出量相似。得出结论，托瑞米芬，托瑞米芬对乳腺癌乳腺癌术后后辅助助治治疗有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。【不良反不良反应】轻微，多微，多为激素激素样反反应。在。在临床床试验中，最常中，最常见的不良反的不良反应为面部潮面部潮红（20%），其他常），其他常见的不良反的不良反应有多汗（有多汗（14%）、）、恶心（心（8%）、白）、白带增多（增多（8%）、）、头晕（4%）、水）、水肿（3%）、疼）、疼痛（痛（2%）和呕吐（）和呕吐（2%）。）。发生率低于生率低于1%的不良反的不良反应包括：阴道出血、胸痛、乏力、包括：阴道出血、胸痛、乏力、背痛、背痛、头痛、皮肤痛、皮肤变色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困难、局、局部麻痹、震部麻痹、震颤、眩、眩晕、瘙痒、瘙痒、厌食、可逆性角膜混食、可逆性角膜混浊和衰弱，亦和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例有血栓栓塞和部分病例转氨氨酶升高的升高的报道。道。罕罕见不良反不良反应有：皮炎、脱有：皮炎、脱发、情、情绪不不稳、抑郁、黄疸和僵、抑郁、黄疸和僵硬。大硬。大约有有3%患者因不良反患者因不良反应停止治停止治疗，如，如恶心、呕吐、眩心、呕吐、眩晕、高高钙血症和阴道出血，在治血症和阴道出血，在治疗开始开始时发现的高的高钙血症可能与患者血症可能与患者的骨的骨转移有关。移有关。【毒理研究毒理研究】遗传毒性：毒性：致突致突变作用。作用。生殖毒性：生殖毒性：妊娠妊娠妇女女给予本品可能予本品可能导致胎儿致胎儿损害。抑制孕卵着床，害。抑制孕卵着床，诱发流流产等。等。致癌性：致癌性：小鼠小鼠给药2年，年，1.0-30mg/kg/天，天，结果，果，卵巢、睾丸卵巢、睾丸肿瘤、骨瘤和骨肉瘤的瘤、骨瘤和骨肉瘤的发生率增加。生率增加。【禁忌症禁忌症】患有子患有子宫内膜增生症或内膜增生症或严重肝衰竭患者禁重肝衰竭患者禁止止长期服用枸期服用枸橼酸托瑞米芬。酸托瑞米芬。雷洛昔芬（易雷洛昔芬（易维特特）【药理作用理作用】雌激素受体雌激素受体调节剂在子在子宫和乳腺和乳腺组织呈呈现拮抗雌激素作用，拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子抑制乳腺上皮和子宫内膜增生。内膜增生。在骨、脂代在骨、脂代谢方面呈方面呈现兴奋作用，具有作用，具有拟雌激素作用。雷洛昔芬与雌激素作用。雷洛昔芬与钙制制剂合用能合用能预防骨防骨的的丢失，保持骨密度并有降血脂作用。失，保持骨密度并有降血脂作用。【临床床应用用】对未未发生骨生骨质疏松症的疏松症的绝经后的后的妇女起到女起到很好的很好的预防作用，而且防作用，而且还可有效提高骨可有效提高骨质量量和骨密度，和骨密度，预防骨防骨质疏松性骨折的疏松性骨折的发生。生。【不良反不良反应】雷洛昔芬雷洛昔芬临床中最常床中最常见的不良反的不良反应是血管是血管扩张（潮（潮热）和小腿痛性）和小腿痛性痉挛。在。在预防和治防和治疗骨骨质疏松疏松的研究中，其血管的研究中，其血管扩张发生率分生率分别为24.3和和9.7，小腿痛性小腿痛性痉挛发生率分生率分别为5.5和和7.0。该药可可引起静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞引起静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞和和视网膜静脉血栓，与安慰网膜静脉血栓，与安慰剂组相比，其相比，其风险增加增加3倍。外周水倍。外周水肿、血小板、血小板轻度减少、度减少、恶心、呕吐、腹心、呕吐、腹痛、消化不良、皮疹、血痛、消化不良、皮疹、血压升高、偏升高、偏头痛、痛、转氨氨酶升高等不良反升高等不良反应较少少见。附：芳香化附：芳香化酶抑制抑制剂常用常用药物：物：阿那曲阿那曲唑来曲来曲唑依西美坦依西美坦作用：抑制芳香化作用：抑制芳香化酶，减少，减少E合成。合成。治治疗晚期乳腺癌。晚期乳腺癌。减弱减弱对下丘下丘脑和腺垂体的和腺垂体的负反反馈作用，促作用，促进LH、FSH合成和合成和释放，促放，促进排卵。排卵。安全性安全性较高。高。思考思考题：1.常用的抗雌激素常用的抗雌激素药物有哪些？物有哪些？2.抗雌激素抗雌激素类药物物为什么又称雌激素受体什么又称雌激素受体调节剂？3.这类药物（物（氯米芬、他莫昔芬）有哪些米芬、他莫昔芬）有哪些临床床应用？用？