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新生儿慢性肺疾病新生儿慢性肺疾病(Chronic Lung Disease,CLD)华中科技大学同济医学院同济医院华中科技大学同济医学院同济医院 常常 立立 文文 n surfactant纪元 早产儿成活率,BPD趋势 婴幼儿期慢性呼吸系统疾病的主要病因 支气管肺发育不良支气管肺发育不良 Bronchopulmonary dysplasia BPD经典经典BPDn 经典经典BPDBPD Northway1967年首次报道 （死亡率67%）早产儿（胎龄34w、体重2.2kg)原发疾病：RDS 100%O2、高气道压机械通气、no PEEP 呼吸机依赖或停氧困难超过28天 胸片异常：早期 两肺毛玻璃样 晚期 肺不张、通气过度、囊泡形成 *Northway-WH;et al.N-Engl-J-Med.1967 Feb 16;276(7):357-68.New BPD轻型轻型BPDBPD 产前糖皮质激素、生后PS应用及保护性通气策略 “new BPDnew BPD”特点特点 极不成熟的早产儿(BW1000g、胎龄 26周）早期 仅有轻度或无呼吸系统疾病 不需机械通气或高浓度氧 生后 12周内逐渐出现对氧或辅助通气依 赖，并持续时间矫正胎龄36周 （Bancalari，Neo Reviews 1：e2-e5，2001；Jobe，Pediatr Res 46：641-643，1999），”new BPD”与与”old BPD”区别区别Old BPDOld BPD 病因 肺不成熟 机械通气导致氧中毒、气压伤和炎性损伤 肺损伤后异常修复 病理改变 纤维化为主（局灶性肺间质增生、纤维化和肺气肿并存）new BPDnew BPD病因病因 肺发育不成熟、宫内炎症病理改变病理改变 肺纤维化程度较轻 以肺泡化过程受阻为主（肺泡数目 减少、体积增大及肺泡结构简单化、肺微血管发育不良）Northway(N Engl J Med.1967;276:357-68)RDS 有机械通气史生后28d仍需用氧(IPPV or O2)胸片异常 囊泡形成、肺气肿 或肺不张Bancalari(J Pediatr 1979；95：819)机械通气史至少1st 3d 生后28d仍有呼吸困难,需用氧才能维持 PaO250mmHg胸片异常80年代90年代初广泛应用定义BPD定义定义 Shennan等(Pediatrs 1988；82：527)矫正胎龄36 weeks 仍需用氧 是肺部长期预后的更好指标 用CLD这一术语替代所有“新”、“旧”形式的BPD（也包括Wilson-Mikity综合症）2000年年6月月BPD研讨会研讨会（美国国家儿童保健和人类发展研究院(NICHD)、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办）一致通过用BPD这一名称替代CLD，以在流行病学、病因和预后方面与发生在婴儿期的其它慢性肺疾病区别 制定了BPD新定义，并根据病情的严重性进行分度 最新定义 BPD是指任何氧依赖（21%）超过28天的新生儿，肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据。Jobe&Bancalari:Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1723 Report of Workshop on BPD,NICHDBPD诊断标准和分度诊断标准和分度胎龄 32 wk评估时间 36 wk PMA or出院出生后56d或出院 用氧（21%）28 d 轻度 BPD 未用氧 中度BPD 30%O2 和/或辅助正压通气(PPV or NCPAP)BPD发病率发病率n 与出生体重、胎龄、出生体重、胎龄、诊断标准和临床治 疗有关 不同出生体重及诊断标准不同出生体重及诊断标准BPDBPD的发病率的发病率 氧依赖氧依赖出生体重出生体重 发病率发病率 生后生后2828天天 校正胎龄校正胎龄3636周周 750 g 54 90-100750-999 g 33%50-70 1,000-1,249 g 20%30-60 1,250-1,249 g 10%6-40 病因与发病机制病因与发病机制n 早产儿肺发育不成熟n 氧中毒n 气压伤或容量伤n 感染和炎性损伤n 输液不当n Vit-A缺乏可能机制可能机制发病机制发病机制-早产儿肺发育不成熟早产儿肺发育不成熟 早产儿肺发育不成熟早产儿肺发育不成熟 人类肺发育的分期人类肺发育的分期Birth 3 yrs假腺体期假腺体期小管期小管期囊泡期囊泡期肺泡期肺泡期4wks 7 wks17wks 28 wks 36 wks3%胚胎期胚胎期发病机理发病机理-早产儿肺发育不成熟早产儿肺发育不成熟 是最主要的原因之一胎龄28周的早产儿肺刚刚脱离小管 期进入囊泡期，肺泡尚未发育 生后更多暴露于机械通气、高浓度氧、炎症等肺发育受阻或停滞，甚至遗留永性后遗症发病机理发病机理-氧中毒氧中毒 高浓度氧高浓度氧 早产儿对氧化应激易感，即使低浓度氧也可肺损伤早产儿对氧化应激易感，即使低浓度氧也可肺损伤 早产儿抗氧化酶系统发育不成熟早产儿抗氧化酶系统发育不成熟氧自由基氧自由基 （关键性炎性介质）（关键性炎性介质）干扰细胞代谢干扰细胞代谢,损害细胞结构损害细胞结构 水肿、炎症、纤维蛋白沉积、水肿、炎症、纤维蛋白沉积、PSPS活性活性 发病机理发病机理-气压伤或容量伤气压伤或容量伤 吸气峰压或潮气量过高吸气峰压或潮气量过高 早产儿肺间质和肺泡结构不成熟潮气量肺泡、气道、基底膜、肺泡毛细血管上皮过度扩张肺泡、毛细血管屏障破坏肺泡、毛细血管屏障破坏毛细血管渗透性液体、蛋白、血液渗漏到气道水肿、炎症肺泡、毛细血管屏障破坏肺泡、毛细血管屏障破坏炎性介质、细菌进入血流触发炎性因子瀑布反应肺损伤 no PEEPno PEEP 增加功能残气量，促发肺泡再生 肺萎陷、肺不张 发病机理发病机理-炎性反应和感染炎性反应和感染 是是CLD发生的中心环节发生的中心环节 白细胞（中性粒细胞及巨噬细胞）、炎性细胞因子（TNF-、IL-8、IL-1、及IL-6）、炎性介质（白三烯、血栓素、前列腺素等）及血管活性物激活 白蛋白漏出及肺水肿 激活的中性粒细胞释放弹性蛋白酶和胶原酶破坏肺组织间的弹性蛋白和胶原肺纤维化的基础 发病机理发病机理-炎性反应和感染炎性反应和感染 宫内感染宫内感染前列腺素前列腺素早产早产炎性因子炎性因子胎肺发育受阻胎肺发育受阻机械通气、高氧机械通气、高氧气压伤、感染气压伤、感染气道、血管及间质损伤气道、血管及间质损伤炎性损伤是关键环节，上述因素通过炎性损伤起作用炎性损伤是关键环节，上述因素通过炎性损伤起作用炎性因子瀑布反应炎性因子瀑布反应生后CLD同济医院（1998年10月2006年10月）68例CLD 32例住院期间合并肝炎综合症CMV感染 1例 血清抗CMV-IgM阳性 12例 尿CMV快速培养阳性（包括1例血抗 CMV-IgM阳性者）19例随访中尿CMV培养转变为阳性1999.122004.11 62例行机械通气（5天）肺炎组：20例HMD组13例CLD组15例对照组14例 肺盥洗液CLDCLD组随生后日龄逐渐增加，第组随生后日龄逐渐增加，第组随生后日龄逐渐增加，第组随生后日龄逐渐增加，第5 5天显著高于其它天显著高于其它天显著高于其它天显著高于其它3 3组（组（组（组（P P0.050.05）其它其它其它其它3 3组无明显差异（组无明显差异（组无明显差异（组无明显差异（P P0.050.05）白细胞总数动态变化白细胞总数动态变化CLDCLD组随日龄中性粒细胞数逐渐增加，第组随日龄中性粒细胞数逐渐增加，第组随日龄中性粒细胞数逐渐增加，第组随日龄中性粒细胞数逐渐增加，第5 5天达峰值天达峰值天达峰值天达峰值显著高于其它显著高于其它显著高于其它显著高于其它3 3组（组（组（组（P0.05P0.05）中性粒细胞数动态变化中性粒细胞数动态变化第第第第5 5天天天天CLDCLD组明显高于其它组明显高于其它组明显高于其它组明显高于其它3 3组（组（组（组（P0.05P0.05）TNF-动态变化动态变化第第第第5 5天天天天CLDCLD组明显高于其它组明显高于其它组明显高于其它组明显高于其它3 3组组组组 （P0.05P0.05）IL-8动态变化动态变化第第第第5 5天天天天CLDCLD组明显高于组明显高于组明显高于组明显高于RDSRDS和对照组和对照组和对照组和对照组（P0.05P0.05）IL-1动态变化动态变化第第第第5 5天天天天 CLDCLD组明显高于组明显高于组明显高于组明显高于RDSRDS和对照组和对照组和对照组和对照组 （P0.05P1月，双肺野透亮区扩大呈囊泡状，通气 过度和肺不张 New Engl J Med 1967;276:357-368图图1 1 双肺呈毛玻璃状双肺呈毛玻璃状图图2 2 双肺完全不透明双肺完全不透明图图3 3 慢性期（早期），双肺野密度不均慢性期（早期），双肺野密度不均图图4 4 慢性期，双肺野密度不均，慢性期，双肺野密度不均，可见蜂窝状透亮区可见蜂窝状透亮区CTCT在在CLDCLD诊断中具有重要价值诊断中具有重要价值 n 早期病变X线胸片常无明显改变n 肺部CT分辨力高，采用薄层扫描（3mm）可发现各种间质性病变 图图6毛玻璃样阴影。两下肺见轻毛玻璃样阴影。两下肺见轻 度密度增高影，境界不清度密度增高影，境界不清图图7 7 囊泡状阴影。两肺背段见多发囊状阴囊泡状阴影。两肺背段见多发囊状阴 影（箭头），囊壁较厚影（箭头），囊壁较厚 图图9 9 肺纤维化。两肺纹理增粗，呈间质纤维肺纤维化。两肺纹理增粗，呈间质纤维性改变，其间夹杂局限性肺气肿（箭头）性改变，其间夹杂局限性肺气肿（箭头）治治 疗疗n 补充Vitamin An 限制液体入量n 氧疗法nSurfactantn 肾上腺皮质激素 n 气管扩张剂的应用 n 控制感染n 抗氧化剂n 治疗 PDA 生理功能生理功能 维持生长发育不可缺少的 物质，主要参与调节细胞增殖分化，尤其对上皮组织分化生长及维持正常功能起重要作用对肺作用对肺作用 促进胎肺成熟维持呼吸道上皮细胞的完整性改善高氧损伤，预防、降低CLD发率治疗治疗-补充补充Vit-AVit-An（动物实验）维生素（动物实验）维生素A缺乏缺乏 气管支气管坏死气管支气管坏死 鳞状上皮化鳞状上皮化 给予足够的维生素给予足够的维生素A可逆转病变可逆转病变Nelson textbook 2004：581（动物实验）维生素（动物实验）维生素A 促进早产大鼠肺发育 部分逆转由高氧引发的肺发育受阻 容志惠，常立文.维甲酸对新生大鼠高氧肺损伤的保护作用 中华儿科杂志，2003；41（4）早产儿肌注维生素A 5000 IU/次，每周3次，共4周，可降低IVH,CLD 发生率（The New England Journal of Medicine June 24,1999:1962-1968）双倍剂量维生素A并不能增加血清维生素A水平(Ambalavanan N,J Pediatr 2003;142:65661)尽管肌注维生素A 可改善早产儿呼吸系统预后，但肌注本身给患儿增加很多痛苦，目前临床尚未大规模采用，仍需进一步研究其他维生素A补充形式 人类细胞的必需成份 促进表面活性物磷脂的成熟，为表面活性物质所必需 RDS患儿严重者血清肌醇肌醇肌醇(Inositol)静注肌醇可明显减少静注肌醇可明显减少 死亡 CLD发病率或严重性 III或IV度脑室出血 ROP第4期或需治疗病人数目少需多中心、大样本研究治疗治疗-严格严格限制液体入量限制液体入量n 重要的预防和治疗措施重要的预防和治疗措施短期改善肺功能、减短期改善肺功能、减少氧或通气需要少氧或通气需要 （=7.20 无差异 死亡率 CLD IVH 3或 4度 脑室周白质软化(PVL)无证据有明显益处，其安全性待探讨！无证据有明显益处，其安全性待探讨！治疗治疗-表面活性物质的扩展应用表面活性物质的扩展应用 非RDS的表面活性物质应用（Expanded use of surfactan replacement therapy）多种呼吸衰竭表面活性物质的损害 为表面活性物质替代提供了依据减少BPD严重性和死亡率，但不能降低其发生率。治疗治疗-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素n 作用作用 抑制炎症反应，促进抗氧化酶及表面活性 物质生成,有助于撤机，减少CLD发生n 副作用副作用 高血糖、高血压、感染和消化道溃疡等n 存活率未n 早期、长期应用婴儿神经系统发育迟缓和脑瘫 不主张应用地塞米松应用主张地塞米松应用主张 病情严重、危及生命时 生后日龄7天以上 应正式告知家长可能出现的近期或远期副作用 开始剂量0.25mgkg，疗程3天 ：仅在病情严重、危及生命时应用，并且应正式告知家长可能出现的近期或远期副作用；应在生后日龄7天以上应用，治疗治疗-气管扩张剂的应用气管扩张剂的应用n 吸氧吸氧 维持正常的氧分压可减轻支气管痉挛n -肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 n氨茶碱氨茶碱 降低气道阻力、刺激呼吸、利尿、增 进呼吸肌收缩及改善肺顺应性，剂量为2mgkg 每12小时一次治疗治疗-控制感染控制感染n 继发感染继发感染 是病情加重而危及生命的常 见原因n 可行血、痰或可行血、痰或BALFBALF培养培养确定病原体，选择有效的抗生素治疗n 加强消毒隔离加强消毒隔离制度，避免医源性感染治疗治疗-抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗肌醇为表面活性物质所必需 肌醇为表面活性物质所必需 人类重组抗氧化酶人类重组抗氧化酶超氧化酶歧物化超氧化酶歧物化rhCuZnrhCuZn）是一有前景的预防BPD药物减轻高浓度氧及机械通气引起的炎性反应和严重肺损伤有可能发生BPD的小早产儿 出生时预防性气管内滴入rhCuZn 增加抗氧化防御能力预防氧化应激反应导致的长期肺损伤预预 后后 近年BPD预后已明显改善 第1年死亡率为10 主要死于主要死于呼吸衰竭、败血症、持续性肺 动脉高压及肺心病（40%左右）BPD 临床过程和结果临床过程和结果反复呼吸窘迫发作肺心病是罹病率和病死率的主因（40%左右）感染(e.g RSV)生长不良神经发育落后成人异常肺功能和气道过度活跃死亡率死亡率n生后第一个月（Pre-surfactant 1980s):39%,n 1m-12m:30%致死原因n通气衰竭n窒息n败血症n猝死Davidson:Am J Dis Child 1990;144:153Phibbs:Pediatr 1991:88:1预后预后-呼吸系统呼吸系统n BPDBPD患儿肺功能特征患儿肺功能特征：肺顺应性,肺阻力 、呼吸功n 肺动脉高压 n 第一年内常反复呼吸道感染,喘憋、此后肺 功能逐步趋于正常n 严重BPD患儿阻塞性气道疾病可持续数年甚至永久肺功能受损预后预后-神经系统、生长发育神经系统、生长发育n 神经系统发育神经系统发育 严重病例神经系统发育障碍发生率较高n 生长发育生长发育 最初可有生长发育落后（体重和身高），随着肺功能的恢复，生长发育可逐步达到正常儿童水平预防预防-1 1n 预防早产是最根本办法n 产前短期使用糖皮质激素n 小早产儿生后早期预防性应用肺泡表面 活性物质n 合理用氧，采用肺保护政策低PIP、低潮气量、最低氧耐受等预防预防-2 2n 有PDA患儿可用消炎痛治疗n 避免早产儿液体负荷过度 n 预防医源性感染,补充维生素A等Thank you!