二线HAART.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/8/6 Thursday,#,2026/11/11,二线HAART,临床治疗失败,免疫学治疗失败,病毒学治疗失败,数周-数月,治疗失败的确定,病毒学治疗失败,病毒抑制不完全,病毒反弹,光点现象（blips）,病毒抑制不完全,24W VL400 C/ml,48wVL 50 C/ml,1个月VL下降1log c/ml,绝大多数病人治疗1-4W后就可以,病毒反弹,开始为病毒抑制，但此后反复多次检测病毒载量阳性,50-500，500-1000，5000,10000,光点现象（,blips,）,单次病毒载量达到50-200 c/ml。,需重复检测，通常认为是与临床治疗相矛盾的实验室误差,持续病毒载量,升高才是病毒学治疗失败,免疫学失败,治疗后第一年，CD4增加不到25-50/mm,3,，或降低至治疗前基线水平以下,注：,患者在接受抗病毒治疗后的第一年，CD4+T淋巴细胞计数平均涨幅应该约为150/mm,3,基线低治疗效果也较差,刚刚开始治疗的一段时间涨幅大，而后的上升较小,临床治疗失败,需要除外免疫重建炎性综合征（IRS）,定,义：与免疫恢复相关的非典型炎症疾病,多种机会性病原体与特异性免疫恢复相关（如TB、CMV、MAC、HCV等）,发生在1W-数月，多发生在8周内,治疗后发生和原机会性感染加重,临床治疗失败,抗病毒治疗后至少3个月后出现复发或出现新发的机会性感染,新发或者复发WHO临床分期期疾病,WHO临床期严重疾病期（艾滋病）,HIV消耗综合征,肺孢子菌肺炎,反复严重的细菌性肺炎,慢性单纯疱疹感染（超过一个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何的内脏器官感染）,食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染）,肺外结核,卡波济肉瘤 巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）,弓形虫脑病 HIV脑病 肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）,播散性非结核分枝杆菌感染 进展性多灶性脑白质病,慢性孢子虫病 慢性等孢子虫病,播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）,复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）,淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）,侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病,有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎,国家免费二线艾滋病抗病毒药物更换标准,判断治疗失败换药,药物毒副反应换药,何时考虑更换二线药物 p112,医学条,件评估,依从性,评估,治疗失败患者的发现,更换药物,规律随访观察,判断治疗失败换药病例入选标准,既往接受一线治疗患者，必须具备以下两个条件才能考虑更换新的治疗方案：,确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性。,患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上。,根据各地检测能力不同，制订相应换药时机标准,WHO临床期,WHO临床期,WHO临床期,WHO临床期,耐药检测,a,显示发生耐药突变,无论VL及CD4T淋巴细胞计数多少,换药,换药,换药,换药,免疫学失败,b,同时VL10000拷贝/ml,c,考虑换药,考虑换药,换药,换药,免疫学失败,b,没有条件进行VL检测,暂不换药密切观察,暂不换药密切观察,考虑换药,换药,更换为二线药物之前流程,发现治疗失败,监测病毒载量和CD4,确定存在治疗失败,鉴别是因为药物耐药,或是毒副反应,依从性因素,怀疑治疗失败的患者,咨询重庆市艾滋病,临床治疗专家组,记录在NCAIDS,免费抗病毒治疗,失败记录表上,注释 a：,对于拷贝ml的患者，建议先对患者进行依从性教育、确认依从性良好情况下，服药个月后再次复查，如果下降log,10,拷贝ml时，可继续随访观察。没有显著意义下降的（log,10,拷贝ml），进行耐药检测。,注释 b：,诊断免疫学失败标准（至少满足下列标准之一，除特殊标注岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）：,CD4,T淋巴细胞计数低于开始一线治疗前的基线水平（连续次，间隔个月以上）,连续次（间隔个月以上）CD4,T淋巴细胞计数由治疗峰值下降或CD4降至该年龄段严重免疫抑制吁yu值以下（岁患者）,对于连续接受治疗超过年以上CD4,T淋巴细胞计数没有达到过个ul或CD4上升（岁以下患者）。（建议确认服药依从性并进行病毒载量检测，警惕免疫重建功能不良。）,注释c：,VL结果建议在确认依从性良好情况下，服药个月后再次复查，仍超过拷贝,ml，再考虑符合换药的病毒学标准。,鉴于药物更换时机的复杂性，现有的临床分期、CD4,T淋巴细胞计数及尚不能完全准确的评估患者是否发生耐药，故应尽量争取为患者进行耐药检测。,推荐更换的二线药物治疗方案,既往治疗方案,d4T/AZT+3TC/ddI+NVP/EFV,二线治疗方案,TDF(儿童ABC)+3TC+LPV/r,有耐药检测结果时,可根据患者的耐药突变特点进行个体化药物更换,耐药突变特点,药物选择,发生M184V位点突变,仍继续使用3TC,仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变,可以仅将NNRTI替换为LPV/r,如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感,仍更换为TDF,因药物毒副反应更换二线药物表,原使用药物,毒副反应,更换药物,d4T,乳酸酸中毒,TDF(ABC儿童),AZT,乳酸酸中毒,TDF(ABC儿童),ddI,乳酸酸中毒,TDF或3TC,NVP,超敏反应,严重皮疹（级以上皮疹）,肝炎（级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）,更换EFV无效后可更换 LPV/r,EFV,超敏反应,严重皮疹（级以上皮疹）,肝炎（级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）,持续而严重的中枢神经系统毒性,LPV/r,使用IDV方案的患者,使用IDV方案的患者，直接将方案更换为,TDF+3TC+LPV/r。,WHO 推荐的换药标准,WHO Guidelines,Adults and Adolescents,2006 www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/,临床失败,a,新的WHO 定义的第四期的症状出现或者复发,b c,免疫学失败,d,CD 4计数下降至治疗前的水平（或者更低）；,或者通过三个治疗峰值（如果已知）后下降50%；或者 CD4 水平持续低于100 cells/mm,3 e,病毒学失败,血浆病毒载量超过 10,000 copies/ml,f,23,美国 DHHS指南对治疗失败的定义更加严格，主要指病毒学检测结果,病毒学失败,不完全的病毒学反应,24周后VL 400 copies/ml,48周后VL 50 copies/ml,病毒学反弹：在被抑制后VL再次可以被测得（例如 50 copies/ml）,免疫学失败,无法使得CD4达到或者维持在一个界限值之上（尽管病毒被抑制）,例如，CD4350-500 或者在治疗前的CD4 基础上上升少于50-100,临床失败,无需等待临床失败的出现,其他注意事项（一）药物毒副反应监测,药物,毒副反应监测,TDF,决定使用TDF前，应检测肾功能，对于肾功能受损的患者可以在专家指导下根据肌酐清除率调整剂量。,使用TDF过程中也应3-6个月检测肾功能指标。,目前TDF并没有被批准用于小于18月患者。,ABC,儿童患者在使用ABC后应警惕超敏反应的发生，一旦诊断超敏反应，应禁止再次使用ABC。,LPV/r,使用LPV/r的患者应注意监测血脂（包括甘油三脂及胆固醇）。,血友病患者使用LPV/r可能加重出血倾向，因此要注意密切监测。,（二）复方新诺明的使用,对于治疗失败，患者CD4,T淋巴细胞计数 2个ul时，需再次给患者使用复方新诺明预防性治疗，待CD4,T淋巴细胞2个ul并稳定3-6个月时方可停用。,（三）使用包括LPV/r方案时，如患者发生结核,因利福平减低LPV/rAUC超过，应与专家探讨，选择采用利福布丁代替利福平、停止治疗或不使用含有利福平的方案的措施。,继续使用导致病毒学失败的药物加快了耐药的发生,Murri R,et al.JAIDS,.2006;41:23-30.,Losina E,et al,15th CROI,2008,#823,Pillay D,et al.14th CROI,Los Angeles 2007,#642,27,CD4 计数,病毒载量,病毒学失败,免疫学失败,临床失败,耐药,二线药物介绍及使用注意事项,克力芝,(Lopinavir/ritonavir,Kaletra),洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。,1.1,作用机理,洛匹那韦作用于HIV的生命周期,1.药 理,药效学、药动学,药效学,HIV-1蛋白酶抑制药，可阻止Gag-Pol大蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。,药动学,口服洛匹那韦400mg后，1小时内达血药浓度峰值(Cmax)，同时服用利托那韦，约5小时洛匹那韦达Cmax，约为6ug/ml，给药后24小时，利托那韦的血药浓度大于0.1ug/ml。,在肝广泛代谢，主要经细胞色素P450(CYP)3A4代谢，洛匹那韦主要经粪便排泄(约80%)。约20%的洛匹那韦以原形随粪便排出，低于3%的洛匹那韦以原形随尿液排出。,Kaletra、克力芝,NFV,NFV,SQV,2000,LPV/RTV,SGC,or,LPV/RTV,FCT/,Tablet,or,1995-1997-2004,500,200,250,625,2004,2005,lopinavir(400 mg bid),Ritonavir 100 mg bid,boost,每粒含洛匹那韦l33.3mg,与利托那韦33.3mg,Kaletra、克力芝剂型改变,NFV,NFV,SQV,2000,LPV/RTV,SGC,or,LPV/RTV,FCT/,Tablet,or,500,200,250,625,2004,2005,对6个月到12岁的患儿,推荐下列剂量,对体重40kg或以下的患儿，等效剂量为一次(230/57.5)mg/m2，一日2次,45kg同成人剂量（一次（400/100），一日2次）,对12岁以上的患儿同成人。,高,IQ（75倍）,C,trough,药物浓度,每次给药后时间(小时),低,IQ,Ctrough,药物浓度,每次给药后时间(小时),EC,50,EC,50,克力芝,能维持高的病毒抑制指数,（,IQ*）,*IQ，Inhibitory Quotient,=Ctrough/EC50,Ctrough=下次给药前的血浆药物浓度，是检测药物暴露的方法,EC50=抑制 50%病毒复制所需药物浓度，检测病毒株对某种药物易感性的方法,克力芝,其他PI,【不良反应】,常见不良反应为腹泻，通常为轻中度。,不耐受GI，恶心，呕吐,乏力,血友病的病人可能有增加出血的危险,远期并发症,转氨酶升高,血糖升高+,脂肪重新分布和血脂异常+,【药物相互作用】,辛伐他汀（舒降酯）、阿伐他汀、洛伐他汀合用,升高血药浓度，增加肌病和横纹肌溶解症的风险,可选用,普伐他汀（普拉固）、罗舒伐他汀,蛋白酶抑制剂与利福霉素,SQV,IDV,NFV,APV,LPV,NVP,EFV,利福平,-84%,-89%,-82%,-82%,-75%,-37%,-25%,利福布丁,-40%,-32%,-32%,-15%,0,-16%,0,Finch et al.Arch Intern Med 2002;162:985-92,【药物相互作用】,利托那韦抑制地高辛的代谢，使其血药浓度升高，毒性(恶心、呕吐、心律失常)增强。,利托那韦抑制西地那非或伐地那非的代谢,使后两者血药浓度升高，引起不良反应(低血压、视力改变和阴茎异常勃起)。,故使用本药者，其西地那非剂量最大不超过每48小时25mg。,【药物相互作用】,与NVP、EFV等合用，洛匹那韦浓度可降低，应增加本药剂量。,与EFV同用时，剂量调整如下:,成人剂量（一次（533/133），一日2次）,体重50Kg以下的患儿，等效剂量为一次(300/75)mg/m2，一日2次。,利托那韦与去羟肌苷同用，由于两者剂型不相容，可导致两者均失活。因此，这两种药应分开服用，间隔时间至少2.5小时,替诺福韦,（Tenofovir，TDF）,洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。,1.1,作用机理,洛匹那韦作用于HIV的生命周期,1.药 理,商品名：Viread韦瑞德,一种核苷酸反转录酶抑制剂（NRTI),TDF常常被认定为二线药物，特别当所在国家使用胸腺嘧啶核苷酸类似物（d4T or AZT)作为一线药物（WHO),在某些国家（如美国），作为一线药物,在中国的抗病毒药物治疗手册中，作为二线成人治疗方案,每片300mg，每日口服片,无需在餐后服用,肾消除，,（药物半衰期）为小时,TDF也是下列固定剂量组合药物的有效成分之一,Truvada(TDF/FTC),Atripla(TDF/FTC/EFV),有效的抑制HIV,每天一次剂量,良好的耐受性,相对少量药物的相互作用,较安全：较少线粒体副作用；对脂肪分布影响较少,要监测肾功能（血清肌酐）,如果停用TDF观察HBV的反跳,有效对待特定药品抗药性（包括3TC和AZT/d4T抗药）,从d4T疗法换成TDF后的安全性及有效性,阿巴卡韦,Abacavir，ABC,一种核苷酸反转录酶抑制剂,1998年由FDA批准,300mg bid,3个月16岁的孩子，8mg/kg bid（最大剂量300mg bid）联合其他药物,不受饮食的限制,严重肝肾功能损害的病人应禁止服用,ABC,毒副作用,过敏反应：发热、皮疹、疲劳、胃肠症状、关节痛、腹泻、腹痛、呼吸困难、咽喉痛等；通常在6周内发生。,可出现乳酸性酸中毒、严重脂肪变性和肝肿大。,与其它抗病毒药物联合应用时，可出现脂肪和糖代谢异常，脂肪重新分布。,其它不良反应：恶心、呕吐、腹部不适等。,ABC 的超敏反应,约发生在治疗开始的11天,94%的病人发生在6周之内，,过敏后二次服药可能致命,常见的症状：,发热(80%)，,通常39-40,皮疹(70%)，,皮疹非特征性，斑丘疹或荨麻疹,消化道症状(50%),不适(40%),二线抗病毒治疗工作要求,建立规范随访机制。,定点医院要进行规范随访，保证随访频率，完成相关检测项目，并由经治医师填写抗病毒药物治疗信息，确保治疗信息及时准确上报。相关责任单位负责本辖区内艾滋病二线抗病毒药物治疗信息的收集管理与技术支持工作。同时负责组织落实定期CD4检测、病毒载量检测、耐药检测的开展或标本保留工作。,提供技术审核支持。,卫生部艾滋病临床专家工作组负责全国艾滋病二线抗病毒治疗的技术支持与指导。省级专家组负责特殊技术问题的解释工作，必要时上报卫生部艾滋病临床专家工作组讨论。各地确认、变更艾滋病二线抗病毒药物治疗的患者名单及相关信息时，要先报省级专家组审核同意。由于药物选择有限，省级专家组要本着认真负责的态度，谨慎决定患者是否变更治疗方案。,确保医疗质量控制。,卫生部工作组将定期组织有关专家，就艾滋病二线抗病毒药物治疗工作的组织、管理、实施进行督导，督导内容包括人员、经费、检测、药品、信息等工作的落实情况。各级卫生行政部门要制定计划，定期或不定期对本辖区内的工作开展情况进行督查，保证该项工作顺利、有序、科学的开展。,