rt-PA溶栓研究回顾.ppt

Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,26 Sep.,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,26 Sep.,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,Rt,-PA 2008,年,9,月,2003,年,7,月,-2008,年,9,月,扩大时间窗溶栓,急性卒中治疗,13,年来最大的进步,欧洲协作性急性卒中研究,-3,（,ECASS3,）结果解读,1995,2008,rt,-PAs Yesterday,today,and,tommorrow,背景：卒中在中国,流行病学数据,城市（,/10,万）,农村,（,/10,万）,年发病率,219,185,时点患病率,719,394,估计病人群,每年新发脑卒中：,200,万人,存活脑卒中：,700,万人,死亡率,116,142,估计死亡数,每年死于脑血管病：,150,万人,人群死亡原因：第二位,致残性,致成人残疾：第一位,估计费用,每年,120,亿元,治疗指南,_AIS,中国脑血管病防治指南,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,SITS-MOST,(,欧盟,),2007,ECASS III,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,EPITHET,SITS-ISTR,1995,ECASS,(,欧洲,),时间,1992-1994,中心,14,个欧洲国家；,75,家中心,设计,随机，双盲，安慰剂对照,人数,620,位中重度急性缺血性脑卒中,时间窗,6,小时,剂量,(,rt,-PA),1.1 mg/kg,主要指标,3,个月时,BI,和,mRS,17.4%,溶栓组出血明显高于对照（,20%,vs,6%,），出血与高剂量,/,时间长,/,违反方案有关,分析,87,例时间窗,3,小时内，,溶栓组无或轻微残疾的,患者,比例显著高,于对照组（,41%VS29%,）,NINDS,(,美国）,1995,ECASS,(,欧洲,),时间,1991-1995,设计,随机，双盲，安慰剂对照,人数,624,位（,part 1:291;part 2:333,）,时间窗,3,小时,剂量,(,rt,-PA),0.9 mg/kg,主要指标,Part 1:24h,恢复或,NIHSS,下降,4,分,Part 2:3,个月时神经功能转归,47%,39%,0,获得改善的患者比率,(%),Rt,-PA,(n=144),安慰剂,(n=147),50,40,30,P=0.21,NIHSS,中位数,8 12,%patients with,little or no disability,31%,20%,26%,39%,38%,50%,32%,44%,n=168,n=165,P0.05,0-1,95-100,0-1,1,OR:1.7,NINDS,(,美国）,1995,ECASS,(,欧洲,),36,小时内发生,ICH,P0.001,NIHSS,prior to Rx,%patients with good outcome,(Rankin 0,1)at 3 months,3,个月后良好预后,不同卒中亚型，评分，年龄有效,进一步,1,年的随访证实这样的益处可持续达,1,年,NINDS,(,美国）,1995,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,),美国,FDA,批准,1996,1997,1998,时间,1996-1998,中心,欧洲14个国家/澳大利亚/新西兰108家,设计,随机，双盲，安慰剂对照,人数,800,位,时间窗,6,小时,剂量,(,rt,-PA),0.9 mg/kg,主要指标,3,个月时神经功能转归（,mRS0-1/2-6,）,安全性：溶栓组出血率高（,8.8%,vs,3.3%）；病死率无显著差别,结果提示,6h内溶栓并不显著增加不良预后,大多数的患者（,80%,）是在发病,3,小时后接受溶栓治疗的,NINDS,(,美国）,1995,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),美国,FDA,批准,1996,1997,1998,时间,1991-1993,中心,美国,42,家中心,设计,随机，双盲，安慰剂对照,人数,142,位,时间窗,6,小时,剂量,(,rt,-PA),0.9 mg/kg,主要指标,24h/3,月神经功能转归,85%3h;,32%:5-6h,ATLANTIS,1999,加拿大批准,Part A,NINDS,(,美国）,1995,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),美国,FDA,批准,1996,1997,1998,时间,1993-1998,中心,美国,140,家中心,设计,随机，双盲，安慰剂对照,人数,613,位,时间窗,3-5,小时,剂量,(,rt,-PA),0.9 mg/kg,主要指标,3,个月时神经功能转归,89%:3-5h,ATLANTIS,1999,加拿大批准,Part B,79%,：,4-5h,中位数：,4.4h,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,(,美国,),2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,前三个,OTT,段对应的,死亡风险,比的,95%CI,在,1,的前后，无差异，仅,4.5-6h,时间段对应的死亡风险比提高为,1.45(95%CI:1.02-2.07),。,脑实质出血,（定义为高密度血肿体积超过梗塞体积的,30%,且有明显的占位效益）比例在,rt,-PA,组和安慰剂组分别为,5.9%,和,1.1%,，但经过分析，脑实质出血与不同的,OTT,段和基线,NIHSS,评分无关，与,rt,-PA,治疗,(p=0.0001),和患者年龄,(p=0.0002),有关。,分析结果（按,90,分钟分段分析）,N=2775,adjusted unadjusted,Time Interval(min)N OR(95%CI)OR(95%CI),0-903112.81,（,1.75-4.50,）,1.96,（,1.30-2.95,）,91-1806171.55,（,1.12-2.15,）,1.65,（,1.23-2.22,）,181-2708011.40,（,1.05-1.85,）,1.34,（,1.04-172,）,271-36010461.15,（,0.90-1.47,）,1.04,（,0.84-1.29,）,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-MOST,(,欧盟,),NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,中国,SFDA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,时间,1997-1998,中心,美国,57,家中心,设计,多中心,四期临床试验,人数,389,位,主要指标,30,天时神经功能转归,(,mRS,),颅内出血率等,SITS-MOST,(,欧盟,),30d,90d,有,32.6%,的患者违背了试验方案，包括发病,3,小时以后给药（,13.4%,）,在治疗,24h,内使用抗凝药物（,9.3%,），抗血小板药物（,1.5%,），基线收缩压高于,185mmhg,以及过量使用超,10%,等等。,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-MOST,(,欧盟,),NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,SITS-MOST,(,欧盟,),2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-ISTR:SITS-International Stroke,Thrombolysis,Register,An observational safety monitoring study of,Actilyse,use in acute ischemic stroke in real clinical practice,An online registry starting from Dec.2002,SITS-ISTR,(2002-),Any countries,Any time,not restricted by the protocol,3h or out of 3h,SITS-MOST,(2002-2006),14 countries of EU,Comply with the protocol,3h,SITS-NEW,(2005-2009),4 countries in Asia,Comply with the protocol,3h,Country,Austria,Belgium,Denmark,Finland,France,Germany,Greece,Italy,Netherlands,Norway,Portugal,Spain,Sweden,UK,285 sites,6483 patients,Country,Korea,China,Singapore,India,The end time of total SITS-NEW is expected in the middle of 2009;,Local data publication should be after the global.,Thrombolysis,with,alteplase,345 h,after AIS(,SITS-ISTR,):an,observational,study,The Lancet online publication 2008 Sep.,SITS-MOST,RCT,SICH sits,1.6%,na,SICH Cochrane,7.3%,8.6%,Mortality,11.3%,17.3%,Indepen,.,54.8%,50.1%,SITS-NEW CN,SICH sits,1.5%,SICH Cochrane,6.1%,Mortality,11.9%,Indepen,.,54.6%,Over 18000 patients,67 patients in CN,19,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-MOST,(,欧盟,),STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),系统回顾,与,meta,分析的证据,更新的,meta,分析：总结,1966-2002,年所有溶栓治疗结果,(,包括链激酶、尿激酶、前尿激酶和,rt,-PA,的,18,个试验）,5727,例患者，,4984,例为,6h,内用药,结果,6h,以上使用者，致死颅内出血和症状性颅内出血的,OR,分别为,4.3,和,3.3,，死亡,OR,为,1.33,，但预后不佳者,(mRS:3-6),的比例少（,OR,为,0.84,）,静脉,rtPA,溶栓,3h,以上者，预后不佳的,OR,为,0.80,，死亡有显著增高（,OR,为,1.17,）,静脉,rtPA3h,以内者,1311,例，预后不佳显著下降（,OR,为,0.64,），死亡无变化（,OR,为,O.97,），症状出血显著高（,OR,为,3.4,）,mRS,3-6,系统回顾,与,meta,分析的证据,meta对2639例临床非试验性使用rtPA患者的-分析,：,出血率5.2%,，,明显低于试验中所见的出血率,死亡率13%，明显低于NINDS试验的17%,临床预后改善与试验结果接近,结论：,rtPA,是有效和安全的，死亡率与违反治疗方案存在显著相关,疗效与卒中类型无关，对心源性、大动脉性或腔隙性梗死均有效,NINDS Trial,(USA),SITS-MOST(EU),STARS(USA),Cases(CANADA),Pooled Analysis of NINDS,ECASS and ATIANTIS,ATLANTIS(USA),各种,AIS,治疗,/,溶栓等系统性分析,ECASS,/II(EU),3h,指 南,美国卒中协会（,ASA,）,2003,、,2005,、,2007,年、加拿大,2006,年、澳大利亚,2007,年的指南均指出应在,3,小时内溶栓,欧洲卒中协会（,ESO,）,2008,年指南：,发病,3-4.5,小时的急性缺血性卒中患者静脉使用,rtPA,溶栓可能是有益的（,I,级推荐，,B,级证据），但不推荐为常规临床实践,;,多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（,III,级推荐，,C,级证据）；,卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静脉使用,rtPA,（,IV,级推荐，,GCP,）,；,在经过选择的,18,岁以下或,80,岁以上患者中也可用（,III,级推荐，,C,级证据）,溶栓治疗面临的挑战,在欧美，非专业中心医院的溶栓治疗率仅,1.6-2.7%,，在卒中专业中心的治疗率也只有,4.1-6.3%,溶栓治疗面临的挑战,我国每年仅能溶栓,数千例,各医疗中心对溶栓治疗的认识和应用差别极大，许多大型教学医院几乎不开展溶栓,溶栓治疗面临的挑战,3h,我国每年仅能溶栓,数千例,各医疗中心对溶栓治疗的认识和应用差别极大，许多大型教学医院几乎不开展溶栓,患者和家属对疾病缺乏认识，不能及早发现卒中征象,急救系统的延误,医院缺乏高效的溶栓运行措施,医生缺乏用药经验，导致过度,担心治疗的不良反应（,有研究发现普通医生对溶栓治疗的出血不良反应的担心远高于卒中专家）,治疗的获益性及医患关系,（医生治疗急性卒中患者所付出的努力和风险远高于治疗普通神经科疾病或其他疾病，而所获得的补偿却远低于其他疾病的治疗）,溶栓治疗虽减少了总体,费用,，但限于单病管理总体费用的限制，溶栓治疗会增加直接成本，也导致医院反对或不支持开展溶栓,3h,4.5h,溶栓时间窗扩大？,RCT,系统分析,EPITHET,SIST-ISTR,ECASS III,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,前三个,OTT,段对应的,死亡风险,比的,95%CI,在,1,的前后，无差异，仅,4.5-6h,时间段对应的死亡风险比提高为,1.45(95%CI:1.02-2.07),。,脑实质出血,（定义为高密度血肿体积超过梗塞体积的,30%,且有明显的占位效益）比例在,rt,-PA,组和安慰剂组分别为,5.9%,和,1.1%,，但经过分析，脑实质出血与不同的,OTT,段和基线,NIHSS,评分无关，与,rt,-PA,治疗,(p=0.0001),和患者年龄,(p=0.0002),有关。,（,1.12-2.15,）,（,1.05-1.85,）,（,1.75-4.50,）,（,0.90-1.47,）,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-MOST,(,欧盟,),ECASS III,EPITHET,SITS-ISTR,NINDS,(,美国）,1995,2008,ECASS,(,欧洲,),ECASS II,(,欧洲,/,大洋洲,),ATLANTIS,2005,2007,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国,FDA,批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲,EMEA,批准,STARS,(,美国,),CASES,(,加拿大,),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of,Thrombolysis,for AIS,SITS-MOST,(,欧盟,),EPITHET,SITS-ISTR,SITS-ISTR:SITS-International Stroke,Thrombolysis,Register,An observational safety monitoring study of,Actilyse,use in acute ischemic stroke in real clinical practice,An online registry starting from Dec.2002,SITS-ISTR,(2002-),Any countries,Any time,not restricted by the protocol,3h or out of 3h,SITS-MOST,(2002-2006),14 countries of EU,Comply with the protocol,3h,SITS-NEW,(2005-2009),4 countries in Asia,Comply with the protocol,3h,Country,Austria,Belgium,Denmark,Finland,France,Germany,Greece,Italy,Netherlands,Norway,Portugal,Spain,Sweden,UK,285 sites,6483 patients,Country,Korea,China,Singapore,India,The end time of total SITS-NEW is expected in the middle of 2009;,Local data publication should be after the global.,Thrombolysis,with,alteplase,345 h,after AIS(,SITS-ISTR,):an,observational,study,The Lancet online publication 2008 Sep.,SITS-MOST,RCT,SICH sits,1.6%,na,SICH Cochrane,7.3%,8.6%,Mortality,11.3%,17.3%,Indepen,.,54.8%,50.1%,SITS-NEW CN,SICH sits,1.5%,SICH Cochrane,6.1%,Mortality,11.9%,Indepen,.,54.6%,Over 18000 patients,67 patients in CN,33,Outcomes of 3-4.5h,vs,3h in SITS-ISTR,TTT:3-4.5h,Proportion,(events/total),TTT:3h,Proportion,(events/total),Adjusted OR,(95%CI),SICH rate,per SITS,2.2%,(14/649),1.6%,(183/11681),1.32,(1.00-1.75),Mortality,12.7%,(70/551),12.2%,(1263/10368),1.15,(1.001.33),Independence,58%,(314/541),56.3%,(5756/10231),0.93,(0.841.03),Wahlgren,et al.,The Lancet Early Online Publication,15 September 2008,.,3-4.5h,3h,p,Number of cases,664,11865,Age,median(years),65(55-73),68(58-74),P0.0001,NIHSS,11(7-16),12(8-17),P0.0001,TTT(min),median,195(187-210),140(115-165),P8,分,;GOS 1),0.5 1 1.5,安慰剂更优,阿替普酶更优,疗效性 小结,与安慰剂组相比，爱通立组,(,rt,-PA),的良好预后得到显著提高,具体表现：,90,天时恢复良好,(,mRS,0,1),90,天时功能性,/,独立性总体更优（总体结果统计）,30,天时改善的神经系统功能,(NIHSS 0,1,或改善,8,分,),sICH,symptomatic intracranial haemorrhage,阿替普酶,(N=418),安慰剂,(N=403),OR,(95%CI),P,任何颅内出血,113(27.0%),71(17.6%),1.73 (1.242.42),0.001,症状性出血,(,ECASS III,定义的,),10(2.4%),1(0.2%),9.85(1.2677.32),0.008,症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关,ICH,intracranial haemorrhage;sICH,symptomatic intracranial haemorrhage,0.1,1,10,100,阿替普酶更优,安慰剂更优,8.8,6.4,1.6,阿替普酶,(N=418),安慰剂,(N=403),OR(95%CI),P,症状性脑水肿,29(6.94%),29(7.20%),0.96(0.561.64),0.885,总死亡率,32(7.66%),34(8.44%),0.90(0.5 41.49),0.681,脑水肿与死亡率,0.5 1 1.5,阿替普酶更优,安慰剂更优,安全性 小结,症状性颅内出血,阿替普酶组整体发生率低,(2.4%),阿,替普酶,组明显高于安慰剂组,死亡率,总死亡率低,(8%),两组之间无显著差异,可能由于早期的卒中严重程度为中重度,与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致,在较长的时间窗无安全性顾虑,sICH,symptomatic intracranial haemorrhage,ECASS3试验的意义和启示,加州大学圣地亚哥分校的Lyden,指出，,ECASS3,试验是自,1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步,根据ECASS3的结果，强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会,ECASS3,试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。可能,1/3,到急诊的急诊梗死患者符合治疗标准，而目前只有,4%,患者得到了治疗,应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，推动医疗中心对患者的及时识别和正确处理,46,rt,-PAs Yesterday,today,and,tommorrow,