肾小球疾病与免疫.ppt

肾小球疾病与免疫抑制小球疾病与免疫抑制剂 n免疫异常是众多免疫异常是众多肾脏疾病的重要疾病的重要发病机制，免疫病机制，免疫调节或免或免疫抑制是治疫抑制是治疗这些些肾脏疾病的基疾病的基础。n自自1935年第一个糖皮年第一个糖皮质激素可的松激素可的松发现以来，糖皮以来，糖皮质激素激素的种的种类不断增多，由于它不断增多，由于它们确切而确切而强大的抗炎和免疫抑制大的抗炎和免疫抑制作用，在作用，在肾脏病病临床治床治疗中中应用甚广。用甚广。免疫抑制剂的发展过程免疫抑制剂的发展过程n1960 CTX 硫硫唑嘌呤呤 激素激素n1970 抗抗T细胞抗体胞抗体n1980 环胞素胞素A OKT3 其他其他单克隆抗体克隆抗体n1990 咪咪唑立立宾 他克莫司他克莫司 霉酚酸霉酚酸酯 来氟米特来氟米特 西西罗莫司莫司 抗抗CD25单抗抗 利妥昔利妥昔单抗抗 。免疫抑制剂的使用n1.糖皮质激素n2.环磷酰胺（CTX）n3.苯丁酸氮芥n4.硫唑嘌呤（Aza)n5.环孢霉素A（CsA）n6.他克莫司（FK506）n7.霉酚酸酯（骁悉MMF）n8.来氟米特（爱若华）n9.雷公藤制剂n10.西罗莫司(SRL)n11.利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）糖皮质激素 治疗肾小球疾病基本药物之一n机理：抑制炎症反应 免疫抑制 需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病l原发性肾病综合征l继发性肾脏疾病l急性肾损失激素用药原则 初量足、减量慢、维持长糖皮糖皮质激素的激素的剂量量n小小剂量激素量激素 10mg/dn中中剂量激素量激素 0.50.8mg/Kg.dn诱导剂量激素量激素1mg/Kg.d n大大剂量冲量冲击 5001000mg/d激素冲激素冲击治治疗指征指征n重症活重症活动性狼性狼疮（狼（狼疮肾炎、炎、严重造血系重造血系统损害、狼害、狼疮脑病）病）n新月体新月体肾炎炎n重症重症过敏性紫癜敏性紫癜肾炎炎n系系统性血管炎性血管炎n新月体型新月体型IgA肾病病激素的毒副作用诱发和加重感染 库欣样综合征水、电解质紊乱 糖尿病类固醇性溃疡 高血压三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死 促发高凝精神神经症状肾脏疾病疾病应用激素注意事用激素注意事项n严格掌握适应症n详细了解病人有无禁忌症n遵循疗程和方案n密切观察副作用CTXCTX的作用的作用作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久CTX的使用方法n 2-3mg/kg/日分两次口服n 200 mg 滴注隔日n冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次 总量6-8g(150mg/kg)CTXCTX毒副作用毒副作用n胃肠反应n出血性膀胱炎n肝损害n骨髓抑制n感染n严重脱发n性腺抑制n致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等 骁悉（骁悉（MMFMMF）的作用特点）的作用特点通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用 MMF的用法和副作用n用法：为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月n毒副作用：胃肠道反应、骨髓抑制、感染、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等 硫硫唑嘌呤呤n为嘌呤呤类似物。通似物。通过抑制抑制DNA合成合成发挥细胞毒作用。用于胞毒作用。用于帮助激素减量或帮助激素减量或环磷磷酰胺胺诱导缓解后解后维持治持治疗.n治治疗方法方法 1-2.5mgkgd,(50-100mg/d)n副作用副作用 诱发或加重感染、或加重感染、肝毒性作用、卵巢早衰、胃肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反道反应、骨髓抑制当与骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用呤醇共同使用时，可能，可能发生生严重的可以重的可以致命的白致命的白细胞减少症，故因避免。必胞减少症，故因避免。必须同同时使用使用这两种两种药物物时，硫，硫唑嘌呤用量至少呤用量至少应减低减低50，并密切，并密切监测白白细胞胞计数。数。环孢素素A(CsA)及及他克莫司（他克莫司（FK506）作用机理及特点作用机理及特点钙调神神经蛋白抑制蛋白抑制剂（CNIs),二者均抑制二者均抑制T淋巴淋巴细胞的活化及增殖。胞的活化及增殖。CsA通通过与胞与胞浆内的受体蛋白内的受体蛋白环孢亲和素的和素的结合形成复合物，后合形成复合物，后者与者与 钙调神神经蛋白相蛋白相结合并抑制其磷酸合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括激活因子的活化，包括激活T细胞核因子（胞核因子（NFAT），抑制了），抑制了 IL2的基因的基因转录。FK506通通过与胞与胞浆内的内的FKBP12相相结合合,从而与从而与钙调神神经蛋白蛋白 发生生反反应，抑制，抑制IL2基因的表达基因的表达。用用药方法方法nCsA：3 5mgkgd 分分2次服用次服用 （谷（谷浓度度80150ug/ml）3月月 2mg kgd 6-24月月nFK506:初始初始剂量量:0.1mg/kg./d 谷谷浓度度:4-8ng/ml 对于明确有肾功能不全/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药CsA与与 FK506的异同的异同 CsA FK IL-2抑制作用抑制作用 对CD4的作用的作用 对CD8的作用的作用 （naive）(primed)对IL10的作用的作用 -副作用副作用:多毛、多毛、齿龈增生增生 -高血高血压、高脂血症、高脂血症 -肾毒性毒性 高血糖高血糖 -神神经系系统 -对TGF 的作用的作用 提高提高TGF -抑制抑制TGF 受体受体 -爱若若华（来氟米特）（来氟米特）n抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2产生。n可用于轻至中度狼疮、紫癜肾炎、IgA肾炎及类风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺、骁悉诱导缓解后的维持治疗n初始剂量50-100mg/d，3天后改为2030mg/d维持，不良反应有恶心、腹泻、皮疹、肝脏损害雷公藤制剂的作用及适应症n作用于免疫抑制的多个环节：1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态n适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性肾小球肾炎均适宜使用 雷公藤制剂的用法和副作用n常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片n用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月n毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 n雷帕霉素雷帕霉素(Rapamycin,(Rapamycin,RAPARAPA)/)/西罗西罗莫斯（莫斯（SirolimusSirolimus,SRLSRL）n用于移植术后抗排斥治疗，特别环胞素肾毒性患者，有报告引起蛋白尿，肾脏病领域使用经验不多。雷帕霉素靶分子抑制雷帕霉素靶分子抑制剂利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）n是一种直接对抗B淋巴细胞上CD20抗原的单克隆抗体n主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治疗一些自身免疫性疾病、肾脏疾病。(LN、特发性膜性肾病）常常见肾小球疾病治小球疾病治疗原原则KDIGO 指南的指南的评定等定等级标准准1级：我们推荐（多数患者应接受推荐的治疗方案）2 级：我们建议(不同的患者可有不同的选择，个体化建议患者选择最佳的治疗方案）未分级：根据临床普遍认识提供相应指导无适当的证据支持支持证据的质量评价等级分为A（高）、B（中）、C（低）、D（极低）四级。常常见肾小球疾病治小球疾病治疗原原则n急急进性性肾炎炎nIgA肾病病n局灶局灶节段性段性肾小球硬化（小球硬化（FSGS）n膜性膜性肾病病n狼狼疮性性肾炎炎n血管炎血管炎急进性肾炎急急进性性肾炎（炎（RPGN)n分为三型 型：抗基底膜型：血浆置换为首选治疗 型：免疫复合物型（LN、过敏性紫癜、IgAN等）型：寡免疫沉积型（血管炎）n甲强龙冲击疗法：适于、型 7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d)3天，1-3疗程，后继口服泼尼松1mg/kg/d，4-12周后减量n需联合CTX或MMF、爱诺华等IgA肾病肾功能正常功能正常IgAN治治疗建建议n尿蛋白大于3.5g/d：激素正规治疗n尿蛋白1-3.5g/d：ACEI/ARB（3-6月）、激素(0.5-0.8mg/kg/d，两月始减量，至少用半年）n尿蛋白小于1g/d：ACEI为主（ACEI/ARB双倍剂量）以上都需以上都需结合合肾脏病理病理肾功能不全的功能不全的IgA肾病病n新月体型IgA肾病：有大量新月体形成者，给予甲基强的松龙冲击，环磷酰胺及抗凝剂积极治疗。并辅以血液净化等。nScr250umol/L,病理肾小球硬化 50%以下，病理活动性病变为主，Pre+CTX（强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至少2年）n若硬化多，只考虑ACEI/ARB（肾功许可）IgA肾病-KDIGO指南推荐意见n不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D)n不建议GFR30ML/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化（2C）局灶局灶节段性段性肾小球硬化（小球硬化（FSGS)局灶局灶节段性段性肾小球硬化（小球硬化（FSGS)n以ACEI/ARB、降压、降脂为基础n足量糖皮质激素，较长时间用药 泼尼松1mg/kg(最大剂量为80mg）至少4周，若耐受最长16周n激素抵抗性FSGS，建议CsA3-5mg/kg/d,分2次服药，至少使用4-6个月，如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量。n其他免疫抑制剂：普乐可复、MMF、爱诺华膜性肾病膜性膜性肾病治病治疗n蛋白尿3g/d，无NS，肾功正常：ACEI/ARB n尿蛋白3-6g/d，无症状：ACEI/ARB，监测n尿蛋白6g/d，6月以上或血Alb25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsAn不推荐激素不推荐激素单药膜性膜性肾病初始治病初始治疗（KDIGO指南推荐）指南推荐）n推荐口服/静脉激素隔月交替并联合口服烷化剂，6个月n与苯丁酸氮介相比，建议使用CTXn推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗（除非肾功能恶化），再对患者缓解情况进行评估n不推荐激素单药、不建议MMF、RTX、ACTH用于初始治疗膜性膜性肾病初始治病初始治疗替代方案替代方案（KDIGO指南推荐）指南推荐）n对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月n若CNI治疗6个月未缓解，建议终止其治疗n获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月狼疮性肾炎狼狼疮性性肾炎炎I I轻微系膜性狼疮肾炎轻微系膜性狼疮肾炎IIII系膜增生性狼疮肾炎系膜增生性狼疮肾炎IIIIII局灶性狼疮肾炎局灶性狼疮肾炎(活动性病变和硬化性病变活动性病变和硬化性病变)IVIV弥漫增生性狼疮肾炎（节段弥漫增生性狼疮肾炎（节段(S)(S)与球性与球性(G)(G)，活动，活动性性(A)(A)和硬化性和硬化性(C)(C)）V V膜性狼疮肾炎膜性狼疮肾炎VIVI晚期硬化性狼疮肾炎晚期硬化性狼疮肾炎Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250仅有血清学有血清学检查异常异常无无临床表床表现 密切追踪密切追踪暂不用不用药轻症表症表现，尿蛋白，尿蛋白3g/d无大量无大量RBC肾功正常，病理功正常，病理型者型者P20-40mg/d,CTX?肾病病综合症、尿合症、尿RBC多少不定多少不定肾功正常病理功正常病理、型型P1mg/kg/d+CTX全身活全身活动病病变和和/或或肾炎炎综合征、少尿合征、少尿Scr病理病理型型细胞坏死胞坏死血管炎、襻坏死血管炎、襻坏死P冲冲击治治疗 P+CTX伴血栓性血小板减少伴血栓性血小板减少加用小加用小剂量阿司匹量阿司匹林等抗血小板凝聚林等抗血小板凝聚药物物病情呈慢性病情呈慢性过程程,肾病理病理改改变也以慢性病也以慢性病变为主主不要盲目不要盲目长期大期大剂量量使用激素和使用激素和细胞毒胞毒药物物狼狼疮肾炎出炎出现肾衰竭衰竭短期内短期内肾功能迅速功能迅速恶化化 影像学影像学显示示肾脏未未缩小小 狼狼疮肾炎病史未超炎病史未超过 2年年 狼狼疮肾炎有活炎有活动表表现 治治疗的指的指针难治性狼治性狼疮肾炎炎 指指对规范治范治疗无效或依无效或依赖，疾病迁延不愈或反复，疾病迁延不愈或反复发作。作。患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血血症和高血压 肾脏病理常病理常为III型、型、IV型、型、V型或型或V+III型、型、V+IV型型 治治疗：激素激素+CTX冲冲击 激素激素+CsA/MMF/FKRTX加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附CTXCTX大剂量化疗或加干细胞移植大剂量化疗或加干细胞移植激素激素+MMF+CsA激素激素+MMF+FK506多靶点治多靶点治疗多靶点治多靶点治疗n骁悉悉 0.5g bid （体重（体重50kg的患者的患者剂量量为0.75g/d）nFK 506 2mg bid（体重（体重50kg的患者的患者剂量量为3 mg/d）使血使血药浓度度维持于持于4-7 ng/ml。甲基甲基强的松的松龙 冲冲击治治疗（0.5g/d3天）天）强的松的松0.6mg/kgd4 8周后周后缓慢减量慢减量维持持 白白细胞胞计数数3000/mm3，CD4计数数200/ul，应减量治减量治疗 白白细胞胞计数数2500/mm3，CD4计数数150/ul，应停止治停止治疗狼疮性肾炎KDIGO治疗指南和和型型LN治治疗激素及免疫抑制剂使用取决肾外狼疮临床表现（未分级）尿蛋白大于3g，病理改变轻微或增生硬化改变LN，建议使用激素或钙调蛋白抑制剂（CNI)（2D）增殖性增殖性LN治治疗初始初始诱导缓解解：推荐联合应用糖皮质激素(1A)和免疫抑制剂（如环璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(MMF,1B)对于严重增生性肾炎（快速进展肾功不全，弥漫性（50%）肾小球新月体形成或血管襻坏死），考虑采用足量间断CTX冲击治疗。维持治持治疗：推荐将小剂量糖皮质激素（10mg/d泼尼松或其他等量糖皮质激素）与MMF(1-3g/d)(1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5-2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(当不能耐受AZA及MMF时)(2C)联合使用型型LN治治疗对于蛋白尿属非肾病综合征范畴且肾功正常单纯型LN，推荐使用羟氯奎、肾脏保护及控制肾外狼疮治疗(1B)对于持续存在肾病综合征范畴蛋白尿单纯型LN，建议用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C)或CNI(2C)对于肾活检确定+、+型的LN患者，推荐治疗方案分别同或型LN患者(1C)对于LN复发患者建议使用原治疗方案诱导缓解治疗(2B)若重复使用原方案治疗导致CTX过量，推荐使用不含CTX的初始治疗方案(2B)若怀疑患者肾脏病理分型发生变化或不能确定肾脏病变程度，可考虑重复肾活检（未分级）对于多种常规治疗都无效，可考虑丙球、CNI、利妥昔单抗(2D)血管炎血管炎重症治疗重症治疗n甲强龙冲击疗法：甲强龙冲击疗法：肺出血、肾脏小血管纤维素样坏死、肾小球细胞新月体形成的患者，0.5-1.0g/次，每日1次，3次为一个疗程，继以口服强的松治疗。n血浆置换：血浆置换：主要适应证为合并抗GBM抗体+、严重肺出血者，每次置换血浆2-4L，每日1次，连续7d，其后可隔日或数日一次，直到肺出血或ANCA等活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆交替使用。诱导缓解期治疗诱导缓解期治疗 n 糖皮质激素联合糖皮质激素联合CTXCTX（证据）（证据）强的松（龙）初期治疗为1mg/kg.d，4-6W，病情控制后逐步减量，治疗3个月可减至10mg/d，再维持6月（也有主张维持疗程1.5-2.0年）；CTX 口服剂量为2mg/kg.d，分两次服用，持续3-6月。（静脉冲击疗法：0.6-1.0g/月6，改每3月1次，疗程1.5-2.0年，较口服副作用低）维持期治疗维持期治疗n 小剂量糖皮质激素联合小剂量糖皮质激素联合CTXCTX，一般认为应在诱导缓解完，一般认为应在诱导缓解完成后维持至少成后维持至少2 2年，也有作者认为应延长到年，也有作者认为应延长到4 4年。年。n 但考虑但考虑CTXCTX的副作用的副作用,累积量达累积量达10 g 10 g 左右时建议换用其左右时建议换用其他细胞毒药物或免疫抑制剂。他细胞毒药物或免疫抑制剂。（1 1）硫唑嘌呤硫唑嘌呤是替代是替代CTXCTX证据最强的药物证据最强的药物,2 mg/(kg,2 mg/(kgd)d)可维持可维持2 2 年左右。年左右。（2 2）吗替麦考酚酯也是有前景的药物）吗替麦考酚酯也是有前景的药物（3 3）来氟米特）来氟米特20-30mg/d20-30mg/d有报道维持缓解获得成功。（缺有报道维持缓解获得成功。（缺乏证据）乏证据）糖皮质激素与免疫抑制剂治疗肾脏疾病糖皮质激素与免疫抑制剂治疗肾脏疾病的临床应用特点的临床应用特点n较大剂量n较长疗程n肯定的毒副作用 个体化衡量治治疗疾病控疾病控制减制减轻蛋白蛋白尿尿副作用副作用发生可能生可能和承受能力和承受能力资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看