免疫性疾病(小儿免疫特点&HIV).ppt

小儿免疫特点及原发性免疫缺陷病中国医大附属盛京医院 孙 梅2 2概 述机体保持自身完整性和稳定性的一种保护性反应 正常 过低 过高 防御反应 抵御病原微生 反复感染 变态反应 物和毒素侵袭 自身稳定 清除衰老、死 自身免疫病 亡和损伤的细胞免疫监视 识别和清除 发生肿瘤 突变的细胞3 3免疫器官胸腺 骨髓脾脏全身淋巴结粘膜淋巴组织中枢性免疫器官，免疫细胞分化成熟的部位。周围免疫器官，成熟T、B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。4 4免疫细胞造血干细胞 stem cells,SC、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板等等。CD4+T细胞的功能为调节免疫反应，故称辅助性T细胞(TH)，分泌IFN-g、IL-2者为TH1细胞；分泌IL-4、5、6、8、9者为TH2细胞。CD8+细胞的主要功能是杀伤抗原，称为细胞毒性T细胞（CTL）。5 5BMBM6 6 免疫分子免疫细胞 通过合成、分泌和表达免疫分子及其受体发挥其生物学活性。包括：细胞膜分子：如抗原识别受体分子BCR和TCR、主要组织相容性分子、共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等。可溶性分子：如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子。趋化因子：如粘附因子及其受体等。7 7免疫反应（1）1.1.抗原呈递阶段抗原呈递阶段 APCAPC吞噬、分解抗原吞噬、分解抗原分泌分泌IL-1IL-1、6 6、TNF-aTNF-a、IL-12 IL-12 组织相容抗原（组织相容抗原（MHCMHC）调节、扩大反应调节、扩大反应 T TH H细胞表面接受抗原的受体（细胞表面接受抗原的受体（TCRTCR）将抗原信息传入将抗原信息传入T T细胞细胞8 8免疫反应免疫反应 （2 2）淋巴细胞增殖阶段淋巴细胞增殖阶段 DC 1 IL-12DC 1 IL-12 T TH H0 T0 TH H1 1 IL-2 IFN-g IL-2 IFN-g 激活激活CD8CD8+细胞（细胞（CTLCTL）和自然杀伤细胞（和自然杀伤细胞（NKNK）（被活化的）（被活化的）T T细胞增殖细胞增殖 T TH H0 T0 TH H2 B2 B细胞细胞 IgIg的合成和转换的合成和转换 T TH H0 T0 TH H3 3 分泌转化生长因子分泌转化生长因子b b （TGF-bTGF-b）T TH H0 Tr1 0 Tr1 IL-4不成熟DC经IL-10处理的DC9 9免疫反应免疫反应 （3 3）免疫效应阶段免疫效应阶段细胞免疫细胞免疫 是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。CTLCTL触触发靶细胞凋亡；发靶细胞凋亡；NKNK杀伤病毒和肿瘤；杀伤病毒和肿瘤；INF-gINF-g促进促进CTLCTL和和NKNK活性，活性，INF-aINF-a和和INF-bINF-b对抗微生物。对抗微生物。体液免疫体液免疫 参与感染后期的防御机制。参与感染后期的防御机制。循环循环IgIg和抗体具有和抗体具有中和抗原和抗毒素作用，抗体与病原形成免疫复合物有利于中和抗原和抗毒素作用，抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能；吞噬、调理功能；分泌型分泌型IgAIgA可防止微生物定植；可防止微生物定植；抗体抗体依赖性细胞毒性细胞（依赖性细胞毒性细胞（ADCCADCC）可直接杀伤抗原。）可直接杀伤抗原。补体作用补体作用 诱导肥大细胞脱颗粒；促进白细胞趋化性；中和诱导肥大细胞脱颗粒；促进白细胞趋化性；中和病毒；诱导膜攻击复合物，可溶解细胞；调理素。病毒；诱导膜攻击复合物，可溶解细胞；调理素。中性粒细胞中性粒细胞 趋化、吞噬、细胞内杀菌。趋化、吞噬、细胞内杀菌。1010非特异性免疫非特异性免疫 1 1）先天性的、）先天性的、2 2）可以遗传的、）可以遗传的、3 3）非）非 特异的，由非淋巴细胞介导的。特异的，由非淋巴细胞介导的。特异性免疫：特异性免疫：1 1）后天获得的，）后天获得的，2 2）不遗传，）不遗传，3 3）具有特）具有特 异性。异性。传统认为小儿时期，特别是新生儿和未成熟儿处于不成传统认为小儿时期，特别是新生儿和未成熟儿处于不成熟阶段，其某些免疫防御能力亦显低下。实际上，出生熟阶段，其某些免疫防御能力亦显低下。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，其免疫反应能力时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，其免疫反应能力低下可能是免疫系统低下可能是免疫系统“无经验（无经验（nana veve）”之故。即其之故。即其免疫系统虽业已完善，但因以往未曾接触抗原，故未能免疫系统虽业已完善，但因以往未曾接触抗原，故未能建立免疫记忆反应。建立免疫记忆反应。小儿免疫系统发育特点1111 组成及作用组成及作用 小儿特点小儿特点1.1.皮肤粘膜皮肤粘膜 屏障屏障 薄嫩，易破损薄嫩，易破损2.2.淋巴结淋巴结 滤过滤过 不完善，易扩散不完善，易扩散3.3.单核、巨噬细胞单核、巨噬细胞 吞噬、吞噬、表达表达HLA-DRHLA-DR差，抗原提呈差，抗原提呈 提呈抗原提呈抗原 能力差。能力差。4.4.中性粒细胞中性粒细胞 吞噬吞噬 GA34GA34周后成熟，但生后暂时低下周后成熟，但生后暂时低下 缺氧缺氧,补体补体,调理素调理素,趋化因子趋化因子 5.5.血脑、胎盘屏障血脑、胎盘屏障 易透过易透过6.6.组织液、汗、尿组织液、汗、尿 溶菌酶溶菌酶 胃酸胃酸，皮肤乳酸，皮肤乳酸，自净能力，自净能力 7.7.补体补体 足月儿足月儿C C1 1C C2 2C C3 3C C4 4C C7 7和备解素为成和备解素为成 人的人的60%60%，生后，生后6-126-12个月可达到个月可达到 成人的浓度。成人的浓度。1212 细胞免疫防御：抗胞内寄生菌、真菌、病毒感染，如结核杆菌、防御：抗胞内寄生菌、真菌、病毒感染，如结核杆菌、麻疹、水痘、风疹、巨细胞病毒、白色念珠菌。麻疹、水痘、风疹、巨细胞病毒、白色念珠菌。免疫监视：防肿瘤。免疫监视：防肿瘤。皮肤迟发性超敏反应：排斥反应。皮肤迟发性超敏反应：排斥反应。胎儿期细胞免疫不成熟，易遭致宫内感染，长期带病毒，胎儿期细胞免疫不成熟，易遭致宫内感染，长期带病毒，风疹、风疹、CMVCMV。生后成熟，如新生儿接种卡介苗数周后，结核菌素试验生后成熟，如新生儿接种卡介苗数周后，结核菌素试验即呈阳性反应。即呈阳性反应。1313 小儿细胞免疫（T细胞免疫）特点胸腺：出生时胸腺：出生时715g715g，与体重之比值是一生中最大的，直，与体重之比值是一生中最大的，直到到3434岁胸腺岁胸腺X X线影消失，到青春期后胸腺开始萎缩。线影消失，到青春期后胸腺开始萎缩。T T细胞：来自骨髓的淋巴干细胞细胞：来自骨髓的淋巴干细胞成熟成熟(CD3)(CD3)CD4CD4 CD8 CD8 胎龄胎龄1313周起出现对同种异型移植物的排斥反应，对有丝分周起出现对同种异型移植物的排斥反应，对有丝分裂原的增殖反应。裂原的增殖反应。4040周龄时具备对各种抗原的特异性细胞免疫应答。周龄时具备对各种抗原的特异性细胞免疫应答。足月新生儿外周血足月新生儿外周血T T细胞绝对数已达到成人水平，小于胎细胞绝对数已达到成人水平，小于胎龄儿和早产儿的龄儿和早产儿的T T细胞数量少，对有丝分裂原的转化率低。细胞数量少，对有丝分裂原的转化率低。1414绝大多数脐血绝大多数脐血T T细胞（细胞（97%97%）为）为CD45RACD45RA+“原始原始”T T细胞表细胞表型（成人外周血为型（成人外周血为50%50%），而），而CD45ROCD45RO+记忆性记忆性T T细胞极少。细胞极少。新生儿活化的新生儿活化的T T细胞表达细胞表达CD25CD25（活化标志）较成人为弱。（活化标志）较成人为弱。新生儿新生儿T T细胞功能缺陷表现为：细胞功能缺陷表现为：辅助辅助B B细胞产生免疫球蛋白的能力受限；细胞产生免疫球蛋白的能力受限；活化吞噬细胞和产生活化吞噬细胞和产生CTLCTL的能力下降；的能力下降；CD40CD40配体在活化的配体在活化的T T细胞上表达低下，影响细胞上表达低下，影响B B细胞免疫细胞免疫球蛋白的同种型转换；球蛋白的同种型转换；产生细胞因子能力低于成人（缺乏抗原刺激所致）。产生细胞因子能力低于成人（缺乏抗原刺激所致）。1515细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine）：）：抗原抗原 Th1Th1 IL-2,IFN-g IL-2,IFN-g 调节免疫细胞调节免疫细胞 CD4 T cell CD4 T cell 应答时的模式应答时的模式 Th2Th2IL-4,5,6,8,9,10,13 IL-4,5,6,8,9,10,13 和强度。和强度。新生儿：IFN量为成人的1/81/10 T细胞应答呈 IL-4量为成人的1/3 Th2 偏移。有利于避免 发生母子免疫排斥反应约3岁时，IL-4，IFN-g 达成人水平。NK细胞的表面标记CD56于出生时几乎不表达，NK于生后5个月时达成人水平；ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。1616 小儿体液免疫（小儿体液免疫（B B细胞免疫）特点细胞免疫）特点骨髓和淋巴结：骨髓和淋巴结：B B细胞成熟的场所，起到类囊的作用。细胞成熟的场所，起到类囊的作用。颈和肠系膜淋巴结发育最早（胚胎颈和肠系膜淋巴结发育最早（胚胎1010周）；足月新生儿能扪周）；足月新生儿能扪及腹股沟浅表淋巴结；及腹股沟浅表淋巴结；2 2岁后扁桃体增大，后稍缩小，岁后扁桃体增大，后稍缩小，6767岁岁又增大。又增大。12131213岁淋巴结发育达顶点。岁淋巴结发育达顶点。B B细胞：比细胞：比T T细胞发育较迟。细胞发育较迟。胎儿胎儿B B细胞对抗原刺激可产生相应的细胞对抗原刺激可产生相应的IgMIgM类抗体，而有效的类抗体，而有效的IgGIgG类抗体应答需在类抗体应答需在3 3个月才出现。个月才出现。足月新生儿外周血足月新生儿外周血B B细胞量略高于成人，小于胎龄儿出生时细胞量略高于成人，小于胎龄儿出生时B B细胞数量少。细胞数量少。1717免疫球蛋白（免疫球蛋白（immunoglobulinimmunoglobulin，Ig Ig）：）：1 1IgG IgG 1 1）含量最多；）含量最多；2 2）可通过胎盘，孕期）可通过胎盘，孕期3232周进入胎儿循环的母亲周进入胎儿循环的母亲IgGIgG明显增明显增加，出生时脐血加，出生时脐血IgGIgG水平甚至可高于母亲水平甚至可高于母亲IgGIgG水平水平10%10%；3 3）早产儿、小于胎龄儿）早产儿、小于胎龄儿IgGIgG水平低于母亲；水平低于母亲；4 4）来自母体的）来自母体的IgGIgG在生后在生后6 6个月内起重要抗感染作用；个月内起重要抗感染作用；5 5）生理性低丙球血症：生后）生理性低丙球血症：生后3 3月虽然自身合成能力增加，月虽然自身合成能力增加，但来自母亲的但来自母亲的IgGIgG大量衰减，至大量衰减，至6 6个月时全部消失，故个月时全部消失，故3636月龄婴儿血清月龄婴儿血清IgGIgG水平降至最低点。水平降至最低点。18181919IgG含4种亚类成分，若仅为某一种IgG亚类生成障碍将会产生比较特殊的病原反复感染。IgG亚类所占比例 半衰期达到成人水平的年龄针对抗原IgG170%3W5岁细菌、病毒的蛋白质抗原IgG220%3W14岁抗多糖抗原（肺炎球菌荚膜）IgG36%7-8天10岁IgG44%3W14岁与过敏症有关20202IgM 1）虽然胚胎12周时已能合成IgM，但因缺乏抗原刺激，胎儿自身合成的IgM量极少，母亲IgM不能通过胎盘；2）因而出生时脐血IgM水平很低，若发现脐血IgM水平升高（0.2-0.3/L），即提示胎儿有宫内感染；3）是抗革兰氏阴性菌的重要抗体。21213IgA 1）脐血IgA水平很低（多1/80001/8000计算，计算，我国每年大约我国每年大约25002500万新生儿中，万新生儿中，至少有至少有30003000例例PIDPID。累计存活病例可达累计存活病例可达3838万。这还不包括无症万。这还不包括无症状的状的IgAIgA缺乏和正在研究之中的甘露聚糖结合蛋白（缺乏和正在研究之中的甘露聚糖结合蛋白（MBPMBP）基）基因缺陷患儿。因缺陷患儿。2929 在细胞免疫缺陷中常因T细胞功能低下，不能提供辅助B细胞合成、分泌免疫球蛋白的信息（包括细胞因子和细胞表面分子介导的信息传递），因而也发生不同程度的抗体产生减少，因而在全部PID患儿中，约80%PID病例存在免疫球蛋白和（或）抗体缺陷。3030按照按照WHOWHO专家委员会对各种专家委员会对各种PIDPID分类的第七次审定分类的第七次审定（19971997），部分），部分PIDPID分类：分类：联合免疫缺陷病（联合免疫缺陷病（combined immunodeficiencycombined immunodeficiency，CIDCID）1)1)严重联合免疫缺陷（严重联合免疫缺陷（severe CID,SCIDsevere CID,SCID）2)2)伴高伴高IgMIgM的免疫球蛋白缺乏症的免疫球蛋白缺乏症 3)3)嘌呤核苷磷酸化酶（嘌呤核苷磷酸化酶（PNPPNP）缺陷）缺陷 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 1)X1)X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 2)2)选择性选择性IgGIgG亚类缺陷亚类缺陷 3)3)常见变异型免疫缺陷病常见变异型免疫缺陷病4)IgA4)IgA缺陷缺陷 5)5)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 3131其他以其他以T T细胞缺陷为主的免疫缺陷病细胞缺陷为主的免疫缺陷病 免疫缺陷合并其它重要特征免疫缺陷合并其它重要特征 1)1)湿疹湿疹-血小板减少伴免疫缺陷（血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrich Wiskott-Aldrich syndrome,WASsyndrome,WAS）2)2)共济失调毛细血管扩张综合征（共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia-ataxia-telangiectasia,ATtelangiectasia,AT）3)3)胸腺发育不全综合征（胸腺发育不全综合征（DiGeorge syndromeDiGeorge syndrome）吞噬细胞数量和功能缺陷吞噬细胞数量和功能缺陷1)1)严重先天性中性粒细胞减少症严重先天性中性粒细胞减少症2)2)慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病补体缺陷补体缺陷 3232【诊断】病史 1.性别：与疾病种类有关。2.家族史 3.发病年龄：生后不久发病细胞、联合免疫缺陷 6个月以后发病体液免疫缺陷3333临床表现：反复感染反复感染 recurrent infectionsrecurrent infections 1)1)反复性反复性 频繁发作，以致无法以次数计算，只有轻重之分。频繁发作，以致无法以次数计算，只有轻重之分。2)2)难治性难治性 迁延不愈，一般抗感染措施难以奏效。迁延不愈，一般抗感染措施难以奏效。3)3)严重性严重性 肺炎、脑膜炎、败血症、皮肤感染、湿疹，但症肺炎、脑膜炎、败血症、皮肤感染、湿疹，但症状不典型，状不典型，WBCWBC不高，不发热，肺罗音不多，不高，不发热，肺罗音不多，X-RayX-Ray肺影不肺影不明显。明显。4)4)弱毒菌株感染：弱毒菌株感染：表皮葡萄球菌、大肠、副大肠杆菌、白色表皮葡萄球菌、大肠、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌、念珠菌、隐球菌、CMVCMV、EBVEBV等。等。5)5)病原菌种类：病原菌种类：真菌、病毒真菌、病毒细胞细胞IDID 化脓菌化脓菌 体液体液IDID 两者都有两者都有联合免疫缺陷。联合免疫缺陷。3434自身免疫病 autoimmune diseases自溶贫、SLE、类风湿、ITP、过敏性鼻炎、哮喘。恶性肿瘤 malignant tumor淋巴造血系统、神经系统，体液、联合免疫缺陷时多见。如淋巴细胞白血病、淋巴瘤、何杰金氏病。3535体格检查:1.发育差，营养不良，慢性病容，贫血。2.体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良，扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及，但肝、脾大常见。X-Ray:1.胸腺阴影：新生儿显示率90%以上，帆状影。联合、细胞免疫缺陷时消失。2.鼻咽部腺样体阴影，体液免疫缺陷时消失。3636实验室检查实验室检查B B细胞缺陷细胞缺陷:血清血清IgGIgG、A A、MM水平测定，与当地同龄正常人群血清含量水平测定，与当地同龄正常人群血清含量（X X2S2S）相比较。若）相比较。若IgGIgG含量低于正常低限，则作含量低于正常低限，则作IgGIgG亚类检亚类检测。测。同族血型凝集素测定：同族血型凝集素测定：1 1岁以上非岁以上非ABAB血型者，抗血型者，抗A A，抗，抗B B的同种的同种血凝素效价低于血凝素效价低于1:41:4，说明对抗原刺激后缺乏以，说明对抗原刺激后缺乏以IgMIgM类为主的抗类为主的抗体。缺乏嗜异凝集素也具有同样意义。体。缺乏嗜异凝集素也具有同样意义。大于大于2 2岁小儿抗链球菌溶血素岁小儿抗链球菌溶血素“O O”效价效价1:101:10，提示抗体缺陷。，提示抗体缺陷。抗体反应：接种破伤风、白喉、风疹、流感杆菌、伤寒、肺抗体反应：接种破伤风、白喉、风疹、流感杆菌、伤寒、肺炎球菌疫苗后，做皮肤锡克试验（阳性为特异性抗体缺乏）炎球菌疫苗后，做皮肤锡克试验（阳性为特异性抗体缺乏）或相应特异性抗体测定。或相应特异性抗体测定。B B细胞计数：细胞计数：CDCD1919或或CDCD2020单克隆抗体，正常在外周血单个核细单克隆抗体，正常在外周血单个核细胞中占胞中占20%20%左右。左右。3737T T细胞缺陷细胞缺陷 T T细胞数量：细胞数量：1)1)外外周周血血淋淋巴巴细细胞胞绝绝对对数数，正正常常值值为为262610109 9/L/L，1.515mm15mm为为强强阳阳性，性，5mm5mm为阴性。为阴性。DCHDCH阳性提示阳性提示T TH H1 1细胞功能正常。细胞功能正常。4)4)酶测定：周围血红细胞酶测定：周围血红细胞ADAADA、PNPPNP。3838吞噬细胞缺陷 外周血中中性粒细胞计数90%，1%提示酶缺乏，慢性肉芽肿病。白细胞趋化试验。吞噬功能测定。3939补体缺陷 血清C3含量测定，反映体内补体激活情况。总补体溶血力（CH50）测定，反映参与补体经典激活的各成分依次激活后的总活性。4040【治疗治疗】（一）一般治疗（一）一般治疗 保保护护性性隔隔离离，采采取取有有效效措措施施预预防防感感染染。加加强强家家庭庭宣宣教教以以增增强父母及患儿对抗疾病的信心。强父母及患儿对抗疾病的信心。加加强强营营养养，供供给给充充足足的的脂脂肪肪、蛋蛋白白、碳碳水水化化合合物物、维维生生素素、微量元素，提倡母乳喂养。微量元素，提倡母乳喂养。合合并并感感染染时时应应用用合合适适的的抗抗生生素素治治疗疗。下下呼呼吸吸道道慢慢性性感感染染者者，应定期作肺功能检查。应定期作肺功能检查。对对症症治治疗疗，如如WASWAS患患儿儿发发生生血血小小板板减减少少性性严严重重出出血血，可可输输新新鲜鲜血血小小板板。胸胸腺腺发发育育不不全全综综合合征征出出现现低低钙钙抽抽搐搐时时应应补补充充钙剂及钙剂及VitDVitD或甲状旁腺素。或甲状旁腺素。一一般般不不作作扁扁桃桃体体和和淋淋巴巴结结切切除除术术，脾脾切切除除术术为为禁禁忌忌，糖糖皮皮质激素类药物应慎用。质激素类药物应慎用。4141 （二二）替替代代治治疗疗 补补其其所所缺缺，可可使使免免疫疫功功能能得得到到改改善善，但但不不持久。持久。静静脉脉注注射射丙丙种种球球蛋蛋白白（IVIGIVIG）适适用用于于低低IgGIgG血血症症。剂剂量量为为每月一次静注每月一次静注IVIG100600mg/kgIVIG100600mg/kg。持续终身。持续终身。新鲜血浆新鲜血浆 补充各种补充各种IgIg和补体，和补体，1020ml/kg1020ml/kg。输输红红细细胞胞 内内有有大大量量嘌嘌呤呤核核苷苷磷磷酸酸酶酶（PNPPNP）和和腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶（ADAADA），因因而而用用洗洗涤涤红红细细胞胞可可以以治治疗疗PNPPNP，ADAADA缺缺陷陷症患者。症患者。输白细胞输白细胞 用于治疗吞噬功能缺陷用于治疗吞噬功能缺陷,伴严重感染者。伴严重感染者。细细胞胞因因子子 1 1）胸胸腺腺素素 thymosinthymosin，1mg/kg.d1mg/kg.d，渐渐增增加加至至4mg/kg4mg/kg，症状改善后，逐渐减至，症状改善后，逐渐减至1mg/kg.1mg/kg.周，长期治疗。周，长期治疗。2 2）转移因子）转移因子 transfer factor transfer factor 疗效有争议。疗效有争议。3 3）其他）其他 IL-2IL-2、IFNIFN等。等。4242 （三）免疫重建（三）免疫重建 移植免疫器官、组织、细胞或基因片断，移植免疫器官、组织、细胞或基因片断，再建免疫功能。再建免疫功能。骨骨髓髓移移植植 （bone bone marrow marrow transplantationtransplantation，BMTBMT）至至19971997年年已已有有近千例原发性免疫缺陷患儿接受了骨髓移植。近千例原发性免疫缺陷患儿接受了骨髓移植。同同种种异异体体同同型型合合子子BMTBMT：取取自自同同胞胞兄兄弟弟，HLA-AHLA-A和和HLA-BHLA-B同同源源，混混合合淋淋巴巴细细胞胞培培养养（MLCMLC）无无反反应应的的骨骨髓髓为为供供体体。若若患患儿儿尚尚存存在在部部分分T T细细胞胞功功能能，MLCMLC呈呈阳阳性性反反应应时时，于于移移植植前前后后均应给予免疫抑制治疗。均应给予免疫抑制治疗。同同种种异异体体半半合合子子BMT:BMT:在在同同胞胞中中仅仅有有1/41/4机机会会为为同同型型合合子子，为为此此可可采采用用同同种种异异体体半半合合子子骨骨髓髓供供体体，常常为为家家庭庭成成员员父父母母或或兄兄弟弟。B B细细胞胞移移植植的的成成功功率率较较T T细细胞胞移移植植低低，且且常常发发生生慢慢性性GVRHGVRH。无关供体骨髓移植（无关供体骨髓移植（matched unrelated marrow donor,MUDmatched unrelated marrow donor,MUD）：随着一些国家和地区骨髓库的建立，无关供体骨髓移植变为随着一些国家和地区骨髓库的建立，无关供体骨髓移植变为可能。可能。MUDMUD移植可不必移除移植可不必移除T T细胞，但在移植后均应接受免细胞，但在移植后均应接受免疫抑制治疗。疫抑制治疗。MUDMUD移植成功率约为移植成功率约为50%50%，5 5岁以内接受移植岁以内接受移植者，成功率可达者，成功率可达85%85%。43432.2.干细胞移植干细胞移植 （stem cell transplantationstem cell transplantation）（1 1）脐脐血血干干细细胞胞移移植植：脐脐血血富富含含造造血血干干细细胞胞，可可作作为为免免疫疫重重建建的的干干细细胞胞重重要要来来源源。无无关关供供体体配配型型脐脐血血干干细细胞胞移移植植后后GVRHGVRH较较无无关关供供体体配配型型骨骨髓髓移移植植为为轻轻也也是是选选用用该该方方法法的的原原因因。无无关关供供体体配配型型移移植植无无论论是是脐脐血血或或骨骨髓髓，均均应应进进行行移移植植前前后后免免疫疫抑抑制制治治疗疗，故故使使免免疫疫功功能能重重建建延延迟迟和和增增大大继继发发感感染染的的机机会会。同同胞胞纯纯合合子子脐脐血血干干细细胞胞移移植植则则可可不不必必进进行行免免疫疫抑制治疗，因此成功率明显增高。抑制治疗，因此成功率明显增高。（2 2）外外周周血血干干细细胞胞移移植植：将将CDCD3434+细细胞胞分分离离，在在体体外外无无菌菌扩扩增增或或定定向向培培养养后后，再再静静脉脉输输注注患患儿儿，目目前前尚尚处处于于实实验验阶阶段。段。4444胸腺组织移植胸腺组织移植 1)1)胎儿胸腺组织移植：胎儿胸腺组织移植：将将1414周以内的胚胎胸腺植于腹周以内的胚胎胸腺植于腹膜下或皮下用于治疗细胞免疫缺陷病，尤其是胸腺发育膜下或皮下用于治疗细胞免疫缺陷病，尤其是胸腺发育不全症。胎儿胸腺移植后很快（常在数天内）出现胸腺不全症。胎儿胸腺移植后很快（常在数天内）出现胸腺重建的表现，并持续存在。胎儿胸腺组织来之不易，使重建的表现，并持续存在。胎儿胸腺组织来之不易，使胸腺移植的使用受到很大限制。胸腺移植的使用受到很大限制。2)2)胸腺上皮细胞培养物移植：胸腺上皮细胞培养物移植：胸腺组织培养胸腺组织培养8989天，天，淋巴细胞和吞噬细胞均死亡，仅留下胸腺上皮细胞，即淋巴细胞和吞噬细胞均死亡，仅留下胸腺上皮细胞，即能分泌胸腺素，又不发生能分泌胸腺素，又不发生GVHRGVHR，可用于改善，可用于改善T T细胞功能。细胞功能。4545 4.胎肝移植：胎肝中含有多能干细胞（第4周出现），12周出现具有免疫活性的淋巴细胞，选择合适的胎龄既能减少GVHR，又达到免疫重建的目的。一般用810周的胎儿的肝脏，血型匹配即可，制成单细胞悬液105108/ml，静脉输注。46465 5基基因因治治疗疗 许许多多原原发发性性免免疫疫缺缺陷陷病病的的突突变变基基因因已已被被克克隆隆，其其突突变变位位置置已已经经确确立立，这这给给基基因因治治疗疗打打下下了了基基础础。将将正正常常的的目目的的基基因因片片段段整整合合到到患患儿儿干干细细胞胞基基因因组组内内（基基因因转转化化），被被目目的的基基因因转转化化的的细细胞胞经经过过有有丝丝分分裂裂，使使转转化化的的基基因因片片段段能能在在患患儿儿体体内内复复制制而而持持续续存存在在，并并发发挥挥功功能能。理理论论上上讲讲，凡骨髓移植成功的疾病均是基因治疗的指征。凡骨髓移植成功的疾病均是基因治疗的指征。主要程序包括，分离脐血、外周血或骨髓中的主要程序包括，分离脐血、外周血或骨髓中的CDCD3434+细细胞，体外在生长因子和辅助细胞存在下，使其扩增又不进胞，体外在生长因子和辅助细胞存在下，使其扩增又不进行分化（即保持行分化（即保持CDCD3434+细胞的原始特征）；在体外，细胞的原始特征）；在体外，CDCD3434+与与带有目的基因的载体病毒共培养，使带有目的基因的载体病毒共培养，使CDCD3434+细胞被目的基因细胞被目的基因转化，将目的基因转化的转化，将目的基因转化的CDCD3434+细胞静脉输入患者体内。细胞静脉输入患者体内。4747治疗中应注意问题：治疗中应注意问题：选择性选择性IgAIgA缺乏患者应避免输血和血制品以及使用丙种球缺乏患者应避免输血和血制品以及使用丙种球蛋白，蛋白，因其含有因其含有IgAIgA，可诱导患儿产生抗，可诱导患儿产生抗IgAIgA抗体（属抗体（属IgGIgG2 2类）。类）。已确诊为已确诊为T T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移，以防发生移植物抗宿主反应（植物抗宿主反应（GVHRGVHR），必需输血或新鲜血制品时，），必需输血或新鲜血制品时，应先用放射线（应先用放射线（20003000rad20003000rad）处理，血制品还要严格筛）处理，血制品还要严格筛查查CMVCMV，以防血源性，以防血源性CMVCMV感染。感染。有有T T细胞缺陷患儿应禁种活疫苗细胞缺陷患儿应禁种活疫苗，不宜口服灰髓炎疫苗，不宜口服灰髓炎疫苗，以防发生严重感染。有一定抗体反应者可考虑给予死疫以防发生严重感染。有一定抗体反应者可考虑给予死疫苗接种，有些病例需长期给予抗菌药物以预防感染。苗接种，有些病例需长期给予抗菌药物以预防感染。4848 较常见的原发性免疫缺陷病较常见的原发性免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 1 1X X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（X-linked X-linked agammaglobulinaemia,XLAagammaglobulinaemia,XLA）常见变异型免疫缺陷病（常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency,common variable immunodeficiency,CVIDCVID）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 （infants trensient infants trensient hypogammaglobulinemia hypogammaglobulinemia）选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷 （selective IgA deficiencyselective IgA deficiency）4949X X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（XLAXLA），又称），又称BrutonBruton病，病，因定位因定位于于Xq 12.3-22Xq 12.3-22上的上的BrutonBruton酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（btkbtk）基因缺失或突变，）基因缺失或突变，使使B B细胞发育受阻于原细胞发育受阻于原B B细胞，极少成熟细胞，极少成熟B B细胞（细胞（CDCD2020+，CDCD1919+，SIgSIg+B B细胞少于细胞少于2%2%）。）。发病年龄：发病年龄：6 6个月以后。个月以后。性别：男孩，性别：男孩，XRXR，有，有1/31/3患儿找不到阳性家族史。患儿找不到阳性家族史。反复化脓性感染，以呼吸道为主，也有全身性感染。病毒反复化脓性感染，以呼吸道为主，也有全身性感染。病毒感染过程和对活病毒疫苗的反应均正常。感染过程和对活病毒疫苗的反应均正常。5050伴自身免疫病：伴自身免疫病：1/31/3出现幼年类风湿关节炎。可伴发恶性肿出现幼年类风湿关节炎。可伴发恶性肿瘤。瘤。扁桃体、淋巴结、腺样体发育不良。扁桃体、淋巴结、腺样体发育不良。实验室：外周血实验室：外周血B B细胞极少或缺如（细胞极少或缺如（5/10005/1000个淋巴细胞）、个淋巴细胞）、浆细胞亦缺乏、淋巴器官生发中心缺如，血浆细胞亦缺乏、淋巴器官生发中心缺如，血IgIg均明显下降均明显下降或缺如（或缺如（IgGIgG2g/L2g/L，IgAIgA0.1g/L0.1g/L）；）；T T细胞数量和功能正细胞数量和功能正常。常。男孩低男孩低IgIg血症者，均应进行血症者，均应进行btkbtk基因筛查分析可确诊本病。基因筛查分析可确诊本病。终身终身IVIGIVIG治疗本病有效，骨髓干细胞移植可能有效，基因治疗本病有效，骨髓干细胞移植可能有效，基因治疗在探索之中。治疗在探索之中。5151常见变异型免疫缺陷病（常见变异型免疫缺陷病（CVIDCVID）为一组病因不清，表现为为一组病因不清，表现为IgIg低下的综合征，病变严重程度一低下的综合征，病变严重程度一般低于般低于XLAXLA。发病年龄：常发生于年长儿或成人。发病年龄：常发生于年长儿或成人。性别：男女均可发病。遗传方式不定，可为常染色体隐性或性别：男女均可发病。遗传方式不定，可为常染色体隐性或显性遗传，也可为显性遗传，也可为X-X-连锁，常见为无遗传家系的散发病例。连锁，常见为无遗传家系的散发病例。反复呼吸道感染为其特征。反复呼吸道感染为其特征。外周淋巴结肿大和脾肿大。外周淋巴结肿大和脾肿大。自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤和胃肠道恶性瘤的发生率很自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤和胃肠道恶性瘤的发生率很高。高。B B细胞细胞IgIg基因表达及基因表达及IgIg合成分泌无异常，但合成分泌无异常，但B B细胞数量可能减细胞数量可能减少，患儿血清少，患儿血清IgGIgG、A A显著低于正常同龄人，显著低于正常同龄人，SIgASIgA水平亦低下。水平亦低下。T T细胞功能也异常，如细胞功能也异常，如CD4/CD8CD4/CD8细胞比率、细胞比率、IL-2IL-2、IL-5IL-5和和IFNgIFNg活性下降。活性下降。5252婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症母体产生抗胎儿母体产生抗胎儿IgIg的抗体，通过胎盘破坏或抑制新生儿产的抗体，通过胎盘破坏或抑制新生儿产生的生的IgIg，使出生后一段时间内血清，使出生后一段时间内血清IgGIgG、IgAIgA、IgMIgM均低下。均低下。发病特点与先天性无丙种球蛋白血症相似。发病特点与先天性无丙种球蛋白血症相似。自限性，患儿产生自限性，患儿产生IgIg的功能推迟到生后的功能推迟到生后9-189-18个月，至个月，至2424岁岁时达正常水平。时达正常水平。血清血清IgIg量低下，但仍能合成低水平的血型物质抗体。量低下，但仍能合成低水平的血型物质抗体。骨髓和淋巴组织中可找到浆细胞。骨髓和淋巴组织中可找到浆细胞。5353选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷 本病发病机制不明，可能与本病发病机制不明，可能与TH2TH2细胞对细胞对B B细胞合成细胞合成IgAIgA调控失调有关，部分病例为常染色体隐性或显调控失调有关，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。性遗传。较为常见，在白种人发病率约较为常见，在白种人发病率约1/50015001/5001500，日本人为，日本人为1/185001/18500，中国人约为，中国人约为1/5000100001/500010000。轻症患儿可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、轻症患儿可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、泌尿道感染。泌尿道感染。男女均可发病，家族中可有数人发病，多数人能活到壮年男女均可发病，家族中可有数人发病，多数人能活到壮年和老年，部分病例血清和老年，部分病例血清IgAIgA可逐渐升至正常水平。可逐渐升至正常水平。5454可伴发自身免疫性疾病，哮喘和肠吸收不良。可伴发自身免疫性疾病，哮喘和肠吸收不良。血清血清IgAIgA低于低于0.05g/L0.05g/L，IgMIgM、IgGIgG正常或升高，分泌型正常或升高，分泌型IgAIgA也也明显减少。明显减少。应避免使用丙种球蛋白，因其含有微量应避免使用丙种球蛋白，因其含有微量IgAIgA，可诱导患儿，可诱导患儿产生抗产生抗IgAIgA抗体（属抗体（属IgGIgG2 2类）而发生对类）而发生对IgAIgA的过敏反应，但的过敏反应，但所幸的是一部分所幸的是一部分IgAIgA缺陷病患儿同时伴发缺陷病患儿同时伴发IgGIgG2 2亚类缺陷，亚类缺陷，这些人一般不会发生对这些人一般不会发生对IgAIgA的过敏反应。的过敏反应。5555细胞免疫缺陷胸腺发育不全综合征（DiGeorge syndrome）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase,PNP）缺陷5656 胸腺发育不全综合征（DiGeorge syndrome）为一系列基因异常的综合征，约为一系列基因异常的综合征，约80%90%80%90%病例伴有染色体病例伴有染色体22q11-pter22q11-pter缺失。这段连续基因缺失引起心脏畸形缺失。这段连续基因缺失引起心脏畸形(C Cardiac ardiac abnormalitis)abnormalitis)、面部异常、面部异常(A Abnormal facies)bnormal facies)、胸腺发育不良、胸腺发育不良(T Thymic hymic hypoplasia)hypoplasia)，腭裂，腭裂(C Cleft palate)left palate)和低钙血症和低钙血症(H Hypocalcemia),ypocalcemia),故称为故称为“CATCH22CATCH22”。患儿生后将发生低钙惊厥，因甲状旁腺功能低下。患儿生后将发生低钙惊厥，因甲状旁腺功能低下。I-III-II咽弓受累时，出现特殊面容：眼距宽、上唇短小下颌咽弓受累时，出现特殊面容：眼距宽、上唇短小下颌（鱼样嘴）及耳位低并有切迹等。（鱼样嘴）及耳位低并有切迹等。III-IVIII-IV咽弓发育不良导致先天性心脏病，如大血管转位，法咽弓发育不良导致先天性心脏病，如大血管转位，法乐四联症。乐四联症。5757胸腺缺如使胸腺缺如使T T细胞数量减少。患儿易于病毒感染。胸腺体细胞数