免疫球蛋白在中枢神经系统中的应用.ppt

静脉滴注免疫球蛋白在神静脉滴注免疫球蛋白在神经经 系系统统疾病中的疾病中的应应用用北京宣武医院神经内科王锁彬1-二十世纪八十年代，人们首先应用IVIg(intravenousimmuneglobulin）治疗原发性和继发性免疫缺陷病，由于其没有长期的副作用，现已被广泛用于自身免疫病的治疗。在神经系统疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM/PM等的发病均涉及免疫机制，因此，各国科学家进行了IVIg治疗神经系统疾病的观察，特别是多项随机、对照的临床实验，证明其对上述病种的有效性，为临床应用提供了循证医学的依据。2-3-IVIg治疗有效的疾病GBSCIDPMMNDMLEMS4-（一）GBS临床表现：急性起病，四肢对称性弛缓性瘫痪，腱反射减弱或消失，脑脊液蛋白-细胞分离等。分型：根据临床、神经病理和电生理特点运动-感觉型、纯运动型、Miller-Fisher型、球变异型、植物神经功能不全型等类型。血浆置换（PE）已被证明可以降低GBS患病率，缩短病程，但它需要复杂的仪器设备，对于植物神经功能不全的患者也不宜采用。5-VanderMeche等（1992）首先报告一组IVIg治疗GBS的随机对照临床试验。与PE比较，前者有效率53%，后者为34%，临床功能分级评定获得一个级别改善的平均时间分别为27天和41天，说明IVIg优于PE。Bril等在一项随机对照的开放性试验中，于一个月时评定疗效发现IVIg与PE无显著差别，但后者有更多的并发症出现。另一项多中心、随机对照研究，比较IVIg、PE、PE治疗后再予以IVIg三种疗法，第四周时疗效评定无显著差别。6-Hughes对近年临床试验系统复习并进行meta分析之后，发现对病情严重，失去行走能力，病程少于2周的GBS，用IVIg和PE治疗后4周时采用七级功能障碍评分法判定治疗效果，两组间无显著差异；达到独立行走所需时间、死亡率、一年后不依靠帮助仍不能行走的患者比例等方面均无显著差异。说明IVIg和PE在促进GBS恢复方面效果相同，而PE之后再予以IVIg并不比单纯PE治疗更有效，大剂量IVIg较小剂量可能更有效。IVIg与PE同样有效。对于儿童型、成人轻型、病程超过2周的GBS，IVIg的治疗效果有待于更多随机对照试验的证实。7-初次使用IVIg或PE后具有相同的复发率，约10%，复发往往见于在疾病早期即接受治疗的患者。复发病例再次使用IVIg是否有效仍不肯定。但许多专家建议仍应重复原先的治疗，剂量要减少一半，不主张由IVIg换为PE，或由PE换为IVIg。IVIg和大剂量皮质类固醇激素联合应用能否提高GBS疗效，至今尚无定论。一项没有对照且病例数较少的研究报告，IVIg和大剂量甲基强的松龙联合应用使GBS患者获得了更迅速的恢复。8-对于急性运动轴索型、急性运动感觉轴索型等GBS亚型，IVIg治疗研究具有同样结果。对于Miller-Fisher型，由于其病程相对良性，不给予特殊治疗也能缓解，至今没有IVIg治疗的临床对照试验，但有治疗获效的病例报告。9-（二）CIDPCIDP是一种免疫介导的主要损害周围神经髓鞘的疾病，以进行性或复发性对称性肢体运动或感觉障碍为特点，病程在2个月以上。临床过程分持续进展型、复发-缓解型和阶梯进展型。该病常导致残疾，甚至死亡。传统上采用皮质类固醇激素或PE疗法，治疗无效者常给予免疫抑制剂。10-1991年第一个IVIg治疗CIDP的报告面世，结果显示52例患者中有17%获得完全缓解，40%症状改善但需间断地重复治疗以维持疗效，另有4%仅有短暂的症状改善，38%治疗无效。那些病程少于1年，治疗前病情仍在进展，查体腱反射消失，肌电图显示正中神经传导速度减慢的患者易于取得疗效。其后发表的随机对照临床试验，进行了IVIg与安慰剂对照、IVIg与PE或口服强的松龙对照。循证医学专家综述了6个随机对照临床试验的结果，认为至少在26周内IVIg较安慰剂能够改善残疾程度，但与PE及口服强的松龙相比具有相同疗效。但由于IVIg治疗简单易行、副作用少，因此当激素治疗无效或对激素治疗有禁忌时应首选IVIg治疗。IVIg治疗有效的CIDP中至少有一半需定期重复疗程，其间隔可能为4周左右。11-（三）MMNMMN是一种免疫介导的多灶性慢性周围神经病。以非对称性、缓慢进展的肢体无力为主要特点，以上肢远端为主，一般不累及感觉神经，电生理表现为持续性、节段性运动神经传导阻滞，大部分患者血中神经节苷酯抗体（GM1）滴度升高。MMN用激素和PE治疗无效，静脉注射环磷酰胺有效。12-已证实IVIg治疗MMN有效。随机对照临床试验比较了IVIg与安慰剂的效果，IVIg治疗后大部分患者肌力改善，治疗后2周时疗效最明显，疗效可维持2个月以上，同时神经传导阻滞也获得改善，但血清抗GM1抗体滴度并不改变。大部分患者需定期重复治疗，防止复发，其间隔数周至数月，可根据病情变化逐渐减少Ig剂量，随病情稳定治疗间隔也可逐渐延长。少数患者在初次治疗获得缓解后，可长期不复发。MMN诊断肯定、抗GM1抗体滴度较高的患者对IVIg治疗反应较好。13-一项随访了48年的临床研究发现，MMN经IVIg治疗后获得改善，其后间断性重复疗程，虽治疗频率和Ig剂量逐渐减少，但与每次治疗前比较肌力仍有所改善，但就整个病程来说，患者的肌力在下降，IVIg治疗可使原有的节段性神经传导阻滞消失，但又会产生新的传导阻滞。因此IVIg治疗MMN的远期效果尚待研究。14-（四）皮 肌 炎（dermatomyositis，DM）皮肌炎是以进行性肌无力和皮疹为主要表现的炎症性疾病，发病机制为自身抗体介导、补体依赖、主要攻击肌肉毛细血管内皮细胞的免疫反应。传统上采用皮质类固醇激素或免疫抑制剂治疗，对效果不佳或有禁忌症的患者有必要采用其它有效的疗法。15-IVIg治疗DM有效见于多篇临床报告，一项前瞻性、双盲、采用安慰剂对照的临床试验也证实IVIg可显著改善DM的临床症状，而且对获效患者治疗后肌肉活检可见肌纤维直径增大，数量增多，毛细血管直径减小，肌内衣毛细血管上膜攻击复合物（C5b-9）沉积减少，细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、MHC-1和TGF-1的表达也减少，可溶性白介素-2受体血清水平下降。然而，IVIg不是对所有DM病人有效，单纯IVIg治疗不能抑制疾病活动，需依赖合用激素。因此，当患者对激素或免疫抑制剂治疗有禁忌症、或副作用太大不能坚持治疗时，可将IVIg作为一线治疗。16-（五）Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMSLEMS是一种自身免疫性疾病，其抗体针对神经肌肉接头突触前膜上的电压门控钙通道。60%伴有恶性肿瘤，大部分为小细胞肺癌。临床表现为肌无力，以下肢为主，腱反射低下，植物神经功能障碍如口干、便秘、勃起障碍等，眼外肌也可受累。除特异性抗肿瘤治疗外，大剂量皮质激素、硫唑嘌呤或环孢素以及PE疗法可缓解神经症状。IVIg（1-2g/kg/天，连续2天）能够显著改善神经功能，且血清抗钙通道自身抗体的滴度显著下降。其疗效高峰期在2-4周，8周后疗效逐渐下降。17-IVIg可能有效的疾病MGMSPMSMS（SPS）18-（一）重症肌无力（myasthenia gravis，MG）MG是一种自身免疫性疾病，抗体针对神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体。IVIg治疗MG首先报告于上世纪80年代，其后一些病例报告和回顾性研究均显示IVIg可改善MG症状，与其它免疫治疗同时应用时，治疗几天内即有显效，疗效高峰在2周左右，最长可维持一年以上。表现为对急性加重患者可减少球麻痹和呼吸肌麻痹的危险，使之减少使用重症监护，给予呼吸支持的机会，同时可减少激素和免疫抑制剂的用量。19-最近一篇综述复习了四个随机和半随机的临床对照试验，发现对中、重度MG，IVIg与PE在2-4周时疗效一致，对中度MG，IVIg与甲基强的松龙具有相似的疗效，但一项对轻、中度MG采用IVIg与安慰剂对照的试验，治疗6周时疗效评定并无显著差别。因此，对于IVIg在MG中的治疗效果仍需进行较多的研究。20-（二）多发性硬化（multiplesclerosis，MS）MS是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，大多数以复发-缓解为特点，由于其发病的免疫机制，治疗主要包括皮质类固醇激素和免疫疗法。Sorensen综述了四个双盲对照临床试验并进行了meta分析，结果显示IVIg可减少复发率，减慢疾病的进展，MRI显示新病灶减少，但对慢性视觉和运动症状体征并无改善作用，对继发进展型MS，该疗法也无减缓疾病进展的效果。因此，IVIg还不能作为MS的一线治疗，对那些不能耐受激素或其它免疫治疗的患者可考虑使用，其理想的治疗剂量有待确定。21-（三）多 发 性 肌 炎（polymyositis，PM）PM是以肢体近端肌无力为主要特征的炎性肌病，发病机制为细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫反应。治疗首选类固醇激素和免疫抑制剂。但一些病人无效或因严重的副作用而中断治疗。IVIg治疗PM缺乏随机对照临床试验。对经传统治疗无效的慢性PM进行的一项开放研究发现，IVIg治疗后70%的患者获得改善，包括肢体近端肌力增强、吞咽功能改善，磷酸肌酸（CK）水平下降，部分患者完全缓解，逐渐减少激素剂量直至停用。随访3年多，约50%患者停用IVIg后仍维持稳定的效果。因此，IVIg有希望成为PM的治疗选择。22-（四）僵人综合征（stiff-mansyndrome，SMS）SMS以持续性肌肉僵直，姿势异常，自发性或活动诱发性及反射性痉挛为特点。因许多病例血清中存在高水平的谷氨酸脱羧酶抗体，而被认为系自身免疫性。该病服用安定类或Baclofen通常有效，对难治病例已有IVIg治疗获得改善的报告，但缺乏随机对照的临床试验证实其临床疗效。23-IVIg或许有效的疾病儿童难治性癫痫血管炎或CNS继发性炎性疾病24-（一）儿童难治性癫痫IVIg用于治疗儿童难治性癫痫已有多年，一般认为可提高缓解率，但缺乏随机双盲对照试验的证实。原发性癫痫较继发性疗效好。可能使极少数药物治疗无效的Lennox-Gastant综合征、West综合征患者减少发作次数。由于癫痫疗效的量化非常困难，且发作次数减少不完全代表病情改善，给进一步研究带来困难。25-（二）血管炎或中枢神经系统继发性炎性疾病川崎病是一种儿童发热性疾病，其神经系统并发症包括无菌性脑膜炎、卒中、脑病和面瘫，其发病可能与抗内皮细胞抗体有关。IVIg已成为该病治疗的主要方法。累及神经系统的血管炎中，IVIg治疗有效仅见个别病例报告。系统性红斑狼疮IVIg治疗的开放性试验和小样本随机对照研究发现其维持缓解的效果与环磷酰胺一样。一些专家推荐将IVIg用于抗磷脂抗体综合征的治疗，但一项规模较小的多中心试验发现其并不能防治该综合征造成的继发性流产。由于此类疾病确诊病例较少，研究其疗效实属不易。26-IVIg治疗无效的疾病已初步证实，包涵体肌炎、肌萎缩侧索硬化症、POEMS综合征、副肿瘤性小脑变性、感觉性神经病以及脑病、感染后抽搐（tics）应用IVIg治疗无效。27-IVIg治疗剂量与疗程初次应用，总剂量为2g/kg体重，在25天或2周内分次给予。多数采用400mg/kg体重/天，连用5天为一个疗程。若疾病复发，可重复疗程。法国一项多中心研究，发现IVIg治疗病情严重、需呼吸支持的GBS患者时，采用上述每日剂量，连用6天的效果优于3天。对于慢性进行性疾病，应根据个体反应，每间隔24周重复一疗程治疗，或在出现疾病复发的最早征象时立即给予总剂量2g/kg体重的重复治疗，一部分患者经几次重复治疗后症状稳定，可适当延长其治疗间隔。28-IVIg的耐受性和安全性IVIg是一种相对安全的治疗方法，副作用发生率约1%81%。最常见的副反应有头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。这些反应为暂时性，通常发生在第一次或第二次输注时，且与静滴速度过快、使用不同厂家的制剂有关。减慢输注速度反应可减轻，极少情况下需在输注前30分钟给予小量激素或抗组胺药。IVIg过敏反应很少出现在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏症患者输注Ig后产生抗IgA抗体，其中有IgG和IgE抗体，而且约40%的IgA缺乏症患者本身即有抗IgA抗体，因此，IgA缺乏症患者行IVIg治疗会发生过敏反应。29-IVIg治疗可引起严重头痛，但未见颅内出血发生，减慢静滴速度或给予小剂量受体阻滞剂可缓解。无菌性脑膜炎发生率达11%，有偏头痛史者易发生，其机制不清，推测与IgG引起组胺、血清素、前列腺素的释放，刺激脑膜微血管结构，引起血管舒缩有关。该病为自限性，数天之内可自行缓解，也可给予非甾体类抗炎药物口服。30-IVIg可造成脑脊液中IgG浓度达正常值上限的1.57倍。IVIg输注后引起的暂时性脑病与血管痉挛有关，TCD可发现大脑中动脉的痉挛。IVIg使血液凝固性增高，对老年人、既往有高血压、心脑血管病以及长期卧床的患者易引起脑梗塞、心肌梗塞和深静脉血栓形成等血栓栓塞性并发症。31-IVIg引起肾功能衰竭已有多例报告。输注Ig后发现血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明显。由于IVIg中含蔗糖等稳定剂，易引起肾小管坏死，造成肾功能衰竭。因此IVIg治疗后应观察随访肾功能。IVIg后亦见少数溶血性贫血、白细胞和中性粒细胞减少的报告。32-输注血液制品有传播病毒的危险，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、疱疹病毒等。已有报告IVIg治疗引起HCV感染，甚至流行，其原因与所使用IVIg在生产中对病毒过滤、灭活不够有关。其它病毒感染未见报告。近年来，其它感染因子如导致变异型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的传播也引起人们的重视。为了预防输注Ig引起疾病传播，各国献血中心制定了严格的标准和质量控制措施。包括对献血员的医学体检、生活史分析和病毒学检测更加严格，而在IVIg生产过程中采用高水平的病毒分离和灭活手段来保证其产品安全可靠。33-IVIg治疗机理IVIg制剂由完整的IgG分子组成，其亚成分与正常人体血清一致，还包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些细胞因子。免疫功能正常的人静脉输入Ig的半衰期为3周。IgG的FC区可保证其与吞噬细胞、B细胞和其它细胞上的FC受体，以及与FC结合的血浆蛋白成分如补体相互作用。因此，IVIg治疗机理是复杂的，同一种疾病中可能有多种机制共同起作用，达到免疫调节的效果。34-35-Figure 2.TheIgGMolecule.ThesiteofinteractionsbetweenIgGandantigen(epitope)isshown,asarebindingsitesforC1qandactivatedC3bandC4bandsitesofinteractionbetweentheheavy(H)chainsofIgGandFcreceptortypesI,II,andIII.Vdenotesvariableregion,Cconstantregion,andLlightchain.36-Figure 1.ImmunomodulatoryEffectsofImmuneGlobulinonBCellsandTCells.Arrowsindicatethesitestargetedfortheeffectofimmuneglobulin.ImmuneglobulininterfereswiththeselectionofB-cellrepertoires,down-regulatesorup-regulatesantibodyproduction,neutralizespathogenicautoantibodiesandT-cellsuperantigens,modulatestheactivationandfunctionofeffectorTcellsandtheproductionbyCD4Tcellsofcytokinesmediatedbytype1andtype2helper-T-cells,andcontrolscellgrowth.37-（一）抑制致病性自身抗体的产生正常人血清中含自身抗体的抗独特型，由于一种IVIg制剂来自数千至上万人的血浆，因此含有大量的抗独特型。在高分辨率电子显微镜下可见IVIg中有IgG二聚体，这种独特型与抗独特型之间的相互作用可能与某些疾病的治疗有关。如LEMS患者经IVIg治疗后血清自身抗体滴度下降，且与临床症状改善一致。巨噬细胞上的FCRB受体可避免IgG的分解，输注IVIg使FCRB受体饱和，整体IgG分解代谢加快；IgG结合在B细胞受体上通过负性信号使骨髓B淋巴细胞总数下降，从而使自身抗体产生减少。38-（二）抑制补体产生，阻止膜攻击复合物形成体外和体内试验均证实IVIg可使补体失活，阻止膜攻击复合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛细血管上的沉积。皮肌炎在IVIg治疗后可见肌内衣毛细血管上C3b和C5b-9数量减少。39-（三）FC受体抑制与激活的调节原发性血小板减少性紫癜用IVIg治疗有效与FC受体的调节密切相关。神经和肌肉等组织上巨噬细胞FC受体抑制后，导致抗体依赖、细胞介导的细胞毒性反应受抑制，从而阻止炎症性神经疾病的脱髓鞘改变。40-Figure 3.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-likedomains.IndividualsubunitsofFcreceptorsintheintracytoplasmicregionarelabeledand.Theimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotifsaredepictedasbluebands,andtheimmunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotifofFcreceptorRIIBisdepictedbythepinkcircle.FcRIIIreceptorsonnaturalkillercellsbearachainratherthananchain.41-（四）致病性细胞因子和粘附分子的下调作用IVIg在多个系统中影响细胞因子的产生。调节细胞因子和细胞因子拮抗剂的生成是IVIg产生抗炎效果的主要机制。IVIg治疗后，GBS患者循环水平的IL-1、TNF-显著下降，皮肌炎患者血清IL-2水平下降。（五）其它机制包括抑制毒素反应、抑制T细胞功能、通过Fas受体和其它可溶性物的输入阻止细胞凋亡、以及促进髓鞘再生等作用。42-未来展望未来展望IVIg是一种相对安全、方便且副作用较少的治疗方法，在临床适应症、用法、机理方面已经取得了很大的进展，但还有许多问题需要解决：寻找达到最佳疗效和维持疗效的剂量和治疗频率；在已证明有效的病种中，阐明那些患者疗效好于其它患者；IVIg与其它免疫治疗合用的疗效；43-有些疾病仍需大量临床对照研究才能确定其疗效；进一步阐明其治疗机理；健康经济学问题：IVIg虽然价格昂贵，但疗效好，能使患者迅速康复，在某些疾病中减少使用重症监护的机会，甚至减少残疾，且副作用又少，因此在与其它治疗的费用比较时应全面考虑。44-THANK YOU！45-