医学肺癌靶向药物副作用处置.ppt

单击此处编辑母版标题样式,Edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,肺癌靶向药物副作用处置,背 景,含铂的,两药联合化疗方案,GP,方案,吉西他滨,+,顺铂,TP,方案,紫杉醇,+,顺铂,DP,方案,多西,他赛,+,顺铂,NP,方案,长春瑞滨,+,顺铂,AP,方案,培美曲塞,+,顺铂,EP,方案,依托泊苷,+,顺铂,IP,方案,依立替康,+,顺铂,化疗疗效已达到瓶颈,反应率,20%,EGFR,基因突变阳性患者中一线治疗地位的奠定,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,Trends Pharmacol Sci 2016;37(11):887-903,一代,ALK,抑制剂治疗地位的奠定,Semin Cancer Biol 2017,奠定了一代,ALK,抑制剂克唑替尼的一线地位,晚期非小细胞肺癌（特别是腺癌）进行分子检测，根据检测结果决定下步治疗,目前常规检测的驱动基因,驱动基因阳性,NCCN,治疗指南,驱动基因阳性,CSCO,治疗指南,NSCLC,在高加索人群驱动基因突变谱,Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.,Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11030.,美国,LCMC,肺腺癌结果,高加索人群,NSCLC,发生,EGFR,基因突变约占,20%,NSCLC,在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR,是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占,50%,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,EGFR,突变的优势人群,腺癌患者,EGFR,突变率,50%,不吸烟腺癌,EGFR,突变率,6070%,鳞癌患者,EGFR,突变率,10%,NSCLC,的个体化治疗时代已经到来,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,2017.02.27,2017.03.24,肺癌,EGFR-TKI,副作用,1,皮疹,2,腹泻,3,肝损伤,4,口腔黏膜炎,5,甲沟炎,6,间质性肺炎,皮 疹,EGFR-TKI,类药物在对突变的,EGFR,产生作用的同时，也会影响野生型的,EGFR,信号传导，而上皮组织中存在大量,EGFR,，患者服用,EGFR-TKI,后，会影响上皮组织中,EGFR,信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。,皮疹一般发生于服用,EGFR-TKI,后两周内。,分 级,轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。,中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。,重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。,出现皮疹如何处理？,首先要注意预防，从,TKI,治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液（保湿），减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（,SPF50,）,另外，要确保服药方法正确，即餐前,1,小时或餐后,2,小时口服。,如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和,/,或更改剂量。,轻中度皮疹：一般不需要药物剂量的调整，可局部使用,1%,或,2.5%,氢化可的松软膏或,1%,克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估，若情况无明显改善，则进入下一步。,对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。,腹 泻,腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于,1,级腹泻。但也有一部分人会出现,2,级甚至,3,级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。,分 级,1,级腹泻：每日大便次数增加低于,4,次。,2,级腹泻：每日大便次数增加,4-6,次。,3,级腹泻：每日大便次数增加,7,次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。,处理策略,清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。,首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量,4mg,，维持剂量,2mg,，直到腹泻停止。,对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是,80,岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。,肝损伤,很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损伤，尤其是,CYP2D6,PM,型和,CYP3A5,PM,型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼会显著增加肝毒性的发生率。部分患者甚至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致患者死亡。,因此患者在服用,EGFR,TKI,时要密切注意肝功能的监测。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。,使用,EGFR-TKI,靶向药时，应注意：,用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。,避免合并使用抑制,CYP3A4,酶的药物，如：利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等。,密切监测：肝损伤可发生于,TKI,治疗后,7,天,-6,个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始每月检查一次肝功能。,治疗：保肝、糖皮质激素、营养支持等。,口腔黏膜炎,1,级，几乎无症状或症状较轻，粘膜之红斑。,2,级，疼痛可耐受，不影响进食，不均匀分布的补丁状溃疡或伪膜，出血与轻微创伤。,3,级，严重疼痛，影响进食，组织坏死，显著的自发性出血，危及性命的后果。,如何处理？,1,级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏,2-3,次。,2,级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏,2-3,次，口服红霉素每日,250mg-350mg,，或口服米诺环素每日,50mg,。,3,级：,EGFR-TKI,暂停使用,2-4,周。降至,2,级或,2,级以下时，根据医师的判断重新开始,EGFR-TKI,治疗，如果毒性未加重，则增加剂量。如果,2-4,周无改善，停用,EGFR-TKI,，每日使用氟倍他索软膏,2-3,次，每日口服红霉素,500mg,或米诺环素,100mg.,甲沟炎,1,级：甲襞水肿或红斑，指甲周围的表皮破裂。,2,级：甲襞水肿或红斑与疼痛；伴随分泌物或指甲板分离，需使用器械的日常活动受限。,3,级：需要手术治疗或静脉注射抗生素；自我照护之日常活动受限。,第,1,级：外用抗生素,/,抗菌剂（,1%,氯林可霉素、,1%,红霉素、,1%,四环素或,1%,氯霉素、碘软膏），醋浸泡（每天将手指或脚趾浸泡于白醋水,1,：,1,中,15,分钟），外用超强效类固醇。,第,2,级：外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；外用超强效类固醇。,第,3,级：转诊给皮肤科医师；外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；考虑指甲拔除术与使用全身性抗生素。,间质性肺炎,间质性肺炎一般在使用,EGFR-TKI,治疗后,3-7,周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在,1%,左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。,危险因素：老年患者，,WHO,PS=2,分、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射性治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。,处理对策,停用,EGFR-TKI,药物,支持治疗,吸氧,使用糖皮质激素进行经验性治疗：甲强龙起始剂量通常为,120-320mg/d,（,2-5mg/Kg/d,）,分,2-4,次静脉给药，,3-7,天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙,1000-2000mg/d,（,20-30mg/Kg,），分,2-4,次静脉给药，,3,天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每,3,日减少,40mg/d,，减量至,40-80mg/d,后改为甲强龙片剂,32-40mg/d,或强的松,40-60mg,（,1mg/kg/d,）口服，,3-4,周后口服激素逐步减量，通常是每月减,5mg/d,低剂量维持至少一年以上。,以吉非替尼为代表的第一代,EGFR-TKI,主要表现为肝毒性和间质性肺炎，而在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹和腹泻则更多见。,临床建议：,皮疹和腹泻反应少，推荐第一代,EGFR-TKI,靶向药，肝毒性小，推荐第二代,EGFR-TKI,靶向药。,Alk,抑制剂副作用,非常普遍的副作用是肝功能异常、视觉效应（闪光，视力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就会出现）、神经病（神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）、头昏眼花、疲倦、,水肿,（身体组织积液，引起手足水肿）、肠胃不适（恶心，呕吐，腹泻，,便秘,，食道咽喉不适）、,食欲不振,，味觉减退、皮疹。其概率可能是大于,10%,。,普遍的不良反应是红细胞，白细胞，血小板减少、心率降低。其概率大概是在,1%10%,之间。,不常见不良反应是肾脏闭囊液。其概率大概是在,0.1%1%,之间。,一服用前后注意事项,说明中告知饭前饭后均可。总结多位病友经验，要饭后吃。吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免影响食欲或发生食道炎。也可以吃完药再吃点食物，保证药物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。,二关注相关检查及化验指标,1,、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为,Q-T,间期延长，超过,450ms,要停药，心内科会诊。,2,、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。带来血压下降，心率降低。血压低于,90/60mmHg,，心率低于,60,次,/,分，心包积液达到中度，建议心内科会诊。,3,、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶,Q10,。,4,、定期查验血常规，白细胞低于,3,*,109/L,或中性粒细胞低于,1.5,*,109/L,，口服升白药或打升白针，克唑替尼减到,200mg,，,bid,。中性粒细胞低于,1,*,109/L,要停药，待升至,1.5,*,109/L,后才能服药。,5,、关注肝功能、肾功能。指标高可口服护肝药。,6,、,2,个月左右复查一次胸部增强,CT,，病变稳定继续服药。有进展或纤维化需停药。,7,、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。有脑转要密切关注，,1-2,月检查一次。,三、副作用的处理,1,、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。,2,、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗丁啉。发生食道炎要去医院就诊。,3,、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂，同时注意补钾。,4,、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。,