脂类代谢医学知识宣.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脂类代谢医学知识宣讲,脂质的基本特点,不溶于水,能溶解于一种或一种以上的有机溶剂,分子中常含有脂肪酸或能与脂肪酸起酯化反应,能被生物体所,利用,分类,脂肪,类脂：固醇及其酯、磷脂和糖脂等,脂肪酸及其衍生物,脂类代谢概况,脂蛋白是脂质基本转运形式,血浆脂蛋白,组成,脂质,载脂蛋白,，如,apo,A,B,C,D,E,等,在各组织器官之间转运脂质,第一节脂质的消化吸收,Digestion and Absorption of Lipids,胆盐在脂肪消化中的作用,6,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-,甘油一酯,+2 FFA,磷脂,溶血磷脂,+FFA,磷脂酶,A2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇,+FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),消化脂类的酶,7,辅脂酶是胰脂酶对,脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子,，分子量约,10,000,。辅脂酶在胰腺泡中以,酶原形式合成,，随胰液分泌入十二指肠。后，辅脂酶原被胰蛋白酶,N,端切下五肽而被激活。辅脂酶,本身不具脂肪酶的活性,，但具有与,甘油三酯和胰脂酶结合的结构域。,辅脂酶,8,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及,中链脂酸,(6C,10C),及短链脂酸,(2C,4C),构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团,(mixed micelles),，被,肠粘膜细胞吸收,。,消化的产物,9,十二指肠下段及空肠上段。,中链及短链,脂酸构成的,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油,+FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,吸收部位,吸收方式,二、吸收的脂质经再合成进入血液循环,10,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,甘油一酯途径,（甘油三酯的再合成,),12,甘油三酯的消化与吸收,13,小肠是介于机体内外脂质间的选择性屏障,通过屏障脂质过多：体内脂质堆积，发生疾病,通过屏障脂质过少：营养障碍,小肠脂质消化吸收能力的可塑性很大,脂质可刺激并增加,小肠对脂质消化吸收能力,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡,中具有重要作用,小肠脂质消化吸收能力调节的可能机制,脂质刺激小肠黏膜细胞,多基因表达谱,协调变化；,小肠黏膜细胞,分泌一些物质,，调节脂质消化吸收能力；,第二节,甘油三酯代谢,Metabolism of Triglycerides,脂肪组织：,主要以,葡萄糖,为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的,FA,合成脂肪。,一、甘油三酯合成途径,肝脏：,肝内质网,以,葡萄糖,为原料合成脂肪,合成的,TG,，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,利用脂肪,消化产物再合成,脂肪,TG,，,组成,CM,经淋巴入血。,（一）甘油三酯合成的主要场所,17,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,CM,中的,FFA,（,来自食物脂肪）,甘油一酯途径,（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径,（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,18,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP,Mg2+,甘油一酯途径（,小肠黏膜细胞,）,1.,脂肪酸,活化,成脂酰,CoA,脂肪酸,+,CoA-SH,脂酰,CoA,PPi,19,甘油一酯途径以,甘油一酯,为起始物,在,小肠黏膜细胞,进行,以,脂酰,CoA,酯化,甘油一酯合成甘油三酯,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,R,3,CO,CoA CoA,脂酰,CoA,转移酶,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,3,3,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,O,=,20,甘油二酯途径以,3-,磷酸甘油,为起始物,在,肝细胞及脂肪细胞,进行,以,脂酰,CoA,先后酯化,3-,磷酸甘油,及,甘油二酯,合成甘油三酯,21,甘油二酯途径,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,22,3-,磷酸甘油,主要来自,糖代谢,。,肝、肾,等组织含有,甘油激酶,，可利用游离甘油。,甘油激酶（肝、肾）,ATP,ADP,23,肝、肾等组织,：,含,甘油激酶,，能催化游离,甘油磷酸化,生,成,甘油,-3-,磷酸,，供甘油三酯合成。,脂肪细胞,：,缺乏甘油激酶，不能直接利用甘油,合成甘油三酯。,组织：肝（主要）、脂肪等,亚细胞：胞液（主要,合成,16,碳的软脂肪酸,),肝线粒体，内质网（碳链延长）,二、内源性脂肪酸由脂酰,CoA,在,脂肪酸合酶体系,催化下合成,（一）,软脂肪酸的合成,1.,合成部位,乙酰,CoA,、,ATP,、,NADPH+H,+,、,HCO,-,3,（,CO,2,）及,Mn,2+,等,2.,合成原料,乙酰,CoA,需通过,柠檬酸,-,丙酮酸,循环转运,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰,CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰,CoA,ATP,AMP PPi,ATP,柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,柠檬酸,-,丙酮酸循环,酶,-,生物素,-,CO,2,+,乙酰,CoA,酶,-,生物素,+,丙二酰,CoA,酶,-,生物素,+,HCO,3,酶,-,生物素,-,CO,2,ADP+Pi,ATP,总反应式,丙二酰,CoA,+,ADP +Pi,ATP,+,HCO,3,-,+,乙酰,CoA,软脂肪酸合成反应过程,（,1,）丙二酸单酰,CoA,的合成,由,乙酰,CoA,羧化酶,（,acetyl CoA carboxylase,）催化,乙酰,CoA,羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),是脂酸合成的,限速酶,，存在于胞液中，其辅基是,生物素,，,Mn,2+,是其激活剂。其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。,29,（,2,）脂酸合成,从,乙酰,CoA,及丙二酰,CoA,合成长链脂酸,，是一个,重复加成,过程，每次,延长,2,个碳原子,。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,30,有,7,种酶蛋白,（脂肪酰基转移酶、丙二酰,CoA,酰基转移酶、,-,酮脂肪酰合成酶、,-,酮脂肪酰还原酶、,-,羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶）,，聚合在一起构成,多酶体系,。,软脂酸合成酶,大肠杆菌,31,三个结构域：,7,种酶活性都在一条多肽链上，属,多功能酶,，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基,首尾相连组成的二聚体,。,高等动物,底物进入缩合单位,还原单位,软脂酰释放单位,32,其辅基是,4,-,磷酸泛酰氨基乙硫醇,是,脂酰基载体,。,酰基载体蛋白,(ACP),33,软脂肪酸由,缩合、还原、脱水、再还原,4,步基本反应经,7,次循环合成,34,软脂肪酸合成的总反应式：,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+,6H,2,O,+,8,HSCoA,+,14NADP,+,1.,内质网脂肪酸延长途径,丙二酸单酰,CoA,为二碳单位供体,由内质网脂肪酸延长酶系催化,NADPH+H,+,供氢,通过,缩合、加氢、脱水及再加氢,等反应，每轮,延长,2,个碳原子,，可将脂肪酸延长至,24,碳，但以,18,碳硬脂肪酸,最多,（二）软脂肪酸延长,2,、线粒体脂肪酸延长途径,乙酰,CoA,为二碳单位供体,由线粒体脂肪酸延长酶系催化,由,NADPH+H,+,供氢,通过缩合、加氢、脱水和再加氢（与,-,氧化逆反应基本相似,）反应，每轮,延长,2,个碳原子,，可延长至,24,或,26,个碳原子，但仍以,18,碳硬脂肪酸最多,1.,植物,含,9,，,12,及,15,去饱和酶,，能合成,9,以上多不饱和脂肪酸,2.,人体,缺乏,9,以,上去饱和酶,，,只能合成软油酸和油酸等单不饱和脂肪酸,，,多不饱和脂肪酸,只能从食物（特别,植物油脂,）摄取。,（三）不饱和脂肪酸合成,ATP,、,NADPH+H,+,及乙酰,CoA,：脂肪酸合成原料，能促进脂肪酸合成,脂酰,CoA,：变构抑制乙酰,CoA,羧化酶，抑制脂肪酸合成,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节,1.,代谢物通过改变,原料供应量,和,乙酰,CoA,羧化酶,活性调节脂肪酸合成,进食糖类食物,：糖代谢加强,NADPH+H,+,及乙酰,CoA,供应增多，有利于脂肪酸合成,细胞内,ATP,增多，抑制异柠檬酸脱氢酶，导致柠檬酸和异柠檬酸蓄积并从线粒体渗至胞液，变构激活乙酰,CoA,羧化酶，脂肪酸合成增加,高脂膳食和脂肪动员,：,使细胞内脂酰,CoA,增多，别构抑制乙酰,CoA,羧化酶，抑制脂肪酸合成,胰岛素,诱导乙酰,CoA,羧化酶、脂肪酸合成酶、,ATP-,柠檬酸裂解酶等合成，促进脂肪酸合成。,促进脂肪酸合成磷脂酸，增加脂肪合成。,增加脂肪组织脂蛋白脂酶活性，增加脂肪组织对血液甘油三酯脂肪酸摄取，促使脂肪组织合成脂肪贮存。,2.,胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素,胰高血糖素,增加蛋白激酶,A,活性，使,乙酰,CoA,羧化酶,磷酸化降低活性，抑制脂肪酸合成。,减少肝细胞向血液释放脂肪。,肾上腺素、生长素,抑制,乙酰,CoA,羧化酶,，调节脂肪酸合成,。,花生四烯酸,前列腺酸,(20:4,，,5,8,11,14,),三、一些多不饱和脂肪酸衍生物,（一）,前列腺素、血栓噁烷、白三烯,是廿碳多不饱和脂肪酸衍生物,10,9,8,6,5,3,1,11,12,14,15,17,19,20,CH,3,COOH,9,7,5,3,1,11,13,15,17,19,10,COOH,R,1,20,R,2,CH,3,合成原料,：花生四烯酸,（三）,PG,、,TX,和,LT,具有很强,生物活性,（二）,PG,、,TX,和,LT,四、甘油三酯分解氧化,（一）脂肪动员,脂肪动员,（,fat mobilization,）,是指储存在脂肪细胞中的脂肪在,脂肪酶,的作用下，逐步水解，释放出,游离脂肪酸和甘油,供其他组织细胞氧化利用的过程。,甘油三酯,（脂肪细胞）,甘油脂肪酸,（供全身各组织细胞利用）,激素敏感性脂肪酶,（,hormone sensitive lipase,HSL,）,催化的反应：甘油三酯甘油二酯脂肪酸,脂肪动员的限速酶,对多种,激素敏感,脂解激素,对抗脂解激素因子,关键酶,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),能促进脂肪动员的激素，如,胰高血糖素,、去甲肾上腺素、,ACTH,、,TSH,等。,抑制脂肪动员，如,胰岛素,、前列腺素,E2,、烟酸等。,47,脂肪动员过程：,脂解激素,-,受体,G,蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLa(,无活性,),HSLb(,有活性,),TG,甘油二酯,（,DG,）,FFA,甘油一酯,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油,FFA,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,48,甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织,。,ATP,ADP,甘油激酶,(,肝、肾、肠,),NAD,+,NADH+H,+,磷酸甘油脱氢酶,酵解途径,CH,2,OH,CH,HO,CH,2,OH,甘油,CH,2,OH,CH,HO,CH,2,O,P,3-,磷酸甘油,CH,2,OH,C,CH,2,O,=,O,P,磷酸二羟丙酮,（二）甘油经转变为甘油,-3-,磷酸后被利用,（三）,-,氧化是脂肪酸分解的基本形式,1.,脂肪酸活化为脂酰,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP AMP PPi,脂,肪,酸,RCH,RCH,2,2,CH,CH,2,2,C,C,-,-,OH,OH,O,O,=,O,O,=,脂,酰,SCoA,RCH,RCH,2,2,CH,CH,2,2,C,C,SCoA,SCoA,O,O,=,O,O,=,CoA-SH,部位：,线粒体外,2.,脂酰,CoA,经肉碱,转运进入线粒体，,是脂酸,-,氧化的主要,限速步骤,肉碱脂酰转移酶,（,carnitine acyl transferase,）是脂酸,-,氧化的限速酶。,脱氢,加水,再脱氢,硫解,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-,烯脂酰,CoA,水化酶,H,2,O,脂酰,CoA,脱氢酶,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰,CoA,R,CH,2,CH,2,CSCoA,O,=,反,2,-,烯酰,CoA,R,CH,=,CH,CSCoA,R,CH,=,CH,CSCoA,O,=,L(+)-,羟脂酰,CoA,R,CHOHCH,2,CSCoA,O,=,酮脂酰,CoA,R,COCH,2,CSCoA,O,=,脂酰,CoA+,乙酰,CoA,RCSCoA,+,CH,3,CO,SCoA,O,=,3.,脂酰,CoA,分解产生,乙酰,CoA,、,FADH,2,和,NADH,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,呼吸链,1.5ATP,H,2,O,呼吸链,2.5ATP,乙酰,CoA,彻底氧化,三羧酸循环,生成酮体,肝外组织氧化利用,53,脂酰,CoA,脱氢酶,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,-,烯酰,CoA,水化酶,2,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰,CoA,合成酶,肉碱转运载体,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,1.5ATP,H,2,O,呼吸链,2.5ATP,线粒体膜,TAC,54,活化：,消耗,2,个高能磷酸键,-,氧化：,每轮循环,四个重复步骤：,脱氢、水化、再脱氢、硫解,产物：,1,分子,乙酰,CoA,1,分子,少两个碳原子的脂酰,CoA,1,分子,NADH+H,+,1,分子,FADH,2,4.,脂酸氧化是体内能量的重要来源,以,16,碳软脂酸的氧化为例,55,7,轮循环产物：,8,分子,乙酰,CoA,7,分子,NADH+H,+,7,分子,FADH,2,能量计算：,生成,ATP,810+72.5+71.5=,108,净生成,ATP,108 2=,106,56,软脂肪酸与葡萄糖在体内氧化产生,ATP,的比较,软脂肪酸,葡萄糖,以,1mol,计,106 ATP,32 ATP,以,100g,计,41.4 ATP,17.8ATP,能量利用效率,33%,33%,（四）不同的氧化方式,因,双键位置不同,，不饱和脂肪酸,-,氧化产生,顺式,3,烯脂酰,CoA,或顺式,2,烯脂酰,CoA,，阻止,-,氧化继续进行。,1.,不饱和脂肪酸,-,氧化需转变构型,脂肪酸氧化酶催化；,以,FAD,为辅基；,脱下的氢与,O,2,结合成,H,2,O,2,，不产生,ATP,；,H,2,O,2,由过氧化氢酶分解；,不能在线粒体进行,-,氧化的,超长碳链脂肪酸先氧化分解成,较短链脂肪酸,，以使其能,在线粒体内,-,氧化分解,。,2.,长链脂肪酸,人体含有极少量,奇数碳原子脂肪酸,，,-,氧化会生成丙酰,CoA,。,支链氨基酸,氧化分解产生丙酰,CoA,。,丙酰,CoA,先经,-,羧化酶及异构酶转变为琥珀酰,CoA,，加入三羧酸循环彻底氧化。,3,.,丙酰,CoA,转变为琥珀酰,CoA,进行氧化,脂肪酸能从,远离羧基端的甲基端进行氧化,，即,-,氧化,；,4.,脂肪酸氧化还可从甲基端进行,（五）,脂肪酸在肝氧化分解产生酮体,酮体的定义,：,脂肪酸在分解代谢过程中生的,乙酰乙酸,(acetoacetate),、,-,羟丁酸,(-hydroxybutyrate,),及,丙酮,(acetone),，三者统称,酮体,(ketone bodies),。,酮体血浆水平,：,0.03,0.5mmol/L(0.3,5mg/dl),1.,酮体在肝脏生成,2.,酮体在肝外组织氧化利用,（,1,）乙酰乙酸利用需,先活化为乙酰乙酰,CoA,：,有两条途径,（,2,）乙酰乙酰,CoA,硫解生成,乙酰,CoA,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰,CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,琥珀酰,CoA,转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰,CoA,硫激酶,（肾、心和脑的线粒体）,CH,CH,3,3,CHCH,CHCH,2,2,COOH,COOH,D(,D(,-,-,),),-,-,-,-,羟,丁,酸,羟,丁,酸,OH,OH,CH,CH,3,3,CHCH,CHCH,2,2,COOH,COOH,D(,D(,-,-,),),-,-,-,-,羟,丁,酸,羟,丁,酸,CH,CH,3,3,CHCH,CHCH,2,2,COOH,COOH,D(,D(,-,-,),),-,-,-,-,羟,丁,酸,羟,丁,酸,OH,OH,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,COH,COH,乙,酰,乙,酸,乙,酰,乙,酸,=,=,O,O,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,COH,COH,乙,酰,乙,酸,乙,酰,乙,酸,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,COH,COH,乙,酰,乙,酸,乙,酰,乙,酸,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,COH,COH,乙,酰,乙,酸,乙,酰,乙,酸,=,=,O,O,=,=,O,O,=,=,O,O,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,CSCoA,CSCoA,(,(,乙,酰,乙,酰,乙,酰,乙,酰,CoA,CoA,),),=,=,O,O,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CCH,CCH,2,2,CSCoA,CSCoA,(,(,乙,酰,乙,酰,乙,酰,乙,酰,CoA,CoA,),),=,=,O,O,=,=,O,O,=,=,O,O,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CSCoA,CSCoA,=,=,O,O,2,CH,CH,3,3,CSCoA,CSCoA,=,=,O,O,CH,CH,3,3,CSCoA,CSCoA,=,=,O,O,=,=,O,O,2,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,酮体,分子小,溶于水,能在,血液中运输,能,通过血脑屏障,及肌肉组织的毛细血管壁,很,容易被运输,到肝外组织,肝外组织,有活性较高的,酮体利用酶,3.,酮体是肝脏向肝外组织输出能量的重要中间产物,4.,酮体生成受多种因素调节,（,1,）餐食状态影响酮体生成,饱食：,胰岛素分泌增加，脂解作用受抑制、脂肪动员减少，酮体生成减少。,饥饿：,胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪动员加强，有利于脂肪酸,-,氧化及酮体生成。,（,2,）糖代谢影响酮体生成,糖代谢旺盛：,进入肝细胞的脂肪酸主要酯化,3-,磷酸甘油生成甘油三酯及磷脂。,糖代谢减弱：,3-,磷酸甘油及,ATP,不足，脂肪酸,-,氧化，乙酰,CoA,生成增加，酮体生成增多。,（,3,）丙二酸单酰,CoA,抑制酮体生成,丙二酸单酰,CoA,能,竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，阻止脂酰,CoA,进入线粒体，抑制酮体生成。,第三节,磷脂的代谢,Metabolism of Phospholipids,磷脂是含有,磷酸基团,的脂类物质的总称,按化学组成特征，分为,甘油磷脂,和,鞘磷脂,甘油磷脂（,phosphoglyceride,）：由甘油构成,鞘磷脂（,sphingophospholipids,）：由鞘氨醇构成,甘油磷脂,磷脂酰胆碱（卵磷脂）,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（心磷脂）,磷脂酰肌醇,一、磷脂酸是甘油磷脂重要中间产物,甘油磷脂由,甘油、脂肪酸、磷酸和含氮化合物,组成,X-OH,X,取代基,甘油磷脂的名称,水,H,磷脂酸,胆碱,CH,2,CH,2,N,+,（,CH,3,）,3,磷脂酰胆碱（,卵磷脂,）,乙醇胺,CH,2,CH,2,NH,3,+,磷脂酰乙醇胺（,脑磷脂,）,丝氨酸,CH,2,CHNH,2,COOH,磷脂酰丝氨酸,甘油,CH,2,CHOHCH,2,OH,磷脂酰甘油,磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（,心磷脂,）,肌醇,磷脂酰肌醇,-CH,2,CHOHCH,2,O-P-OCH,2,HCOCOR2,CH,2,OCOR1,=,O,OH,-,-,-,OH,OH,OH,OH,HO,H,H,H,H,H,H,-O,1,2,3,4,5,6,机体几类重要的甘油磷脂,全身各组织内质网，,肝、肾、肠,等组织最活跃。,脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱,（,choline,）,、,丝氨酸,、肌醇,（,inositol,）,等。,合成部位,:,合成原料,:,（一）甘油磷脂的合成,HOCH,2,CH,2,NH,2,HOCH,2,CH,2,N,+,（,CH,3,）,3,HOCH,2,CHCOOH,NH,2,-,CO,2,3S-,腺苷甲硫氨酸,丝氨酸,乙醇胺,胆碱,乙醇胺,激酶,ATP,ADP,POCH,2,CH,2,NH,2,胆碱,激酶,ATP,ADP,POCH,2,CH,2,N,+,（,CH,3,）,3,CTP,：磷酸,乙醇胺胞苷酰,转移酶,CTP,PPi,CDP-OCH,2,CH,2,NH,2,HOCH,2,CH,2,N,+,（,CH,3,）,3,CTP,：磷酸,胆碱胞苷酰,转移酶,CTP,PPi,CDP-,乙醇胺,CDP-,胆碱,磷酸乙醇胺,磷酸胆碱,R,2,CO,CH,2,O,P,O,O,O,P,O,O,O,CH,2,CH,O,O,N,NH,2,OH,OH,CDP-,甘油二酯,N,O,CH,2,OC,O,R,1,葡萄糖,3-,磷酸甘油,转酰酶,2RCOCoA,2CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,1,2-,甘油二酯,转移酶,CDP-,乙醇胺,CMP,CDP-,胆碱,CMP,脂酰,-CoA,CoA,磷脂酰乙醇胺 磷脂酰胆碱 甘油三酯,（脑磷脂）（卵磷脂）,（二）甘油磷脂合成有两条途径,1.,磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过,甘油二酯途径,合成,甘油二酯,是重要中间物，活化,胆碱（,CDP-,胆碱）和乙醇胺（,CDP-,乙醇胺）,分别与甘油二酯缩合,脑磷脂,O,O,CH,2,O,C,R,1,R,2,CO,CH,CH,2,O,P,O,O,CH,2,CH,2,NH,2,OH,卵磷脂,OH,O,P,CH,2,O,R,2,CO,CH,O,CH,2,O,CR,1,O,OCH,2,CH,2,+,N(CH,3,),3,葡萄糖,3-,磷酸甘油,转酰酶,2RCOCoA,2CoA,胞苷酰转移酶,CDP-,甘油二酯,合成酶,丝氨酸,CMP,磷脂酰甘油,CMP,磷脂酰肌醇 磷脂酰丝氨酸 二磷脂酰甘油,（心磷脂,）,CTP,PPi,肌醇,CMP,磷脂酸,2,CDP-,甘油二酯途径合成,肌醇、丝氨酸无需活化，,CDP-,甘油二酯,是重要中间物，与丝氨酸、肌醇或磷脂酰甘油缩合。,1,O,O,O,O,P,R,O,2,C,H,2,C,H,C,H,O,O,2,R,C,C,O,-,C,H,C,H,O,H,2,2,C,H,O,C,C,O,O,C,H,C,H,2,C,H,2,O,R,P,O,O,O,O,4,R,3,-,O,C,R,C,2,O,O,C,H,C,H,2,C,H,2,O,R,P,O,O,O,1,O,H,O,H,O,H,H,H,H,H,H,H,O,O,H,O,H,O,2,O,C,H,C,H,N,H,C,O,O,H,O,C,C,2,O,O,C,H,C,H,2,C,H,2,O,R,P,O,1,2,R,O,O,-,二磷脂酰甘油,（心磷脂）,磷脂酰肌醇,磷脂酰丝氨酸,二软脂酰胆碱,由,型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力,。,R,1,、,R,2,为软脂肪酸,X,为胆碱,CH,2,O,-,C,-,R,1,R,2,C,-,O,-,CH,CH,2,O,-,P,-,O,X,O,O,OH,O,O,O,O,磷脂酶,(phospholipase,PL),作用于,1,，,2,位酯键的酶分别称为,磷脂酶,A,1,及,A,2,作用于溶血磷脂,1,位酯键的酶称为,磷脂酶,B,1,作用于,3,位磷酸酯键的酶称为,磷脂酶,C,作用磷酸取代基间酯键的酶称为,磷脂酶,D,二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解,CH,2,O,-,C,-,R,1,R,2,C,-,O,-,CH,CH,2,O,-,P,-,O,X,OH,O,O,O,O,O,O,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,CH,2,R,2,C,-,O,-,CH,CH,2,O,O,OH,O,-,P,-,O,-,X,OH,O,O,PLB,1,CH,2,O,-,C,-,R,1,HO,-,CH,CH,2,O,-,P,-,O,X,O,OH,O,-,磷脂酶对磷脂的水解,溶血磷脂,1,第四节,胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterol,胆固醇的得名源于它最先是从动物胆石中分离出的、具有,羟基,的固体醇类化合物，故称为,胆固醇,（,cholesterol,）。,-,谷固醇,麦角固醇,固醇的基本结构是,环戊烷多氢菲,，由,3,个乙烷环和,1,个环戊烷稠合而成。不同固醇间的,区别在于碳原子数目及取代基不同,。,H,H,H,H,H,A,B,C,D,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,*,胆固醇在体内含量及分布,含量：,约,140,克,分布：,广泛分布于全身各组织中,大约,1/4,分布在脑、神经组织,肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多,肌肉组织含量较低,肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：,游离胆固醇、胆固醇酯,一、,机体利用乙酰,CoA,合成胆固醇,（一）肝是胆固醇合成的主要场所,人体所需的胆固醇部分来自动物性食物，但,主要由机体自身合成,。,除成年,动物脑组织及成熟红细胞外,，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天合成量为,1g,左右。,肝,是合成胆固醇的主要场所,，其次是小肠。,细胞定位：,胞质、光面内质网,1,分子胆固醇,18,乙酰,CoA,+,36,ATP+,16,(,NADPH+H,+,),糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰,CoA,通过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,出线粒体,（二）胆固醇合成的基本原料,合成胆固醇,的限速酶,甲羟戊酸的合成,（三）胆固醇合成,90,2.,甲羟戊酸经,15,碳化合物转变为,30,碳的鲨烯,3.,鲨烯环化为羊毛固醇再变为胆固醇,胆固醇的合成过程,大鼠肝脏胆固醇合成,午夜最高，中午最低,。,肝,HMG-,CoA,还原酶活性午夜最高，中午最低,。,胆固醇合成的周期节律性是,HMG-,CoA,还原酶活性周期性改变的结果。,（四）胆固醇合成调节,1.,HMG-CoA,还原酶活性,具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性,2.HMG-CoA,还原酶活性受,变构调节、化学修饰调节,和酶含量调节,3.,细胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素,饥饿或禁食可抑制肝合成胆固醇,禁食使乙酰,CoA,、,ATP,、,NADPH+H,+,不足，抑制胆固醇合成,高糖、高饱和脂肪膳食促进胆固醇合成,肝,HMG,CoA,还原酶活性增加,乙酰,CoA,、,ATP,、,NADPH+H,+,充足,4.,餐食状态影响胆固醇合成,胰岛素及甲状腺素,诱导肝细胞,HMG-,CoA,还原酶合成，增加胆固醇合成。,甲状腺素还能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,胰高血糖素,通过化学修饰调节使,HMG-,CoA,还原酶磷酸化失活，抑制胆固醇合成。,皮质醇,抑制并降低,HMG-,CoA,还原酶活性，减少胆固醇合成。,5.,胆固醇合成受激素调节,二、转化为,胆汁酸,是胆固醇的主要去路,转变为,胆汁酸,(bile acid),（肝脏）,转化为,类固醇激素,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,转化为,7-,脱氢胆固醇,（皮肤）,胆固醇的母核,环戊烷多氢菲,在体内不能被降解，但胆固醇可以转化。,第五节,血浆脂蛋白代谢,Metabolism of Plasma Lipoproteins,定义,:,血浆所含脂类,统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及,游离脂肪酸,。,来源,:,外源性,从食物中摄取（,小肠,）,内源性,肝、脂肪细胞,及其他组织合成后释放入血,一、血脂是血浆所有脂质的统称,组成,血浆含量,空腹时主要来源,mg/dl,mmol/L,总脂,400,700,（,500,）,甘油三酯,10,150,（,100,）,0.11,1.69(1.13),肝,总胆固醇,100,250,（,200,）,2.59,6.47(5.17),肝,胆固醇酯,70,200,（,145,）,1.81,5.17(3.75),游离胆固醇,40,70,（,55,）,1.03,1.81(1.42),总磷脂,150,250,（,200,）,48.44,80.73(64.58),肝,卵磷脂,50,200,（,100,）,16.1,64.6(32.3),肝,神经磷脂,50,130,（,70,）,16.1,42.0(22.6),肝,脑磷脂,15,35,（,20,）,4.8,13.0(6.4),肝,游离脂肪酸,5,20,（,15,）,脂肪组织,正常成人空腹血脂的组成及含量,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，,波动范围很大,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,血脂,与血浆中的,蛋白质（载脂蛋白）,结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,电泳法可将脂蛋白分为：,、前,、,及乳糜微粒,4,类,CM,前 ,泳动方向,（一）血浆脂蛋白分类,乳糜微粒,(,chylomicron,CM,),极低密度脂蛋白,(very low density lipoprotein,VLDL,),低密度脂蛋白,(low density lipoprotein,LDL,),高密度脂蛋白,(high density lipoprotein,HDL,),2.,超速离心法按密度将血浆脂蛋白分为,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体,1.,血浆脂蛋白中的蛋白质称为,载脂蛋白,定义,载脂蛋白,(,apolipoprotein,apo,),指血浆脂蛋白中的,蛋白质部分,。,种类,（,20,多种）,apo,A:A,、,A,、,A,apo,B:,B100,、,B48,apo,C:C,、,C,、,C,apo,D,apo,E,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A,激活,LCAT,(,卵磷酯胆固醇脂酰转移酶,),C,激活,LPL,(,脂蛋白脂肪酶,),A,辅助激活,LPL,C,抑制,LPL,A,激活,HL,(,肝脂肪酶,),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A,识别,HDL,受体,B100,，,E,识别,LDL,受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,载脂蛋白,分子量,氨基酸数,分 布,功 能,血浆含量*,(,mg/dl,),AI,28300,243,HDL,激活,LCAT,，识别,HDL,受体,123.84.7,AII,17500,772,HDL,稳定,HDL,结构，激活,HL,335,AIV,46000,371,HDL,CM,辅助激活,LPL,172,B100,512723,4536,VLDL,LDL,识别,LDL,受体,87.314.3,B48,264000,2152,CM,促进,CM,合成,？,CI,6500,57,CM,VLDL,HDL,激活,LCAT,？,7.82.4,CII,8800,79,CM,VLDL,HDL,激活,LPL,5.01.8,CIII,8900,79,CM,VLDL,HDL,抑制,LPL,，抑制肝,apoE,受体,11.83.6,D,22000,169,HDL,转运胆固醇酯,104,E,34000,299,CM,VLDL,HDL,识别,LDL,受体,3.51.2,J,70000,427,HDL,结合转运脂质，补体激活,10,(a),500000,4529,LP(a),抑制纤溶酶活性,0,120,CETP,64000,493,HDL,d,1.21,转运胆固醇酯,0.190.05,PTP,69000,？,HDL,d,1.21,转运磷脂,？,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,2.,不同脂蛋白具有相似基本结构,疏水性较强的,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白,、,磷脂,、,游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,脂蛋白的结构,110,三、脂蛋白具有不同功能和代谢途径,（一）,CM,主要,转运外源性甘油三酯及胆固醇,CM,是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。,来源：,小肠,合成的,TG,和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A,、,A,、,A,代 谢,CM,的生理功能,运输外源性,TG,及胆固醇酯,CM,在血液中的半寿期为,5,15,分钟,脂蛋白脂肪酶,（,lipoprotein lipase,LPL,）,骨骼肌、心肌及脂肪等组织,毛细血管内皮细胞表面,需,apo,C,激活,水解,CM,中,TG,及磷脂,，产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂,LDL,受体相关蛋白,（,LDL receptor related protein,LRP),识别、结合、清除,CM,残粒（,remnant,）,正常人血浆,CM,代谢迅速，,半寿期为,5,15,分钟,，空腹,1214,小时血浆中不含,CM,（二）,VLDL,主要转运内源性甘油三酯,VLDL,是运输内源性,甘油三酯,主要形式,，在血浆的代谢中间产物,LDL,是运输内源性,胆固醇,主要形式,，所以,VLDL,及,LDL,代谢途径又被称为,内源性脂质转运途径,或,内源性脂质代谢途径,。,来 源,+,apo B100,、,E,肝细胞合成的,TG,磷脂、胆固醇及其酯,VLDL,的合成以,肝脏,为主，,小肠,亦可合成少量,。,VLDL,在血液中的半寿期为,612,小时,代 谢,LPL:,脂蛋白脂肪酶,HL,(hepatic lipase):,肝脂肪酶,IDL,：,VLDL,在血浆中向,LDL,转化的中间产物,VLDL,的生理功能：,运输内源性,TG,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇,来 源：,由,VLDL,转变而来,代 谢：,LDL,受体代谢途径,LDL,受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合,含,apoE,或,apoB100,的脂蛋白,，故又称,apo B,E,受体。,1.LDL,受体代谢途径：,合成类固醇激素,血浆,LDL,半寿期为,2,4,天,ACAT:,脂酰,CoA,胆固醇脂酰转移酶,2.LDL,的非受体代谢途径,血浆中的,LDL,还可,被修饰,，修饰的,LDL,如氧化修饰,LDL(ox-LDL),可被清除细胞即,单核吞噬细胞系统,中的,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,清除。这两类细胞膜表面具有,清道夫受体,(scavenger receptor,SR),，摄取清除血浆中的,修饰,LDL,。,LDL,的代谢,120,转运肝合成的内源性胆固醇,。,正常人每天降解,45%,的,LDL,，其中,2/3,经