EGFR基因突变指导TKI的治疗策略.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,主要内容,EGFR,突变患者一线治疗策略：,EGFR-TKI,与化疗的博弈,化疗靶向交替治疗策略：,化疗,-TKI,交替模式能否惠及更多患者？,二线治疗策略：,EGFR,野生型患者能否从二线,TKI,获益？,EGFR,突变患者一线治疗策略,TKI,化疗,IPASS,：吉非替尼对照卡铂,/,紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不,/,少吸烟晚期,NSCLC,患者的,III,期研究,IIIB/IV,期,NSCLC,既往未接受化疗,腺癌,不吸烟或少吸烟*,生存预期,12,周,PS 0-2,吉非替尼,250mg qd,卡铂,(AUC5,或,6),紫杉醇,200,mg/m,2,每,3,周方案*,主要终点,PFS,（非劣效性）,次要终点,缓解率,总生存,生活质量,疾病相关症状,安全性和耐受性,探索性终点,生物标记物,R,1,:1,新英格兰医学杂志,2009,年全文发表,*不吸烟指,100,支烟；少吸烟指戒烟,15,年和吸烟,10,包年,*最大,6,个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂,/,紫杉醇治疗,Mok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.,EGFR,突变阳性,EGFR,突变阴性,治疗,-治疗,交互检验,p0.0001,HR(95%CI)=,0.48,(0.,36,0.64)p0.0001,吉非替尼,(n=132),：中位,9.5,个月,卡铂/紫杉醇,(n=129),：中位,6.3,个月,HR(95%CI)=,2.85,(2.05,3.98)p0.0001,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼,(n=91),：中位,1.5,个月,卡铂/紫杉醇,(n=85),：中位,5.5,个月,月,月,IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,Mok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.,无进展生存率,IPASS,：吉非替尼,一线治疗,EGFR,突变,阳性,患者较化疗快速显著,改善,肺癌相关症状,肺癌相关症状改善率,(%),P0.001,40%,n=131,n=128,吉非替尼组,中位,症状改善,仅需,8,天,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,IPASS,：吉非替尼,一线治疗EGFR突变,阳性,患者,生活质量,改善率显著高于化疗,FACT-L,改善的患者,(%),n=131,n=128,P0.0001,58%,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,FACT-L,：癌症治疗功能评估,-,肺量表，评分从,0-136,分，分值越高代表生活质量越好,IPASS,：吉非替尼,一线治疗,EGFR,突变,阳性,患者,较化疗显著延长生活质量维持时间,时间,(,月,),吉非替尼,(n=131),卡铂,/,紫杉醇,(n=128),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,24,20,无恶化率,15.6,3.0,P0.05,12.6,个月,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,要点,对,EGFR,突变的,NSCLC,，易瑞沙：,PFS,长、症状缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长,LUX-Lung 6,：阿法,替尼对照顺铂,/,吉西他滨一线治疗亚洲,EGFR,突变晚期肺腺癌患者的,III,期研究,迄今最大规模的针对,EGFR,突变患者一线治疗的前瞻性临床研究,EGFR,突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者,(N=364),IIIB/IV,期,PS 0-1,既往未化疗,A:,阿法替尼,40mg/d,(n=242),GC:,吉西他滨,1000mg/m2 d1,8+,顺铂,75mg/m2 q3w,最多,6,周期,(n=122),主要终点,PFS,（独立评估）,R,2:1,患者特征,A,GC,女性,64.0,68.0,不吸烟,74.8,81.1,外显子,19,缺失,51.2,50.8,L858R,38.0,37.7,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,不可逆,多靶点：,EGFR,HER2,ErbB4,抵抗,T790M,突变活性,LUX-Lung 6：主要终点PFS（独立评估）,12,个月,PFS,：阿法替尼组,47%vs,化疗组,2%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,47%,2%,阿法替尼,(n=242),：中位,11.0,个月,吉西他滨,/,顺铂,(n=122),：中位,5.6,个月,HR=0.28,95%CI=0.20-0.39,P0.0001,时间,(,月,),PFS,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6：PFS亚组分析,16,0.36(0.21-0.35),0.46(0.22-1.00),0.39(0.07-2.41),0.24(0.16-0.34),0.29(0.20-0.43),0.22(0.12-0.41),0.55(0.22-1.43),0.32(0.19-0.52),0.20(0.13-0.33),0.25(0.18-0.35),0.16(0.07-0.40),0.30(0.21-0.43),0.24(0.16-0.35),0.28(0.20-0.63),(95%CI),HR,126,72,12,280,275,69,40,138,186,324,86,278,238,364,患者数,基线年龄,性别,男性,其他：正,/,曾吸烟,1,年,不,吸烟史,1,0,基线,ECOG PS,其他,(,罕见,),L858R,Del 19,Del 19/L858R/,罕见,EGFR,突变类型,=65,岁,65,岁,女性,全组,因素,1/16,1/4,1,4,阿法替尼更好,化疗更好,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6,：其他研究结果,疗效终点,组,A,组,GC,HR,P,值,ORR,(,独立评估,),66.9%,23.0%,-,0.0001,DCR,(,独立评估,),92.6%,76.2%,-,20%,）,3,级发生率,(%),常见,AE,（发生率,20%,）,3,级发生率,(%),皮疹,/,痤疮,14.6,中性粒细胞减少症,17.7,腹泻,5.4,呕吐,15.9,口炎,/,黏膜炎,5.4,白细胞减少症,13.3,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,患者报告结局,(PRO),：,阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制,均优于化疗组,研究,N,(EGFR m+),EGFR,突变类型,ORR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R+other(8%),71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG 3405,172,19Del/L858R,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R+other(6%),73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,19Del/L858R,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,19Del/L858R,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,19Del/L858R+other(11%),61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,19Del/L858R+other,66.9 vs 23.0,11.0 vs,5.6,0.28,八项随机研究奠定了,EGFR-TKI,在,EGFR,突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,无论一代还是二代,TKI,，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！,EGFR,突变的,NSCLC,患者，一线应该用什么？,Evidence has been enough.,We need no more such studies!,化疗靶向交替治疗,化疗,-TKI,交替模式能否惠及更多患者？,FASTACT-II：研究设计,安慰剂,厄洛替尼,150mg/d,既往未经治疗,的,IIIB/IV,期,NSCLC,(n=451),R,1,1,PD,吉西他滨,+,顺铂,/,卡铂,6,个周期,+,安慰剂,吉西他滨,+,顺铂,/,卡铂,6,个周期,+,厄洛替尼,PD,分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案,治疗,治疗后,筛查,研究后,主要终点：,PFS(,独立审查委员会评估,),次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的,OS,、,ORR,、缓解持续时间、,TTP,、,16,周未进展、安全性、,QOL,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,健择,1,250 mg/m2,第,1,8,天,卡铂,AUC=5,或者顺铂,75 mg/m2,第,1,天。,28,天为一个周期,厄罗替尼：,150 mg/day,，,d1528,A randomized placebo-controlled phase III study of intercalated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):FASTACT-II,健择 第,1,，,8,天；特罗凯第,15-28,天,健择 第,1,，,8,天；特罗凯第,15-28,天,第,1,周,期,第,2,周,期,FASTACT-II：主要终点PFS,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,38,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),PFS,6.0,7.6,GC-E,(n=226),GC-P,(n=225),HR=0.57,95%CI=0.47-0.69,P0.0001,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS,0,8,16,24,32,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,中位,PFS,：,16.8,vs.,6.9,个月,时间,(,月,),GC-,安慰剂,(n=48),GC-,厄洛替尼,(n=49),HR=0.25,95%CI=0.16-0.39,P0.0001,ORR,：,83.7%,vs,.14.6%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,8,24,36,0,中位,OS,：,31.4,vs.,20.6,个月,时间,(,月,),GC-,安慰剂,(n=48),GC-,厄洛替尼,(n=49),HR=0.48,95%CI=0.27-0.84,P=0.0092,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,10,20,1.0,40,30,时间,(,月,),OS,EGFR-TKI,联合化疗,(n=94),：中位,30.39,个月,仅,EGFR-TKI(n=33),：中位,20.67,个月,仅化疗,(n=21),：中位,11.70,个月,TKI+,化疗,vs.,仅化疗：,P=0.0001,TKI vs.,仅化疗：,P=0.057,Log-rank P,值,2,年,（达到主要研究终点）,初治晚期,NSCLC,EGFR,敏感突变,(N=33),吉非替尼,250mg/d,d1-56,休疗,2,周,顺铂,80mg/m2,多西他赛,60mg/m2,q3w,d71,92,113,吉非替尼,250mg/d,d134,PD,Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 80,64,.,2,个月,2,周,3,个周期,易瑞沙进展,真正意义上的交替治疗,目的：延缓易瑞沙耐药发生,研究结果,Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 80,64,.,疗效,首次吉非替尼,RR,69.7%,DCR,94.0%,CDDP/DTX,DCR,89.3%,PFS,95%CI,1,年,(%),67.0(47.3-80.7),2,年,(%),40.2(22.9-56.9),3,年,(%),36.9(20.2-53.9),中位,(,月,),19.5,OS,95%CI,1,年,(%),90.6(71.3-96.6),2,年,(%),71.9(51.9-83.0),3,年,(%),64.8(41.5-78.8),中位,(,月,),未达到,100,75,50,25,0,0,12,24,36,48,60,PFS(%),100,75,50,25,0,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),OS(%),NEJ002,：,1,年,PFS 44%,与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比,研究,对照组,PFS(,月,),OS,(,月,),试验组,PFS,(,月,),OS,(,月,),IPASS,(M+),CBDCA+PTX,6.3,21.9,吉非替尼,9.5,21.6,WJOG3405,CDDP+DTX,6.6,38.8,吉非替尼,9.6,35.5,NEJ002,CBDCA+PTX,5.4,27.7,吉非替尼,10.8,28.8,OPTIMAL,CBDCA+GEM,4.6,28.9,厄洛替尼,13.1,22.7,EURTAC,含铂双药,5.2,18.5,厄洛替尼,9.7,19.3,FASTACT II,(,组织,M+),铂,+GEM,6.9,20.6,铂,+GEM,/,厄洛替尼,16.8,31.4,Yoshimural,单臂研究,PEM,/,吉非替尼,18.2,NR,Kanda,单臂研究,吉非替尼,/CDDP+DTX,19.5,NR,Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 80,64,.,Yoshimural N,et al,2012 ESMO 1258P.,Mok T,et al.2013 ASCO Abstract 8021.,比较PC/G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究,主要终点：,ORR,次要终点：,PFS,，,OS,Choi YJ,et al.2013 ASCO Abstract e19079.,PC=,紫杉醇,/,卡铂；,G=,吉非替尼,既往未经治疗的晚期NSCLC，除外,：,不吸烟腺癌,EGFR,敏感,突变,PS 0-1,紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15,(n=44),紫杉醇/卡铂 q3w4(n=4,6,),R,基线特征：中位年龄,59,岁，男,85.6%,，腺癌,63.3%,，,吸烟,90.0%,，,EGFR,野生型,/,未知,24.4%/75.6%,交替组,标准组,ORR(%),40.9,37.0,P=0.701,mPFS(,月,),4.13,4.13,HR=0.941;95%CI 0.61-1.45;P=0.781,mOS(,月,),9.33,10.53,HR=0.95;95%CI=0.58-1.54;P=0.827,EGFR野生型,或“非,IPASS,人群”,不能,从化疗/TKI交替,模式,获益,！,研究方案仅包括一线化疗,/TKI,交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰,关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考,FAST-ACT II,研究显示，交替治疗,vs.,单纯化疗可为非选择性晚期,NSCLC,患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于,EGFR,突变阳性亚组；,对于,EGFR,敏感突变患者，,尚无对比研究,证实,FASTACT,模式优于一线,EGFR-TKI,单药,+,二线化疗模式；,近期两项日本,II,期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于,EGFR,敏感突变患者，与历史数据对照，,PFS,获益大于吉非替尼一线单药，,可进一步开展与吉非替尼单药比较的,III,期研究,。,EGFR,突变状态不明,的晚期,NSCLC,患者可以考虑一线化疗,/EGFR-TKI,交替治疗模式。,？,二线治疗策略,EGFR,野生型患者能否从二线,TKI,获益？,野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究,Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012,J-Y Douillard et al,J Clin Oncol 2009,INTEREST,研究,TITAN,研究*,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,时间,(,月,),吉非替尼,(n=106),：中位,1.7,个月,多西他赛,(n=123),：中位,2.6,个月,HR=1.24,95%CI,：,0.94-1.64,P=0.14,0,20,40,60,80,100,0,18,36,54,72,90,108,126,时间,(,周,),厄洛替尼,(n=75),：中位,1.4,个月,化疗,(n=74),：中位,2.0,个月,HR=1.25,95%CI,：,0.88-1.78,PFS,*,中位,PFS,、,OS,根据已发表全文的,K-M,曲线估算,局限性：,回顾性亚组分析,检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能,野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究,0,8,16,24,32,40,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,6,12,18,24,30,0,60,100,80,40,20,36,42,48,54,TITAN,研究*,INTEREST,研究,吉非替尼,(n=119),：中位,6.4,个月,多西他赛,(n=134),：中位,6.0,个月,HR=1.02;95%CI=0.78-1.33,P=0.91,厄洛替尼,(n=75),：中位,6.4,个月,化疗,(n=74),：中位,4.5,个月,HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;,P=0.37,OS,时间,(,月,),时间,(,月,),Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012,J-Y Douillard et al,J Clin Oncol 2009,*,中位,PFS,、,OS,根据已发表全文的,K-M,曲线估算,DELTA,&,TAILOR,研究,Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006,Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501,主要终点,OS,（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼,),晚,期,NSCLC,接受过,1-2,次化疗，至少一次含铂方案,ECOG PS 0-2,厄洛替尼,150mg qd,N=150,（,EGFR,阴性,109,例）,多西他赛,60mg/m,2,q3w,N=151,（,EGFR,阴性,89,例）,R,主要终点,PFS,（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）,次要终点,OS,，,ORR,，安全性,EGFR,阴性亚组分析,晚,期,NSCLC,含铂方案化疗后进展,EGFR,野生型,ECOG PS 0-2,多西他赛,60mg/m,2,q3w,N=110,厄洛替尼,150mg qd,N=108,R,后续,不,允许交叉治疗,DELTA,TAILOR,EGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）,Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006,Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501,DELTA,厄洛替尼,(n=109),：中位,1.3,个月,多西他赛,(n=90),：中位,2.9,个月,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=1.452,95%CI:1.090-1.939,P=0.010,时间,(,月,),0,1,2,3,4,5,6,7,时间,(,月,),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,HR=0.69,95%CI:0.52-0.93,P=0.014,多西他赛,(n=110),：中位,3.4,个月,厄洛替尼,(n=109),：中位,2.4,个月,TAILOR,PFS,EGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）,Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006,Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501,DELTA,最佳总体疗效,厄洛替尼,(n=106),n(%),多西他赛,(n=85),n(%),CR,0(0.0),0(0.0),PR,6(5.6),17(20.0),SD,50(47.2),43(50.6),PD,50(47.2),25(29.4),ORR(%),5.6,20.0,P,值,0.003,DCR(%),52.8,70.6,P,值,0.017,TAILOR,最佳总体疗效,厄洛替尼,(n=92),(%),多西他赛,(n=94),(%),CR,0.0,4.3,PR,2.2,9.6,SD,20.6,27.6,PD,77.2,58.5,ORR(%),2.2,13.9,P,值,0.004,DCR(%),22.8,41.5,P,值,0.007,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806,多中心、随机、对照、开放、,II,期研究,主要终点：无进展生存期,(PFS),次要终点,4/6,个月,PFS,率,总生存期,(OS),客观缓解率,(ORR),生活质量,(FACT-L,问卷,),安全性,评估,EGFR,和,K-ras,突变状态并评估与治疗结果的相关性,培美曲塞,500mg/m,2,d1,q3w,N=76,局部晚期或转移性非鳞癌,NSCLC,既往接受含铂化疗,外显子,18-21,无,EGFR,突变,PD,PD,吉非替尼,250mg qd,N=81,R,Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.,CTONG0806：研究结果,0,10,20,30,40,0,20,40,60,80,100,培美曲塞,(n=76),：中位,4.8,个月,吉非替尼,(n=81),：中位,1.6,个月,HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001,PFS(%),时间,(,月,),Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.,OS数据尚不成熟,RECIST,培美曲塞,吉非替尼,P,No.(%),No.(%),PR,10(13.3%),11(14.7%),SD,36(48.0%),13(17.3%),PD,29(38.7%),51(68.0%),ORR,10(13.3%),11(14.7%),0.814,DCR,46(61.3%),24(32.0%),0.001,结论：,CTONG0806,是第一项显示培美曲塞二线治疗,EGFR,野生型晚期非鳞,NSCLC,患者,PFS,显著优于吉非替尼的研究,比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示,靶向药物需要明确靶点：,EGFR-TKI,：,EGFR,敏感突变患者,检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；,EGFR,野生型患者二线化疗优于,EGFR-TKI,总结,EGFR,突变患者一线治疗策略：,EGFR-TKI,与化疗,在,EGFR,敏感突变患者一线治疗的,博弈以,TKI,全面获胜而告一段落（,尽管,OS,没有差异，但,ORR,、,PFS,及生活质量方面的明显优势奠定了,TKI,的一线地位）,化疗靶向交替治疗策略：,现有数据显示，化疗,-TKI,交替模式不能为,EGFR,野生型患者带来更多获益；,对,EGFR,敏感突变患者是否优于一线,TKI,单药模式仍需头对头,III,期临床研究证实,二线治疗策略：,EGFR,野生型患者二线,TKI,劣于标准方案化疗,谢谢,