半合成抗生素生产工艺.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,概述,半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。,一,.,头孢菌素的研究,1.,简介,头孢菌素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。它属于,内酰胺类抗生素,是,-,内酰胺类抗生素中的,7-,氨基头孢烷酸,(7-ACA),的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、对,内酰胺酶稳定、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。,2.,发展历史,1948,年意大利人,Broyzn,发现头孢菌素。,1956,年,Abraham,等人从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素,C,和头孢菌素,N,，,并于,1961,年确定了头孢菌素,C,的结构。,美国礼来公司的研究人员于,1962,年成功地采用化学裂解头孢菌素,C,制造头孢菌素母核,7-,氨基头孢烷酸后，人们对半合成进行了广泛的研究。,第一代头孢菌素,头孢唑林（,Cefazolin,）,头孢噻啶（,Cefaloridine,）,头孢匹林,(Cephapirin),头孢噻吩,(Cefalothin),头孢乙腈（,Cefacetrile,）,头孢氨苄,(Cefalexin),头孢羟氨苄,(Cefadroxil),头孢拉定,(Cefradinel),第二代头孢菌素,头孢尼西,(Cefonicid),头孢呋辛,(Cefuroxime),头孢丙烯,(Cefprozil),头孢雷特,(Ceforanide),头孢替坦,(Cefotatan),氯碳头孢,(Loracarbef),第三代头孢菌素,头孢曲松,(Ceftriaxone),头孢他啶,(Ceftazidime),第四代头孢菌素,头孢匹罗,(Cefpirom),头孢吡肟,(Cefepime),头孢唑兰,(Cefozopran),头孢瑟利,(Cefoselis),3.,头孢菌素类的生产工艺路线,半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。,化学酰化路线,头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是,7,位和,3,位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰,7,位，再改造,3,位；反之亦可。,（,1,）,7,位的酰化,（,2,）,3,位的取代,酶法生产头孢菌素,最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素,C,，是由头孢菌素属真菌所产生的天然头孢菌素之一。,1961,年证实了头孢菌素是由,D-,（,-,）,-,氨基己二酸和,7-,氨基头孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，可利用微生物发酵技术。,二,.,头孢菌素,C,的发酵工艺,1.,化学结构和理化性质,2.,工艺流程,种子制备,成品,发酵培养,滤液,预处理,压滤,干燥,浓缩结晶,离子交换或溶剂萃取,滤渣,3.,发酵工艺与控制,（,1,）生产用菌种,顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。,（,2,）发酵培养,a.,培养基：除,C,源和,N,源外，还需要,S,源。,b.,发酵条件控制：,28,、通气搅拌发酵,56d,。,菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。,（,3,）分离工艺与控制,a.,预处理,b.,过滤,c.,离子交换,d.,溶剂萃取,e.,浓缩结晶,三,.7-,氨基头孢烷酸的生产工艺,工艺流程,头孢菌素,C,头孢菌素,C,三甲硅脂,硅脂亚胺醚化物,硅脂氯化物,7-ACA,酯化,醚化,氯化,水解,三甲基氯硅烷 二甲苯胺,二氯甲烷,五氯化磷,正丁醇,水、甲醇,二甲苯胺,四,.,头孢氨苄的生产工艺,又称先锋,头孢力新,（,6R,，,7R,）,-3-,甲基,-7-,（,R,）,-2-,氨基,-2-,苯乙,酰氨基,-8-,氧代,-5-,硫杂,-1-,氮杂双环,4.2.0,辛,-,2-,烯,-2-,甲酸一水合物,对,G+,菌效果较好 对,G-,菌效果较差,该品通过抑制,细胞壁,的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为,广谱抗生素,。对,革兰氏阳性菌,和,革兰氏阴性菌,均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，,生物,利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比,青霉素,类大,20,倍，比,磺胺类,大,10,倍、比,喹诺酮,类大,5,倍。,药理性质,头孢氨苄,理化,性质,白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；,水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；,在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强,酸、强碱和紫外线均易分解；,pH3.5,5.5,，其水溶液在,pH8.5,以下较稳,定，但在,pH9,以上则迅速被破坏。,头孢氨苄的合成路线和选择,微生物酶酰化法,苯甘氨酸无水酰化法,苯甘氨酰氯与,7-ADCA,缩合工,艺,1.,微生物酶酰化法,微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在,DEAE(,二乙胺乙基,),一纤维素载体上，将此固相装柱，通入,0,1,七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸,(7,一,ADCA),和,0,5,D,苯甘氨酸甲酯，,5h,后，,85,的,7-ADCA,转化为头孢氨苄,。,苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将,7-ADCA,与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：,2.,苯甘氨酸无水酰化法,3.,苯甘氨酰氯与,7-ADCA,缩合工艺,苯甘氨酰氯与,7-ADCA,缩合路线的生产工艺以青霉素,G,为原料，通过扩环重排，裂解为,7-ADCA,，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线,此法主要包括下面四个反应步骤：,1),酯化氧化,;2),重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐,;3),酰化,;4),水解 下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。,（,1,）酯化氧化,将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素,G,钾加入反应罐搅拌，控温,10,滴加三氯氧磷，反应,1h,，酯化液转入氧化罐，保持,0,滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，,20,下反应,2 h,，加水，静置、过滤干燥得到,S-,氧化物,（,2,）重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐,乙酸丁酯、,s-,氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌,3h,，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点,l25-127,，将重排物溶人二氯乙烷，冷至,-10,加人砒啶和五氯化磷，于,-5,反应,2h,，再降温到,-15,勺，缓缓加人甲醇醚化，,-10,反应,1,5h,加水室温水解,30min,，用,4,氢氧化钠中和,PH6.5-7.0,，分取有机层，浓缩，加,PTS,结晶，过滤洗涤干燥得,7-ADCA,脂,PTS,盐。,（,3,）酯化水解,将得到的,7-ADCA,酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄,合成头孢氨苄的工艺流程,