EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,内容,全程化管理的理念和基础,突变患者全程化管理几个关键问题,全程管理中的治疗顺序问题,全程管理中的生活质量问题,全程管理中的耐药后治疗问题,35.5,近年来，,NSCLC,生存时间显著延长,1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.,3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.,5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594,含铂两药化疗,(N=1207),1,JMDB,顺铂,/,培美曲塞,(N=618),2,IPASS,卡铂,/,紫杉醇,(N=608),3,NEJ002,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=114),4,WJTOG3405,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=86),5,中位生存期,(,月,),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,未经选择人群,选择性人群,突变人群,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,*中国未批准,1970,1980,1990,2000,中位生存,(,月,),6,2-4,BSC,铂类单药化疗,双药联合化疗,靶向治疗,化疗,+,靶向治疗,卡铂*,1989,厄洛替尼,培美曲塞,2004,泰索帝二线,1999,紫杉醇,吉西他滨,1998,长春瑞滨,1994,泰索帝一线,2003,吉非替尼,2003,一线,二线,三线,未批准,顺铂*,1978,8-10,2011,贝伐单抗*,2006,12+,埃克替尼,2011,吉非替尼一线,2010,24+,2013,阿法替尼,2013,克唑替尼,2012,近年来，,NSCLC,方案选择越来越多,突变阳性晚期,NSCLC,全程化管理的理念：,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,提高,EGFR,突变阳性的,NSCLC,患者的,OS,，不能单靠一线治疗,提高,EGFRM,+,患者,OS,，需要后续一系列方案的管理，即全程化管理,随着近年来晚期,NSCLC,治疗的飞速发展，患者中位生存时间越来越长，,同时可以进行的治疗方案越来越多。,确保,TKI,的应用是突变阳性患者全程化管理的基础,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.,Zhou C,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.Pt I):(Abs.7520),100,0,20,40,60,80,0,12,24,36,48,60,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：中位,OS 35.9,个月,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 45.4,个月,仅含铂两药化疗,(n=8),：中位,OS 13.5,个月,P=0.223,时间,(,月,),OS(%),WJTOG3405,研究,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间,(,月,),OS,vs,vs,p=0.0001,p=0.057,Log-rank,p0.0001,仅化疗,(n=21)*,仅,EGFR TKI(n=33),#,EGFR TKI,联合化疗,(n=94),&,11.7,20.6,30.4,OPTIMAL,研究,OS,突变阳性患者的全程管理，,是以,TKI,为基础的多种治疗方案的结合,死亡,死亡,一线,TKI,二线化疗,一线化疗,维持,TKI,A,B,理论生存期,进展,进展,进展,进展,三线,TKI,四线化疗,二线化疗,三线,TKI,进展,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,内容,全程化管理的理念和基础,突变患者全程化管理几个关键问题,全程管理中的治疗顺序问题,全程管理中的生活质量问题,全程管理中的耐药后治疗问题,内容,全程化管理的理念和基础,突变患者全程化管理几个关键问题,全程管理中的治疗顺序问题,全程管理中的生活质量问题,全程管理中的耐药后治疗问题,全程管理中的治疗顺序问题：,EGFR,突变阳性患者一线,TKI,or,化疗？,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.,100,0,20,40,60,80,0,12,24,36,48,60,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：中位,OS 35.9,个月,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 45.4,个月,仅含铂两药化疗,(n=8),：中位,OS 13.5,个月,P=0.223,时间,(,月,),OS(%),TKI,治疗是突变患者不容错过的选择,WJTOG3405,研究,对于,EGFR,敏感突变患者，患者在治疗过程中使用过,TKI,，对于生存有显著影响。,EGFR,基因敏感突变患者一线应该首选,TKI,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,EGFR,基因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(,3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(,3,线,),一线化疗,快速进展,2A,2B,2C,wild,wild,wild,wild,wild,wild,wild,wild,wild,wild,wild,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,mutant,化疗可能降低患者的,EGFR,基因突变发生率,Wang,et al,J.Clin.Oncol.2012,对于,EGFR,基因敏感突变患者，,易瑞沙一线治疗缓解率高于二线治疗,客观缓解率,(%),26%,一线,二线,一线,二线,Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.,NEJ002,研究,IPASS,：吉非替尼一线治疗,EGFR,突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状,肺癌相关症状改善率,(%),P0.001,40%,n=131,n=128,吉非替尼组中位,症状改善仅需,8,天,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,研究,N,(EGFR m+),EGFR,突变类型,ORR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R+other(8%),71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG 3405,172,19Del/L858R,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R+other(6%),73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,19Del/L858R,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,19Del/L858R,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,19Del/L858R+other(11%),61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,19Del/L858R+other,66.9 vs 23.0,11.0 vs,5.6,0.28,八项随机研究奠定了,EGFR-TKI,在,EGFR,突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,内容,全程化管理的理念和基础,全程化管理几个关键问题,全程管理中的治疗顺序问题,全程管理中的生活质量问题,全程管理中的耐药后治疗问题,医学的目的：只是延长生命？,（脱发、感染、焦虑、抑郁等）,晚期,NSCLC,的治疗目标,延长总生存期,延缓疾病进展时间,提高生活质量,改善疾病相关症状,减轻治疗相关不良反应,简化给药方法,差,好,生活质量,短,长,生存时间,IPASS,研究中的,EGFR,突变患者的生活质量分析,-FACT-L-,Thongprasert,S,et al.J Thorac Oncol.201;6(11):1872-80.,LCS(,肺癌亚量表,),身体状况,功能状况,情感状况,(EWB),我感觉悲伤,对于处理我的疾病的方式，我感到很骄傲,在与我的疾病斗争方面，我失去希望,我感到紧张,我担心会死去,我担心我的状况会变得越来越差,社会状况,(SWB),我感觉离我的朋友很远,我感觉离我的家人很近,我从家人处得到支持,我从我的朋友和邻居处得到支持,关于我的疾病的家庭沟通很差,我感觉离我的伙伴,(,或主要支持我的人,),很近,至恶化时间,-FACT-L-(EGFR m+,患者,),中位,至恶化时间：,吉非替尼,:,15.6,月；,卡铂,+,紫杉醇,:,3.0,月,FACT-L,(,癌症治疗功能评估肺,),处危险,131,78,41,12,4,1,0,患者,128,45,10,3,1,0,0,自随机时间,(,月,),恶化率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,24,20,吉非替尼,(n=131),卡铂,/,紫杉醇,(n=128),中位,G,15.6,月,(95%CI,11.0-NC)G,44,个事件,(33.6%),中位,C/P,3.0,月,(95%CI,1.5-5.3)C/P,74,个事件,(57.8%),LCS(,肺癌亚量表,),我一直呼吸困难,我的体重正在减轻,我的意识清醒,我一直在咳嗽,我感觉胸闷,我的食欲良好,我的呼吸自如,中位至恶化时间,吉非替尼,:,11.3,个月,卡铂,+,紫杉醇,:,2.9,个月,至恶化时间,-LCS-(EGFR m+,患者,),临床相关恶化的定义是,LCS,的评分自基线降低,2,分，并保持,21,天至恶化时间的定义是自随机至首次出现“恶化”的随访时间,处危险,131,76,41,12,5,2,0,患者,128,41,7,1,0,0,0,恶化率,自随机时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,24,20,吉非替尼,(n=131),卡铂,/,紫杉醇,(n=128),中位,G,11.3,月,(95%CI,11.0-NC)G,47,个事件,(35.9%),中位,C/P,2.9,月,(95%CI,2.1-6.9)C/P,70,个事件,(54.7%),IPASS,研究中的,EGFR,突变患者的生活质量分析,-LCS-,Thongprasert,S,et al.J Thorac Oncol.201;6(11):1872-80.,LCS(,肺癌亚量表,),身体状况,(PWB),我缺乏活力,我有恶心,由于我的身体状况，我无法满足我家人的需求,我受到治疗附发硬的困扰,我有疼痛,我感到很不舒服,我不得不卧床休息,功能状况,(FWB),我可以工作,(,包括在家工作,),我的工作,(,包括在家工作,),安排很满,我能享受生活,我能接受我患的疾病,我睡得不错,我很享受通常我乐于做的事情,我对现在的生活质量表示满意,至恶化时间,-TOI-(EGFR m+,患者,),中位,至恶化时间：,吉非替尼,:,16.6,月；,卡铂,+,紫杉醇,:,2.9,月,TOI(,研究结果指数,),处危险,131,84,44,13,5,1,0,患者,128,47,11,3,1,0,0,恶化率,自随机时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,24,20,吉非替尼,(n=131),卡铂,/,紫杉醇,(n=128),中位,G,16.6,月,(95%CI,11.1-NC)G,41,个事件,(31.3%),中位,C/P,2.9,月,(95%CI,1.5-7.0)C/P,72,个事件,(56.3%),IPASS,研究中的,EGFR,突变患者的生活质量分析,-TOI-,Thongprasert,S,et al.J Thorac Oncol.201;6(11):1872-80.,For A Better QOL,内容,全程化管理的理念和基础,全程化管理几个关键问题,全程管理中的治疗顺序问题,全程管理中的生活质量问题,全程管理中的耐药后治疗问题,TKI,耐药后的继续或再次使用仍能使患者获益,Oxnard GR,et al;Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,EGFR,突变,肿瘤,TKI,进展,“获得性耐药”,化疗,重新生长,化疗,+,TKI,再次,TKI,“,重新缓解”,Re-challenge,EGFR-TKI,耐药后继续暴露延长患者,OS,持续,TKI,治疗：日本回顾性研究,日本一项回顾性分析,134,例,EGFR,基因突变患者,外显子,19,缺失突变,/L858R,突变：,71/63,易瑞沙初始治疗的中位,PFS,：,9.5 (95%CI=7.9-11.1),个月,易瑞沙治疗,PD,后的中位生存时间,14.3 (95%CI=11.7-16.9),个月,PD,后中位易瑞沙治疗时间,3.2,个月,Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.,易瑞沙组,短期,3M,(n=66),长期,3M,(n=68),P,值,PD,前：,CR/PR,44 (67%),31 (46%),0.01,出现,PD,时,PFS9,个月,49 (74%),58 (85%),0.11,ECOG PS 0-1,25 (38%),49 (72%),0.001,既往评估病灶进展,23 (35%),42 (62%),0.002,PD,后：后续治疗,44 (67%),31 (46%),0.01,EGFR-TKI,耐药后继续暴露延长患者,OS,持续,TKI,治疗：日本回顾性研究,由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用,Cox,成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素,独立预后因素包括：良好的,PS(0-1),与更长时间的治疗,6,例患者再次活检，其中,4,例易瑞沙再次治疗后,PFS9,个月，有继发,EGFR T790M,突变,从另,2,例,PFS9,个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在,2,周内获得,PR,，没有检测到,EGFR T790M,突变,Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.,易瑞沙组,P,值,HR,95%CI,ECOG PS,0.048,0.6,0.36-0.99,PFS9,个月,0.27,0.8,0.5-1.2,既往评估病灶进展,0.02,0.6,0.39-0.92,易瑞沙长期治疗组,0.001,0.4,0.25-0.61,OS,HR,95%CI,P,值,年龄,0.98,0.95-1.02,0.261,性别,0.34-1.63,0.460,男,1.00,女,0.75,ECOG PS,0-1,1.00,1.50-6.68,0.026,2-4,3.16,脑转移,0.44-1.99,0.849,是,1.00,无,0.93,OS,HR,95%CI,P,值,EGFR,突变,0.62-2.39,0.562,19,1.00,L858R,1.22,持续,TKI,0.21-0.83,0.013,否,1.00,是,0.42,初始,TKI,0.33-1.37,0.272,一线,1.00,二线,0.67,Cox,回归模型显示进展后是否持续,EGFR-TKI,治疗与,OS,显著相关,Nishie K,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727.,EGFR-TKI,一、二线治疗E,GFR,突变患者进展后,(N=64),持续,EGFR-TKI,治疗,(n=39),换为化疗,(n=25),基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组中位年龄显著大于换为化疗组(69岁 vs.58岁；P=0.008),EGFR-TKI,耐药后继续暴露延长患者,OS,持续,TKI vs.,换为化疗：日本回顾性研究,Nishie K,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,23.0,32.2,时间,(,月,),EGFR-TKI(n=39),化疗,(n=25),OS,EGFR-TKI,耐药后继续暴露延长患者,OS,持续,TKI vs.,换为化疗：日本回顾性研究,100,80,60,40,20,0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,时间,(,天,),吉非替尼再挑战,(n=65),：中位,1272,天,未接受吉非替尼再挑战,(n=270),：中位,774,天,P,0.001,OS (%),再次,TKI,治疗：,OS,入组标准：,在,2010,年,10,月前诊断并在,2002,年,7,月后接受吉非替尼治疗的日本患者,体力状况,(PS)0-2,分,吉非替尼治疗得到,PR,、,CR,或长期,SD(6,个月以上,),没有接受过根治性外科手术或放射治疗,主要目的：,评估治疗策略对总生存,(OS),的影响,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,EGFR-TKI,耐药后再次暴露延长患者,OS,再挑战,TKI vs.,未再挑战,TKI,：日本回顾性研究,20,10,0,-10,30,40,50,60,46(-37 121),0(,参照,),吉非替尼化疗化疗,(n=34),吉非替尼化疗吉非替尼,(n=32),中位时间,(,天,),46,天,EGFR-TKI,耐药后再次暴露延长患者,OS,再挑战,TKI vs.,未再挑战,TKI,：日本回顾性研究,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,单变量分析,多变量分析,点估计值,95%CI,P,值,点估计值,95%CI,P,值,下限,上限,下限,上限,性别,女,/,男,0.728,0.547,0.970,0.0304,0.874,0.624,1.224,0.4338,分期,IV/IIIB,1.437,1.012,2.042,0.0430,1.355,0.947,1.940,0.0961,年龄,5160/50,0.815,0.491,1.354,0.1368,0.748,0.445,1.258,0.0269,6170/50,0.945,0.583,1.531,0.936,0.570,1.539,7180/50,1.280,0.775,2.115,1.227,0.730,2.064,81/50,1.480,0.673,3.254,2.087,0.936,4.652,组织学,腺癌,/,非腺癌,1.035,0.330,3.246,0.9530,0.960,0.300,3.075,0.9452,PS,连续值,1.122,0.984,1.281,0.0863,1.162,0.999,1.353,0.0519,吸烟状态,连续值,1.116,1.032,1.208,0.0061,1.104,1.008,1.210,0.0335,再次给予 吉非替尼,是,/,否,0.519,0.371,0.726,0.0001,0.517,0.364,0.734,0.0002,PD,后继续吉非替尼,是,/,否,0.726,0.538,0.980,0.0365,0.808,0.589,1.110,0.1886,EGFR-TKI,耐药后再次暴露延长患者,OS,再挑战,TKI vs.,未接受,TKI,：日本回顾性研究,全程化管理的关键是,TKI,暴露的最大化,所有患者的治疗顺序,(N=335),开始一线治疗,时间,(,月,),吉非替尼,含铂两药,单药化疗,厄洛替尼,一线治疗结束,吉非替尼治疗阶段,/,总治疗阶段的比例为,46.9%,，生存最长时间最长的患者生存时间为,3867,天，该患者接受了,11,次方案,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,总 结,EGFR,突变阳性患者的全程管理是以,TKI,为基础的一系列治疗方案的结合。,全程化管理的关键是,TKI,的尽早暴露，及暴露的最大化。,全程化管理同时也需要考虑个体化的方案。,