人类染色体病.ppt

,WZMC,Biology Department,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,染色体异常,染色体病的发生率,常染色体病,性染色病,content,染色体异常是指细胞中发生的染色体非正常改变，有人又称之为染色体畸变。,体细胞,生殖细胞,常染色体,性染色体,类 型,染色体数目异常,结构改变,（,或结构畸变,）,诱 因,外在因素,生活环境,内在因素,化学因素,物理因素,生物因素,生育年龄,遗传因素,自身环境,外在因素,化学因素,1、药物,2、农药,3、工业毒物,4、食品添加剂,外在因素物理因素,大部分射线剂量较小，对人类产生的影响不大。,但大剂量的电离辐射对人体有一定的损害，可导致细胞染色体严重畸变，严重者可导致死亡,。,外在因素生物因素,生物毒素,-,引起宿主细胞染色体畸变,病毒,-,影响,DNA,代谢,显微镜下的棒曲霉素,内在因素母亲生育年龄,在高龄孕妇生育的子女中，发生非整倍体异常患儿的频率随母亲生育年龄的增大而增大,因为生殖细胞在母亲体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而导致后代染色体数目异常。此内在因素受外在环境因素的影响较大。,内在因素遗传因素,遗传因素主要体现在家族性染色体不平衡综合征的家系。,染色体数目异常,染色体组（,chromosome set,）是指单倍体所含有的一整套染色体,。,人类染色体组就是指正常生殖细胞（精子或卵子）中含有的,23,条染色体。,人的体细胞是由精、卵结合后的受精卵经卵裂发育而来，故正常人的体细胞含有两套染色体组，即,46,条染色体，称为二倍体（,diploid,，,2n=46,）。,以二倍体为标准，如果体细胞中的染色体数目不是二倍体，即非,46,条，称为染色体数目异常,。,染色体数目异常包括,整倍体异常,和,非整倍体异常。,染色体数目异常,整倍体异常,整倍体（,euploid,）异常,是在二倍体基础上，体细胞中染色体数目以,整个染色体组,为单位的增多或减少。,体细胞中有三个染色体组。,核型,：,69,XXX,；,69,XXY,；,69,XYY,及二倍体三倍体嵌合体。,主要症状,：,智力低下，身体发育障碍、畸形，在男性常会合并有尿道下裂、分叉阴囊等性别模糊的外生殖器。,整倍体异常三倍体,在流产胎儿中三倍体较常见,易于流产的原因是胎儿在胚胎发育过程的有丝分裂中，往往形成三极纺锤体，使染色体在分裂中期、后期的分布和分配发生紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，严重干扰了胚胎的正常发育而致自发流产。,产生原因,双雄受精,双雌受精,体细胞中有,4,个染色体组。,可见于流产胎儿,主要表现：,有严重的智力低下，生长发育迟缓、小头、前额窄，囟门早闭；眼距宽，鼻根平，耳位低，牙齿发育不良；伴有指、趾畸形及马蹄内翻足等畸形等。,整倍体异常四倍体,产生原因,有核内复制（,endoreduplication,）,核内有丝分裂（,endomitosis,）,核内复制,核内复制：,在细胞分裂时，染色体复制两次，细胞分裂一次。间期细胞中染色体复制两次，导致每条染色体包含有四条染色单体，经分裂期的中、后、末，形成了二个含四倍体的子细胞。,核内有丝分裂,核内有丝分裂：,是指在细胞分裂时，染色体复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体形成，细胞分裂不能进入后期、末期，也未发生胞质分裂，结果细胞内含有四个染色体组，成为四倍体。,非整倍体异常,体细胞中染色体数目不是二倍体,46,条，而是在二倍体,46,条的基础上增加或减少一条或几条染色体，称为非整倍体（,aneuploid,）。,亚二倍体,（,hypodiploid,）,超二倍体（,hyperdiploid,）,亚二倍体,亚二倍体（,hypodiploid,）比二倍体,46,条少一条或几条染色体。如果只缺失一条染色体，即,45,条，某对同源染色体只剩一条，称为单体型（,monosomy,）。,临床上活产婴儿常染色体单体型病例几乎没有,比较常见的是性染色体的单体型,45,，,X0,（,Turner,综合征）,超二倍体,超二倍体（,hyperdiploid,）比二倍体,46,条多一条或几条染色体。,常染色体三体型：,17,号除外；如,47,，,XY,，,+21,性染色体三体型：较前者常见；如,47,，,XXX,耐受性较好,多体型（,polysomy,）,同源染色体数目在,3,条以上称为多体型（,polysomy,）。,常染色体多体型极为罕见，,临床上只能见到性染色体多体型的个体，如,48,XXXX,、,49,XXXXX,。,非整倍体异常,产生原因：,细胞分裂时染色体不分离（,non-disjunction,）,染色体丢失,染色体不分离,细胞在分裂的中、后期过程中，由于某种原因使一对同源染色体或姐妹染色单体没有分开移向两极，而是同时进入一个子细胞，导致一个细胞中多了一条染色体，而另一细胞中缺失了一条染色体。,配子形成过程的减数分裂不分离,嵌合体细胞中各细胞系的类型及所占的比例大小，取决于发生染色体不分离时间的早晚。,有丝分裂不分离,47/45 Mosaic,46/47/45 Mosaic,受精卵在卵裂初期的有丝分裂不分离,染色体丢失,chromosome lose,有丝分裂过程中某一染色单体没有进入子细胞核中，新形成的核中此染色体缺失,。,染色体结构畸变,断裂,breakage,重接,rejoin,结果：,愈合或重合,reunion,染色体结构畸变,（染色体重排）,常见类型,:,倒位、易位、缺失、重复、环状染色体、等臂染色体,染色体结构畸变的描述方法,简式：,染色体总数,性染色体组成,畸变类型的符号,(,一个字母或三联字母,),在第一个括号内写明受累的染色体序号,在第二个括号内,以符号注明受累的染色体断裂点,染色体结构畸变的描述方法,详式：,染色体总数,性染色体组成,畸变类型的符号,(,一个字母或三联字母,),在括号内写明受累的染色体序号,在第二个括号内要,描述,重排染色体带的组成,染色体结构畸变的,类型,倒位,易位,缺失,重复,环状染色体,等臂染色体,倒位,(inv),：,一条染色体发生两次断裂，两断裂点之间的片段旋转,180,度重接，称倒位。倒位分臂内倒位和臂间倒位。,常见的染色体结构畸变,倒位,(inv),4q13,4q24,臂内倒位,46,，,XX,，,inv(4)(q13q24),46,，,XX,，,inv(4)(pterq13:q24q13:q24qter),着丝粒,4q24,4q13,4p14,4q21,倒位,(inv),臂间倒位,46,，,XX,，,inv(4)(p14q21),46,，,XX,，,inv(4)(pterp14:q21p14:q21qter),4p14,4q21,可发生于每条染色体，近,50,余种，其中以,9,号染色体的臂间倒位最多，发生率可达,1%,。一般认为,9,号染色体的臂间倒位可能是一种正常的多态现象，但也有学者认为,9,号染色体臂间倒位与习惯性流产有一定关系。,二、倒位携带者,臂间倒位携带者,在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成,4,种不同的配子。,臂内倒位携带者,在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成,4,种不同的配子。,臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,易位,(translocation),一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，称之为易位。,类型：,相互易位,罗伯逊易位,插入易位,常见的染色体结构畸变,相互易位,(Reciprocal translocation,t),两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接称为相互易位。其结果是形成两条衍生染色体。,平衡易位：仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减,。,相互易位,(t),4q25,20q12,46,，,XX,，,t(4;20)(q25;q12),46,，,XX,，,t(4;20),(4pter4q25:20q12 20qter;20pter20q12:4q254qter),相互易位染色体在减数分裂中期,形成四射体图解,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体,易位,四射体,A,B,C,D,四射体形成的,18,种类型配子，受精后只有一种为正常人（,AB,CD),；一种为易位携带者,(AD,BC),。其他均含有不平衡染色体。,相互易位携带者产生的,18,种配子及与正常配子受精后的合子类型,分离后配子类型,与正常配子受精后产生的合子类型,对位,AB CD,46,，,XX,（,XY,）,AD CB,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,-5,，,+der,（,2,），,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,邻位,1,AB CB,46,，,XX,（,XY,），,-5,，,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,AD CD,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,+der,（,2,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,邻位,2,AB AD,46,，,XX,（,XY,），,-5,，,+der,（,2,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,CB CD,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,*,AB AB,46,，,XX,（,XY,），,+2,，,-5,*,CD CD,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,+5,*,CB CB,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,-5,，,+2der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,*,AD AD,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,-5,，,+2der,（,2,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,3:1,AB CB CD,47,，,XX,（,XY,），,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,AD,45,，,XX,（,XY,），,-2,，,-5,，,+der,（,2,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,CB CD AD,47,，,XX,（,XY,），,-2,，,+der,（,2,），,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,AB,45,，,XX,（,XY,），,-5,CD AD AB,47,，,XX,（,XY,），,+der,（,2,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,CB,45,，,XX,（,XY,），,-2,，,-5,，,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,AD AB CB,47,，,XX,（,XY,），,-5,，,+der,（,2,），,+der,（,5,），,t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,CD,45,，,XX,（,XY,），,-2,*着丝粒与互换点之间发生交换,罗伯逊易位,(Robertsonian translocation,t),只发生在,近端着丝粒,染色体的一种易位形式。因其断裂点发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体发生断裂后，两条染色体长臂在着丝粒处相互融合后形成一个大的亚中央着丝粒，而各个短臂包括部分着丝粒因遗传物质少，一般会丢失。,罗伯逊易位,(t),45,，,XX,，,-14,，,-21,，,+t(14;21)(p11;q11),缺失,(deletion,del),指染色体某处发生断裂后其片段丢失所形成的一种结构畸变。,类型：,末端丢失,中间丢失,常见的染色体结构畸变,缺失,(del),末端缺失,(terminal deletion),4q27,46,，,XX,，,del(4)(q27),46,，,XX,，,del(4)(pter q27,：,),4q27,缺失,(del),中间缺失,(interstitial deletion),4q13,4q25,46,，,XX,，,del(4)(q13q25),46,，,XX,，,del(4)(pterq13:q25qter),4q25,4q13,重复,(duplication),是一条染色体上的某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。,常见的染色体结构畸变,Duplication,环状染色体,(ring chromosome,r),一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两端发生重接，即形成环状染色体。,常见的染色体结构畸变,环状染色体,(r),2q31,2p21,p21,q31,2q31,2p21,环状染色体,(r),46,，,XX,，,r(2)(p21q31),46,，,XX,，,r(2)(p21q31),Ring Chromosome,常见的染色体结构畸变,等臂染色体,(isochromosome,i),是着丝粒异常分裂形成的染色体。着丝粒分裂异常，横裂而非纵裂，将形成二条由两条长臂或由两条短臂组成的染色体，即等臂染色体,等臂染色体,(i),46,，,X,，,i(Xp),46,，,X,，,i(X)(ptercenpter),46,，,X,，,i(Xq),46,，,X,，,i(X)(qtercenqter),嵌合体,指一个个体存在两种或两种以上不同核型的细胞系。,染色体病发生率,人类染色体数目异常或结构畸变所导致的遗传性疾病称染色体病（,chromosomal disease,）。,Genetic disorder,Prevalence,Single gene disorder*,2.5,Autosomal dominant,0.9,Autosomal recessive,1.3,Sex-linked,0.3,Polygenic disorder,18.0,Chromosomal disorder,0.54,Autosomal,0.36,Sex-chromosomal,0.182,染色体病,（,chromosomal disorder),染色体数目或结构异常引起的疾病,分类：,常染色体病,性染色体病,染色体异常的携带者,染色体异常发生率,怀孕,3,个月,以内流产,母龄,35,岁,的胎儿,活 产 儿,异常核型,(,总,),数目异常,结构异常平衡,结构异常不平衡,50%,96,4,2%,85,10,5,0.625%,60,30,10,常染色体病（,Autosomal disease,）,三体综合征,单体综合征,部分三体综合征,部分单体综合征,嵌合体等,常染色体病,：由常染色体,数目或结构,异常引起的疾病,一、,Down,综合征,(Down Syndrome,，,DS),1866,年由英国医生,J Down,首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性的特点,新生儿的,DS,发生率约为,1/1000,2/1000,；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于,35,岁时，发生率明显增高。,这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。,Down,综合征的发生率,二、,DS,的表型特点,是一种很明确的综合征,多数情况下，都是新发生的、散在的病例,同卵双生具有一致性,男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育,随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于,35,岁时发病率明显升高,患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病,急性白血病死亡率增加了,20,倍,Down,综合征的临床特征,特征,频率,(,),特征,频率,(,),斜眼裂,82,颈部皮肤松弛,81,腭窄,76,身材矮小,75,多动,73,鼻梁扁平,68,第,1,、,2,趾间距宽,68,手短而宽,64,颈短,61,齿畸形,61,内眦赘皮,59,第,5,指短,58,张口,58,第,5,指内弯,57,Brushfield,斑,56,舌有沟,55,通贯掌,53,耳廓畸形,50,舌外伸,47,Single transverse palmar crease,三、,Down,综合征的遗传分型,（一）游离型（,Trisomy,）,游离型（,21,三体型）即标准型。此型约占全部患者的,92.5,。核型为,47,，,XX,（,XY,），,+21,。,此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。染色体不分离发生在母方的病例约占,95,，另,5,见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。,（二）易位型,(Robertsonian translocation),此型约占,5,，增加的一条,21,号染色体并不独立存在，而是与,D,组或,G,组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为,46,，其中一条是易位染色体。,最常见的是,D/G,易位，如核型为,46,，,XX,（,XY,），,-14,，,+t(14q21q),，其次为,G/G,易位，如核型为,46,，,XX,（,XY,），,-21,，,+t(21q21q),。,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,21/21,平衡易位携带者及其子女核型图解,（三）嵌合型,(Mosaicism),此型较少见，约占,2,。此型产生的原因：,合子后有丝分裂不分离的结果。,四、,Down,综合征发生的分子机制,21,号染色体上与,DS,表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因,DSCAM,ADNP,DSCR1,与先天性心脏缺陷有关的基因,COL6A1/2,KCNE-2,与白血病有关的基因：,白血病在,DS,患者中的发生率较正常人高约,20,倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病,(ALL),。,AML,基因位于,21q22.1,，,AML1,在造血中起关键作用。,五、,Down,综合征的诊断、治疗及预防,诊断,临床筛查,染色体检查,血液学改变,酶的改变,治疗,预防,六、,Down,综合征遗传咨询,产前诊断,血清学“三联筛查”（,AFP,、,UE3,、,HCG,两低一高）羊水、绒毛膜细胞染色体检查,检出平衡易位携带者,第四节 性染色体病,性染色体,X,或,Y,发生数目或结构异常所引起的疾病,临床表现较常染色体病轻,一、,Klinefelter,综合征,发生率,男性新生儿中占,1/1000-2/1000,特征,身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育,核型与遗传学,47,XXY,；,46,XY/47,，,XXY,；,46,XY/48,XXXY,等,治疗,临床表现,患者四肢修长、身材高,胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约,25,病例有乳房发育,无精子,不育；血浆睾酮仅为正常人的一半,Klinefelter,综合征典型核型,二、,XYY,综合征,发生率,1/900,核型,47,，,XYY,临床特点,患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育,三、多,X,综合征,发生率,在新生女婴中为,1/1000,核型,47,，,XXX,临床表型,70%,患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外,30,患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。,四、,Turner,综合征,发生率,在新生女婴中约为,1/5000,临床特点,典型患者以性发育幼稚、身材矮小（,120-140cm,左右）、肘外翻为特征。,预后及治疗,临床表现,性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型,身材矮小（,120,140cm,左右）、肘外翻为特征。后发际低，约,50,有蹼颈,核型和遗传学,约,55,病例为,45,，,X,，其次为各种嵌合型和结构异常的核型,五、,X,染色体的结构异常,X,短臂缺失（,XXp-,）,Xp,远端缺失患者有诸如身材矮小等,Turner,综合征的特征，但性腺功能正常；,Xp,缺失如包括整个短臂，则患者既有,Turner,综合征的体征，又有性腺发育不全。,X,长臂缺失（,XXq-,）,缺失在,q22,远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等,Turner,综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。,六、染色体正常的性发育异常,染色体正常，由于基因突变导致疾病,真两性畸形,患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。,假两性畸形,女性假两性畸形,核型为,46,，,XX,。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。,男性假两性畸形,核型为,46,，,XY,。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。,XX,男性综合征,约,2/3,病例中可检出,SRY,基因，临床表现类似,Klinefelter,综合征。,XY,女性综合征,约,15,病例检出有,SRY,基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。,The End,