抗感染药物引起血液系统损害与防治.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗感染药物引起的血液系统损害及防治,抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占,很大比例,据有关数据统计，在,80,余万起临床药物不良反应,/,事件中，,抗感染药相关的事件占,50,国家药品不良反应监测中心发布的,27,期,药品不良反应信息通报,中有,11,期涉及抗生素、抗病毒药引起血液系统不良反应。,左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星,头孢拉定、头孢哌酮钠,/,舒巴坦,克林霉素,利巴韦林（溶贫）,药物性溶血性贫血,药物性白细胞减少和粒细胞缺乏,药物性血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,药,物,性,溶,血,性,贫,血,免疫机制,（主要）,非免疫机制,免疫复合物,机制,药物,作为抗原诱导抗体产生,药物和,RBC,作为抗原诱导抗体产生,G6PD,缺乏,直接损伤,RBC,膜,免疫复合物机制,药物或,代谢产物,血浆蛋白,+,通常是,IgM,结合,再次用药,激活补体,溶血,奎宁,异烟肼,利福平,血管内,溶血,再次用药,（,小量,）,血红蛋白尿,血红蛋白血症,急性肾衰,代表药物,有过去用药史,实验室检查,直接抗人球蛋白试验（,DAT,）（,+,）,孵育时加入新鲜正常人血清（补体），则发生溶血,药物作为抗原诱导抗体产生,特点,抗体仅破坏结合有药物的,RBC,，对未结合药物的,RBC,无作用,药物,溶血,实验室检查,直接抗人球蛋白试验（,DAT,）（,-,）（因,RBC,表面未结合药物）,如体外先用药物及,RBC 37,孵育后，再加入患者血清（抗体），则,IAT,（,+,），诊断成立,药物,患者血清,代表药物,青霉素,，由,Ley,等于,1959,年首次报道,只有大剂量,青霉素,（,2000,万,u,）用药才发生溶血，而在低剂量用药患者，更常见,IAT,阳性而没有溶血性贫血，这是因为抗青霉素抗体是低亲和力的,IgG,其它：头孢菌素、四环素、磺胺药,诊断,使用抗生素的病史,溶血表现,实验室检查,治疗,停用药物后溶血很快停止,药物和,RBC,均作为抗原诱导抗体产生,及个体在药物,-RBC,复合物形成后对药物的敏感性有关,药物,抗药物抗体,抗,RBC,抗原抗体,（,Rh,系统、,I/i,系统）,溶血,易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药,类别,药物,抗生素,青霉素类，头孢菌素类,磺胺类,SMZco,抗疟药,奎宁,抗病毒药,利巴韦林,其它,感冒通片,G6PD,缺乏症患者应用氧化剂药,磺胺、奎宁、氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类,药物性非免疫性溶血性贫血,G6PD,GSSG,Reductase,GSH,Peroxidase,G6P,6PG,NADP,NADPH,GSSG,GSH,H,2,O,2,H,2,O,氧化损伤,氧化剂药物,加重,H,2,O,2,形成,直接损伤,RBC,膜,二性霉素,B,具有亲脂性，及,RBC,膜脂质结合，使,RBC,膜对钠离子通透性增加，在个别患者引起溶血,其它,利巴韦林,1988,年至,2006,年,5,月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共,1315,例，其中溶血性贫血有,11,例,在口服治疗后最初,1-2,周内出现,Hb,下降、,RBC,下降、,WBC,下降,机制不清,建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应监测,Hb,，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林,Johnson,等人回顾性研究了近,20,年间发生的药物性溶血性贫血和药物之间的相关性，在,71,例患者中发现了针对,23,种药物的,73,种药物依赖型抗体,Johnson ST,et al.Transfusion.2007 47(4):697-702,其它：,奎宁、左氧氟沙星及其它一些非抗感染药,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,免疫性,非免疫性,机制,药物作为半抗原及,WBC,膜蛋白结合形成完全抗原，产生引起粒细胞凝集的抗体,IgG,或,IgM,长期或大剂量用药进而干扰了细胞蛋白质合成和细胞复制,发病及持续时间,服药时间短就可发生,常在用药数天或数周后发生,治疗,停用相关药物，或（和）同时联用升白细胞药物,药物,氯霉素、大剂量青霉素、氨苄青霉素、新生霉素、二性霉素,B,、头孢菌素类、磺胺、链霉素、异烟肼、利福平、抗病毒药、米帕林、奎宁、扑疟喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等,药物相关的粒细胞缺乏占,12%,，其中相关的抗感染药有,类别,药物,抗生素,青霉素类,头孢菌素类,磺胺药,大环内酯类,四环素,抗结核药,异烟肼,抗疟药,阿莫地喹、甲氟喹,IAAAS,（,the International Agranulocytosis and,Aplastic Anemia Study,）结果,1,：,少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致的急性造血功能停滞（,AHA,）,1,Kaufman DW,et al.The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia:the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study.New York:Oxford University Press,1991,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,机制,药物具有特定结构,形成药物（或代谢物）,-,血小板糖蛋白（,GPIIb/IIIa,或,GPIb-V-IX,）,-IgG,三分子复合体,IgG,抗体介导,George JN,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009,153-158,H,：血小板抗原表位疏水区,CDR,：互补决定区,Hoffman R,et al.Hematology:basic principles and practice.5th ed.Philadelphia,PA:Churchill Livingstone,2008,Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia,临床表现,典型者于用药后的,1-2,周甚至更长时间出现血小板减少，严重者,2010,9,/L,。,出血表现，有时伴随过敏的全身症状（发热、寒战、皮疹）,免疫性血小板减少仅发生于药物存在的情况下,停药后随着抗体的清除，血小板会逐渐上升,部分恢复慢者可能是因为体内产生了不依赖于药物的血小板自身,IgG,抗体,诊断,George JN,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009,153-158,能引起免疫性血小板减少的抗感染药物,类别,药物,青霉素类,青霉素 阿莫西林 氨苄西林 阿帕西林 甲氧西林 美洛西林,哌拉西林,头孢菌素类,头孢他定 头孢孟多 头孢替坦 头孢唑肟 头孢三嗪 头孢噻吩 头孢哌酮,磺胺类,磺胺甲基异噁唑 磺胺异噁唑 磺胺甲氧嗪,抗真菌药,氟康唑,抗结核药,利福平,抗寄生虫药,奎宁 睇波芬 葡萄糖酸锑钠 苏拉明 喷他眯,其它,替考拉宁 万古霉素 利奈唑胺 克拉霉素 阿奇霉素 庆大霉素 环丙沙星 夫西地酸 萘啶酸,诊断：,体外实验敏感性不高,标记有免疫球蛋白的特异性探针、血小板糖蛋白捕获技术等敏感性不高,有些抗体是由药物代谢物而非药物本身引起,往往在无意中再次用药时诊断,治疗,停用可疑药物,如果临床必须用药，则要选择及原药免疫原性无交叉反应的替代药,停药后数天内血小板就会自发恢复，部分患者需要,2,周或更长的时间,有发生致命性出血倾向时，给予血小板输注,大剂量丙球（,1g/kg,体重）连续,2,日，有时有效,肾上腺皮质激素,疗效不一,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,抗感染药引起的骨髓造血功能衰竭（药物相关性再障，,AHA,）的发生率较溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少的发生率低,国内统计半年内服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的,33,倍,巴塞罗那,1980-2003,年研究结果,1,235,例,AA,中，,3,例及应用氯霉素有关，,9,例及应用磺胺有关,1,Eva Montan,et al.Haematologica,，,2008,，,93(4),：,519-523,泰国,1989-2002,年研究：病例,-,对照研究显示在下述抗感染药中仅磺胺类药物及,AA,发生有关，而氯霉素不是,AA,发病的危险因素,1,2,1,Issaragrisil S,et al.Blood,1997,89,，,4034-4039,2,Issaragrisil S,et al.Blood,2006,107,，,1299-1307,毒性损伤,药物达到一定量，直接损伤骨髓造血微环境或造血干祖细胞,代谢酶的遗传变异会增加药物毒性,催化异烟肼、磺胺药乙酰化作用的,N-,乙酰基转移酶,2,的基因具有快灭活型、慢灭活型和中间型，慢灭活型由于降解药物的速度慢而增加了药物毒性,谷胱甘肽,S,转移酶基因突变及,AA,发病有关,1,停药后,1,个月左右可完全恢复（,AHA,）；或经治疗后较长时间方可逐渐恢复（,AA,）,免疫损伤,及药物剂量无关，及个体敏感性有关,停药后骨髓抑制作用逆转快慢不一,1,Sutton JF,et al.Pediatr Blood Cancer,2004,42(2):122-126,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,奎宁,可引起血小板减少，同时也能伴发凝血功能异常，出现,DIC,，或出现溶血尿毒综合征，发生机理不清,三代头孢菌素,可引起消化道出血,以头孢哌酮发生率较高,发生机制：头孢哌酮抑制或破坏了肠道正常菌群，使肠道菌不能合成维生素,K,，凝血酶原复合物生成减少,实验室检查：凝血酶原时间延长,治疗：维生素,K,头孢拉定,引起血尿,儿童发生率高,机制,一代头孢的肾毒性,在,7,位,C,原子的取代基中有,-COOH,基，有阻抑血小板凝聚的功能,抑制肠道菌群产生维生素,K,停药后一般可恢复,小 结,药物或代谢物,免疫机制,抑制蛋白质合成,损伤干细胞,直接损伤细胞,？机制,一系、二系或全血细胞减少,凝血异常,鉴别,基础病,感染引起？,抗感染药的副作用？,预防,严格掌握药物适应证,注意给药途径、剂量、输注速度、单次剂量、总剂量,用药过程中监测血象、凝血功能,THANKS,！,