矮身材儿童诊治指南.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,矮身材儿童诊治指南,中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢组,中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢组在,1998,年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，,1999,，,37,：,234,），在此基础上，,2006,年,10,月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。,矮身材的定义,矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高,2,个标准差者,(-2 SD),，或低于第,3,百分位数,(-1.88 SD),者，,其中部分属正常生理变异。,为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。,病因,诊断,对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。,一、病史,应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等。,二、体格检查,除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：,当前身高和体重的测定值和百分位数；,身高年增长速率,(,至少观察,3,个月以上,),；,根据其父母身高测算的靶身高,；,BMI,值；,性发育分期。,三、实验室检查,1,常规检查,血、尿检查和肝、肾功能检测；,疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；,女孩均需进行核型分析；,为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。,2,骨龄,(bone age,，,BA),判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标。,骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位,x,线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。,目前国内外使用最多的方法是,G-P,法,(,Greulieh,Pyle),和,TW3,法,(Tanner,Whitehouse),，我国临床上多数采用,G-P,法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在,1,岁,之间，落后或超前过多即为异常。,3,特殊检查,(1),进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值减,2SD(,或低于第,3,百分位数,),者；,骨龄低于实际年龄,2,岁以上者；,身高增长率在第,25,百分位数,(,按骨龄计,),以下者，即：,2,岁儿童为,7 cm,年；,4,5,岁至青春期儿童,5 cm,年，青春期儿童,6 cm,年；,临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；,其他原因需进行垂体功能检查者。,(2),生长激素,-,胰岛素样生长因子,I,轴,(GH-IGF-I),功能测定，,以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验,(,表,2),。,GH,峰值在药物刺激试验过程中,10ug/L,则属正常。,由于任何一种刺激试验都有,15,的假阳性率,(,指,GH,分泌低下,),，因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊,GHD,。,目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长抑素的药物,(,胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明,),与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分,2d,进行，也可一次同时给予,(,复合刺激，,combined stimulation),。,胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴功能，按,0.075 U,kg,剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者即刻静注,25,一,50,葡萄糖，仍可继续按时取血样检测,GH,。,由于下丘脑病变所致的,GHD,患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素,(GHRH),可以促使垂体正常分泌,GH,，因此，,GHRH,试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。,可乐定试验中可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；吡啶斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。,(3),胰岛素样生长因子,I(IGFI),和胰岛素样生长因子结合蛋白,3(IGFBP-3),测定,两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。,(4)IGFI,生成试验,对疑为,GH,抵抗,(,Laron,综合征,),的患儿。可用本试验检测,GH,受体功能。,方法一：按,0,075-0,15 U,(,kgd,),每晚皮下注射,重组人生长激素,(,rhGH,),1,周，于注射前、注射后第,5,和,8,天各采血样一次，测定,IGF-I,；,方法二：按,0,3 u,(,kgd,),每晚皮下注射,rhGH,，共,4 d,，于注射前和末次注射后各采血样,1,次，测定,IGFI,。正常者的血清,IGF-I,在注射后会较其基值增高,3,倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。,(5),其他内分泌激素的检测：依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。,(6),下丘脑、垂体的影像学检查：矮身材儿童,均应进行,颅部的,MRI,检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。,(7),核型分析：对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。,鉴别诊断,根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。,对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：,Prader-Willi,综合征,、,Silver-Russell,综合征,.Noonan,综合征等。,治疗,1,矮身材儿童的治疗措施,取决于其病因。,精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。,2,生长激素,随着,基因重组人生长激素,(,rhGH,),临床应用经验的大量累积，目前获准采用,rhGH,治疗的病种逐渐增多，自,1985,年美国,FDA,批准,rhGH,治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的疾病有慢性肾功能衰竭,(1993),、先天性卵巢发育不全,(19961997),、,Prader-Willi,综合征,(2000),、小于胎龄儿,(2001),和特发性矮身材,(2003),。,由于大部分小于胎龄儿在生后,2,3,年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故,对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在,3,周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑,GH,治疗。,2003,年,FDA,核准,GH,用于,特发性矮身材,，即：非,GH,缺乏的原因不明者；身高低于同性别、同年龄儿正常参比值,2,25 SD,以上；预计其成人期终身高在,-2 SD,以下。,(1),剂型,国内可供选择的有,rhGH,粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。,(2),剂量,生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行,个体化调整。,目前国内常用剂量是,0,10,15 U,(,kgd,)(,每周,0,23,0,35 mg,kg),；,对青春发育期患儿、,Turner,患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为,0,15,0,20 u,(,kgd,)(,每周,0,350,46 mg,kg)(,注：,WHO,标准生长激素,1 mg=3,0 U),。,(3),用法,：每晚睡前皮下注射,1,次，常用注射部位为大腿中部,1,2,的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。,(4),疗程：,生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于,1,2,年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。,(5),常见的副作用,为：,甲状腺功能减低,：每在开始注射,2-3,月后发生，可按需给予,L-,甲状腺素片纠正。,糖代谢改变：,长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖患儿尤须注意。,特发性良性颅内压升高：,生长激素可引起钠、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、,Turner,综合征和,GH,缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停,GH,治疗，并加用小剂量脱水剂,(,如：氢氯噻嗪,),降低颅内压。,抗体产生：,由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。,股骨头滑脱、坏死：,因为骨骺在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用,GH,并补允维生素,D,和钙片治疗。,注射局部红、肿或皮疹：,通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见。,诱发肿瘤的可能性：,国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示：对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，,GH,治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量,GH,应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清,IGF-I,水平，超过正常参照值,+2SD,者宜暂时停用。,3,其他药物,疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需。,蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗,Turner,综合征，国内大多使用司坦唑醇,(,stanozolol,，康力龙,),，常用剂量为,0,025-0,05 mg,(,kgd,),，需注意骨龄增长情况。,IGF-I,、性腺轴抑制剂,(,GnRHa,),、芳香酶抑制剂,(1etrozole,，来曲唑,),等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。,随访,所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访。,使用生长激素治疗者每,3,个月应随访,1,次：测量身高,(,最好测算,ASDS),，评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加,0,25 SDS,。,进行,IGF-I,、,IGFBP-3,、,T4,、,TSH,、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整,GH,剂量和补充甲状腺素。,每年检查骨龄,1,次。,疗程中应观察性发育情况，按需处理。,疑有颅内病变者应注意定期重复颅部,MRI,扫描。,谢谢！,Laron,综合症又称原发性生长激素（,GH,）不敏感综合症，是由,Laron,等在,1966,年首先报道的以色列一种血清生长激素（,hGH,）水平正常或高，胰岛素样生长因子（,IGF-1,）水平低下的家族性侏儒而被命名的。迄今报道的,Laron,综合症病例大多来自地中海和中东地区（阿拉伯、西班牙、意大利、伊朗、巴基斯坦、印度），欧洲、北美、日本和中国也有报道，也有涉及鼠、猪和鸡等方面的报道。,利用遗传因素即利用父母的身高进行预测。计算公式为：儿子成人时的身高（父高母高）,0.54,女儿成人时的身高（父高,0.923,母高）,2,此方法未考虑环境因素的影响，误差较大，大约在,3,5,厘米。,发育阶段年 龄身高或成长速度,胎儿期 妈妈的肚子里,(10,个月,)50cm,婴儿期 出生,1,岁,75cm,幼儿,期,12,岁,88cm,小儿期,27,岁 每年,67cm,儿童期,711,岁 每年,56cm,青少年期,1114,岁,810cm,青年期,1418,岁,05cm,腕部骨化中心发育顺序：,3-4,月：头钩骨,2-3,岁，三角骨,3-5,岁，月骨、大小多角骨,5-6,岁，舟骨,6-8,岁 尺骨远端骨化中心,9-10,岁 豆状骨,Prader-Willi,综合征，又称为,Prader-Labhar-Willi,综合征、愉快木偶综合征、隐睾,-,侏儒,-,肥胖,-,智力低下综合征、肌张力减退,-,智力减退,-,性腺功能减退与肥胖综合征。该病症,1965,年由,Prader,等首次报道，至今已报道的病例有数百例。,Russell-Silver,综合征,又称不对称身材,-,矮小,-,性发育异常综合征,(asymmetry short statue variations in sexual development syndrome),、,Silver,综合征、先天性一侧肥大症、先天性不对称,-,侏儒,-,性腺激素增高综合征。本病征系先天性疾病，除半身肥大和多种先天的异常外，有,2/5,病例同时发现有低血糖，,2/3,有肾功能异常,Noonan,综合征：似杜纳综合征特征：身材矮小，蹼颈，肘外翻，盾状胸，乳距宽，睾丸小（或隐睾）小阴茎。中,-,轻度智力低下。雄激素分泌不足，促性腺激素分泌增多。,Turner,于,1938,年报道，故称为,Turner,综合征（先天性卵巢发育不全综合征。,1959,年,Ford,等证实该病因性染色体,X,呈单体性所致。患者的,性腺,发育障碍，卵巢被条索状纤维组织所取代。,Turner,综合征的表型是女性在活产女婴中约占,0.4,，其发生率低是因为,X,单体的胚胎不易存活，约,99,的病例发生流产。该病也是人类唯一能生存的单体综合征。,Prader-Willi,综合征,，又称为,Prader-Labhar-Willi,综合征、愉快木偶综合征、隐睾,-,侏儒,-,肥胖,-,智力低下综合征、肌张力减退,-,智力减退,-,性腺功能减退与肥胖综合征。该病症,1965,年由,Prader,等首次报道，至今已报道的病例有数百例。,主征：染色体,15qll.2-q12,缺失，,1.,生长发育迟缓，身材矮小，手足小，智力低下，肌张力低下。,2.,婴儿期喂养困难，语言发育差。,3.,至儿童期食欲旺盛，嗜睡而导致过度肥胖。,4.,双额径窄，杏仁样眼睛，外眼角上斜，斜视。上唇薄，齿裂异常，小下颌，耳畸形。,5.,性腺发育不良，性功能减退，男性隐睾，小阴茎，女性阴唇、阴蒂发育不良或无阴唇、阴蒂。第二性征发育不良或发育迟，促性腺激素水平低。,6.,营养性糖尿病。,Russell-Silver,综合征,又称不对称身材,-,矮小,-,性发育异常综合征,(asymmetry short statue variations in sexual development syndrome),、,Silver,综合征、先天性一侧肥大症、先天性不对称,-,侏儒,-,性腺激素增高综合征。本病征系先天性疾病，除半身肥大和多种先天的异常外，有,2/5,病例同时发现有低血糖，,2/3,有肾功能异常。,本病征系先天性疾患，男女均可患病，出生时即表现有异常。,主要有以下的临床表现。,1.,半身肥大 躯体两侧不对称，占,78%,，程度可不同。可为整个半边身体，也可仅为颅骨、脊柱、一个或部分肢体，下肢长短之差可导致脊柱侧弯。两侧骨化中心的发育，出现迟早的差异，,2.,出生低体重 出生时低体重及小身材占,93%,，,3.,多种先天的异常 如宽前额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等。,4.,骨骼发育异常 以颅骨、颜面骨为明显，表现为小脸、三角脸等。,5.,心血管损害,10%,20%,病例伴房或室间隔缺损、法洛四联征、肺动脉狭窄、原发性肺动脉高压等。,6.,性发育异常 占,34%,，表现为性早熟，以女孩为主,.,不同年龄身高增长速率,胎儿期 妈妈的肚子里,(10,个月,)50cm,婴儿期 出生,1,岁,75cm,幼儿,期,12,岁,88cm,小儿期,27,岁 每年,67cm,儿童期,711,岁 每年,56cm,青少年期,1114,岁,810cm,青年期,1418,岁,05cm,利用遗传因素即利用父母的身高进行预测。计算公式为：,儿子成人时的身高（父高母高）,0.54,女儿成人时的身高（父高,0.923,母高）,2,此方法未考虑环境因素的影响，误差较大，大约在,3,5,厘米。,腕部骨化中心发育顺序：,3-4,月：头钩骨,2-3,岁，三角骨,3-5,岁，月骨、大小多角骨,5-6,岁，舟骨,6-8,岁 尺骨远端骨化中心,9-10,岁 豆状骨,小儿,腕骨,骨龄,记忆口诀,：,一头二钩三三角，,四月五舟六多角，,七岁出来小多角，,8-12,豆齐了，,12-13,籽骨来,。,