药理学第四十一章-抗恶性肿瘤药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四十一章 抗恶性肿瘤药概述,(antineoplastic drugs),治疗恶性肿瘤的三大主要手段,化学治疗（强调全身治疗）,外科手术,放射治疗,基因治疗,治疗目的：,姑息性,-,根治性,药物的种类,传统的细胞毒类,-,针对机制的多环节作用,第一节,抗恶性肿瘤药的药理学基础,分类,一、根据化学结构和来源,1.,烷化剂,氮芥,2.,抗代谢药,叶酸、嘧啶、嘌呤类似物,3.,抗肿瘤抗生素,博来霉素、丝裂霉素、放线菌素,D,4.,铂类配合物,顺铂、卡铂,5.,抗肿瘤植物药,长春碱类、紫杉醇类,6.,激素,雌,/,雄激素、肾上腺皮质激素,7.,其他类,门冬酰胺酶、维,A,酸,1.,影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,a.,阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（,5-FU,）,b.,阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（,6-MP,）,c.,阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（,MTX,）,d.,阻止,DNA,多聚酶 阿糖胞苷（,Ara-C,）,e.,阻止核苷酸还原酶 羟基脲（,HU,）,4.,影响蛋白质合成与功能,抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇,干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱,影响氨基酸供应：,L,门冬酰胺酶,3.,直接影响,DNA,结构与功能,DNA,交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派,破坏,DNA,：顺铂,破坏,DNA,的抗生素：博来霉素、丝裂霉素,拓扑异构酶抑制剂：喜树碱,三、根据药物对细胞周期的作用分两类：,细胞周期非特异性药物,（,cell cycle nonspecific agents,CCNSA,）,周期特异性药物,（,cell cycle specific agents,CCSA,）,肿瘤化疗主要存在两大障碍：,抗恶性肿瘤药物的毒性反应,化疗时药物用量受限的关键因素。,肿瘤细胞产生耐药性,肿瘤化疗失败的重要原因。,抗恶性肿瘤药的耐药性,多药耐药性（,multidrug resistance,，,MDR,）,癌细胞膜转运能力，药物进入,药物活化障碍,药物靶酶含量,药物靶酶,/,受体部位改变,代谢途径改变,多重耐药性,根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。,联合应用的原则,从细胞增殖动力学考虑,招募作用：,CCSA,和,CCNSA,序贯疗法,同步化作用,从药物作用机制考虑,联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高,从药物毒性考虑,减少毒性的重叠,降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙,+,甲氨蝶呤）,从药物的抗瘤谱考虑,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,1.,二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（,methotrexate,）：,儿童急性白血病、绒癌,、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.,胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（,fluorouracil,）：,消化道癌、乳腺癌,、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。,3.,嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（,mercaptopurine),：,儿童急淋,（维持治疗）、绒癌。,4.,核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（,hydroxycarbamide,）：,慢粒,；同步化（,G,1,期）。,5.DNA,多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（,cytaraabine,）：,急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,二、影响,DNA,结构与功能的药物,1.,烷化剂,特点：,化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。,作用机制：,与,DNA,或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA,链断裂或复制时碱基配对错码,DNA,结构和功能,损害,/,细胞死亡,分类及代表药,（,1,）氮芥类,氮芥,(chlormethine,HN,2,),：,恶性淋巴瘤,；高效、速效。,环磷酰胺,(cyclophosphamide,CTX),：,P450,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥；广,谱；,恶性淋巴瘤,、,急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细,胞瘤；免疫抑制；丙烯醛,化学性膀胱炎。,（,2,）乙撑亚胺类,塞替哌,(Thiotepa,TSPA),：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。,（,3,）甲烷磺酸酯类,白消安,(busulfan;,马利兰,myleran),：,慢粒,、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。,（,4,）亚硝脲类,卡莫司汀,(carmustine),、洛莫司汀,(lomustine),、司莫司汀,(semustine),：脂溶性高，易透过,BBB,；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,2.,破坏,DNA,的抗生素类,博来霉素,(bleomycin),：,含多种糖肽的复合抗生素；,G,2,和,M,期；在,A-T,配对处与,DNA,结合,DNA,链断裂,复制受阻；,鳞状上皮癌,、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。,丝裂霉素,(mitomycin),：,含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与,DNA,双链交叉联结，抑制其复制；使,DNA,断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,共性：,抗癌抗生素；嵌入,DNA,碱基对，干扰转录过程，阻止,RNA,合成；周期非特异性。,放线菌素,D(dactinomycin),：,G,1,期；,G,1,S,；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。,柔红霉素,(daunorubicin),和多柔比星,(doxorubicin):,S,和,M,期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；,心脏毒性,。,普卡霉素,(plicamycin),：,降低血钙；睾丸胚胎瘤。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1.,微管蛋白活性抑制药,影响微管装配和纺锤丝形成,有丝分裂停止,(M,期,),长春碱,(vinblatine),和长春新碱,(vincristine),：,急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。,紫杉醇,(paclitaxel),：,紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2.,干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉酯碱,(harringtonine),和高,-(homo-),：,抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。,3.,影响氨基酸供应的药物,门冬酰胺酶,(asparaginase),：,急淋；过敏反应、精神症状。,