降低ldl的策略赵迎.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,降低,LDL,的策略,北京医院心内科,赵迎,内皮功能,受损,炎症反应增加,平滑肌细胞,增殖和迁移,形成纤维帽,LDL,进入内,皮下被氧化,巨噬细胞,吞噬,ox,LDL,形成泡沫细胞,斑块破裂局部,血小板聚集,血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL,是致动脉粥样硬化的,基本因素,内皮损伤是,关键因素,炎症反应,贯穿始终,LDL,是致动脉粥样硬化的基本因素,胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关,Martin MJ et al.,Lancet.,1986;2:933-936.,Castelli WP.,Am J Med,.1984;76:4-12.,Framingham,研究,(N=5209),多危险因素干预试验,(MRFIT)(N=361,662),总胆固醇每升高,1%,，冠心病发生,风险升高,2%,总胆固醇,(mg/dL),204,205-234,235-264,265-294,295,0,25,50,75,100,125,150,6-Year CHD Incidence,Per 1000 Men,总胆固醇每降低,1%,，冠心病发生,风险下降,2%,Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men,总胆固醇,(mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H,不稳定型心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定型,(劳力性),心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,斑块：心脑血管疾病的重要发病机制,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al.,N Engl J Med.,1995;332:512-521.,*治疗组和对照组的变化净差,(,P,值指事件,).,TC*,CHD,事件*,N=,入选病例数,.,WHO:,安妥明,N=15,745,P,0.05,Oslo:,饮食,/,戒烟,N=1,232,P,=0.02,Upjohn:,降胆宁,N=2,278,P,0.02,LRC-CPPT:,消胆胺,N=3,806,P,0.05,HHS:,吉非罗齐,N=4,081,P,0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险,早期降脂一级预防试验,（,1960,1990,）,2008 ACC,年会：,ACC/ADA,首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：,JACC,和,Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524,ACC/ADA,共同指出：血脂控制力度还需加大,危险程度,目标值,LDL-C,Non-HDL-C,(mg/dL),ApoB,(mg/dL),极高危患者,包括：,1),已知,CVD,；,2),糖尿病，合并至少一个其它主要,CVD,危险因素,70mg/dL,(,1.8mmol/L,),100,80,高危患者,包括：,1),无糖尿病或已知的临床,CVD,，但至少有两个其它主要,CVD,危险因素；,2),糖尿病，但无其它主要,CVD,危险因素,100mg/dL,(,2.6mmol/L,),130,90,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要,CVD,危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、,CAD,早发的家族史,NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023,NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497,NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239,ATP II,ATP III,更新,ATP I,ATP III,1993,2001,1988,2004,着眼于,LDL-C,水平，未区分,CHD,患者,CHD,患者，,LDL-C,100mg/dL,CHD,患者，如基线,LDL-C,100mg/dL,可选择使,LDL-C70mg/dL,2007,年中国血脂学领域大事记,中国成人血脂异常防治指南,正式发表,中国心血管病杂志,2007,年,5,月第,5,期,中国血脂指南指出：,高危患者应强化治疗,治疗目标值,mg/dL,（,mmol/L),LDL-C80(2.07),极高危,:,1),急性冠脉综合征,2),缺血性心血管疾病,+,糖尿病,LDL-C100(2.59),高危,:,1),冠心病或其等危症,2)10,年危险性,10-15%,LDL-C130(3.37),中危,:,（,10,年危险性,5%-10%,）,LDL-C160(4.14),低危,:,（,10,年危险性,5%,）,危险等级,中国心血管病杂志,2007,年,5,月第,5,期,390-413,页,A New Wave of Evidence from Clinical Trials,：强化降脂已成趋势获益更多,Stephen D.et al.Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,作者分析了大剂量、强他汀治疗将,LDL-C,降到很低水平时的临床获益和安全性,死亡,/MI/UA/,血管重建,/,卒中,CV,死亡,/MI/,卒中,/ACS,死亡,/MI/,心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16%,（,P=0.005,）,2.0,95 vs.,62,普伐他汀,40mg vs.,阿托伐他汀,80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11%,（,P=0.14,）,2.0,81 vs.,66,辛伐他汀 安慰剂,20mg vs.40/80mg,ACS,4497,A to Z,11%,（,P=0.07,）,4.8,104 VS.,81,辛伐他汀,20mg vs.,阿托伐他汀,80mg,MI,8888,IDEAL,22,（,P0.001,）,4.9,101 vs.,77,阿托伐他汀,10mg vs.80mg,MI,或心绞痛和血管重建，,LDL-C 130-250mg/dl,10001,TNT,结果,平均随访,时间,（年）,治疗后,LDL-C,水平,（,mg/dl),治疗,人群特点,入选,人数,试验,4S 研究,设计：,Pedersen TR,et al.Am J Cardiol.2000;86(3):257-62.,随机、双盲、安慰剂对照研究,:,4444,例,35-70,岁的冠心病患者,辛伐他汀组,（,n=2221,人）,20-40mg/d,安慰剂组,（,n=2223,人）,平均随访时间,:5.4,年,主要终点,:,总死亡率,心脏保护研究（,HPS,）,设计：,Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet 2002;360:7,22,.,病人：,心梗或其它冠心病,非冠状动脉的阻塞性动脉疾病,糖尿病,接受治疗的高血压,20,536,例,英国成年人,年龄：,40,80 岁,随机,辛伐他汀,40 mg,安慰剂,(,包括维生素的分支试验,),平均随访时间：,5,年,IDEAL,研究,设计：,多中心、双盲、随机研究,:,8888,例,80,岁的心肌梗死患者,标准组：,辛伐他汀,20-40mg/d,强化组：,阿托伐他汀,80mg/d,平均随访时间,:,4.8,年,Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294(19):2437-45.,TNT 研究,患者,:,稳定型冠心病,LDL-C 130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L),TC,600mg/dL(,6.8mmol/L),主要心血管事件,:,冠心病死亡,与操作无关的非致命性心肌梗死,心脏骤停后的复苏,致命及非致命性脑卒中,阿托伐他汀,10mg,开放性筛选期,n=15,464,8,周,平均随访时间,：,4.9,年,n=5,006,n=4,995,双盲,n=10,001,LDL-C 130mg/dL(3.4mmol/L),阿,托,伐他汀,80mg,LDL-C:75mg/dL(1.9mmol/L),阿,托,伐他汀,10mg,LDL-C:100mg/dL(2.6mmol/L),筛选和洗脱,n=18,469,基线,1-8,周,LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352,MIRACL 研究,设计：,双盲、随机、安慰剂对照研究,:,阿托伐他汀组：,40mg/d,n=1538,3086例不稳定心绞痛或无ST段上抬的,急性心肌梗死住院患者,安慰剂组：,n=1548,主要终点,:,死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏,或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率,平均随访时间,:16,周,Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285(13):1711-8,CARDS,研究,病人,2,型糖尿病,年龄：,40,75,岁,冠心病 和中风,LDL-C,160 mg/dL(,4.14 mmol/L),TG,600 mg/dL(,6.78 mmol/L),至少有下列一项：,高血压,视网膜病,蛋白尿,吸烟,2,838,病人,阿托伐他汀,10 mg,(n=1428),安慰剂,(n=1410),第一终点,:,冠心病死亡，心肌梗死，不稳定性心绞痛，心肺复苏，冠状 血管形成术，脑血管死亡，中风,第二终点,:,总死亡率，心血管终点，类脂 和脂蛋白,随访,4,年,Colhoun HM et al.,Lancet,2004;364:685-696.,PROVE-IT 研究,设计：,4162,例急性冠脉综合征患者,随机、对照研究,:,常规降脂组：,普伐他汀,40mg/d,n=2063,强化降脂组：,阿托伐他汀,80mg/d,n=2099,平均随访时间,:24,月,复合终点,:,各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后,30,天血运重建，和脑卒中,Rouleau J.Am J Med.2005;118 Suppl 12A:28-35.,WOSCOPS 研究,一项双盲、随机、与安慰剂对照研究,随访期：平均,4.9,年,主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死,无心肌梗死或其他严重疾病史,无严重心电图异常,6595,例高胆醇血症男性患者，年龄,45,64,岁,随机,普伐他汀组：,40mg/,天,n=3302,安慰剂组：,n=3293,Shepherd J,et al.N Engl J Med.1995:1301-7,MEGA研究,一项开放性、随机、前瞻性研究,随访期：平均,5.3,年,主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入,LDL,：,157mg/dl,无冠心病病史,40.9%,的患者合并高血压,20.2%,的患者合并糖尿病,7832,名日本患者,随机,饮食控制,N=3966,饮食控制,+,普伐他汀,N=3866,饮食控制：富含,Omega-3,脂肪酸饮食,普伐他汀,：,10-20mg/,天,Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112,No 21：3364,CARE 研究,一项双盲、随机研究,随访期：,5,年,主要终点：致死的冠状事件或非致死的心肌梗死,心肌梗死的冠心病患者,n=4159,名,年龄：,21-75,岁,随机,普伐他汀组：,40mg/,天,n=2081,安慰剂组：,n=2078,Sacks FM,et al.N Engl J Med.1996:1001-9.,LIPID 研究,设计：,双盲、随机、安慰剂对照研究,:,安慰剂组：,n=4502,普伐他汀组,：,40mg/d,n=4512,平均随访时间,:,6.1,年,n=9014,例 年龄,31-75,岁,原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者,N Engl J Med.1998:1349-57.,设计：,双盲、安慰剂对照、随机化研究,:,5,804,例老年男性,(48%),和女性患者,(52%;70-82,岁,),总胆固醇水平为,155348 mg/dL(4-9 mmol/L),50%,是心血管疾病高危人群,50%,患有心血管疾病,良好的认知功能,普伐他汀每天,40 mg,(N=2,891),安慰剂,(N=2,913),平均随访时间,:3.2,年,主要研究终点,:,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,James Shepherd,et al.Lancet 2002;360:162330.,PROSPER,研究,血脂异常开始治疗切点及治疗目标值,mg/dl(mmol/L),LDL-C,80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC,120(3.11),TC 160(4.14),TC 120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C,100(2.59),LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.6),TC,160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：,CHD,或,CHD,等危症，或,10,年危险性,10,15,LDL-C,130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C 130(3.37),TC,200(5.18),TC 240,（,6.22,）,TC 200(5.18),中危,：,(10,年危险性,5,-10,),LDL-C,160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC,240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：,(10,年危险性,5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC,开始,危险等级,国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好,Grundy SM,et al.Circulation 2004;110:227-239,Grahma,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2007;14:E1-E40,Ryden,et al.Eur Heart J.2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.,Joint Committee.Clin J Cardio.2007;35(5):309-419,LDL-C mg/dL(mmol/L),ATP III 2004,更新,1,冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）,100,（,2.59,）,急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）,70,（,1.8,）,ESC 2007,2,冠心病或糖尿病,100,（,2.59,）,冠心病或糖尿病（如可行）,80,（,2.0,）,EASD 2007,3,冠心病或糖尿病,100,（,2.59,）,冠心病合并糖尿病,70,（,1.8,）,2007,中国成人血脂异常防治指南,4,冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）,100,（,2.59,）,急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病,80,（,2.0,）,NCEP ATP III,目前对,2,型糖尿病患者的临床治疗指南,“由于糖尿病,10,年,CHD,风险很高，所以,糖尿病应作为,CHD,的等危症,”,治疗目标值,:,有糖尿病和心血管病史者：,LDL-C,70 mg/dL(1.8 mmol/L),有糖尿病，无心血管病史者：,LDL-C,100 mg/dL(40%,所需剂量,在,164,个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,他汀,每日剂量,(mg),5,10,20,40,80,阿托伐他汀,1.51,31%,1.79,37%,2.07,43%,2.36,49%,2.64,55%,氟伐他汀,0.46,10%,0.74,15%,1.02,21%,1.30,27%,1.58,33%,洛伐他汀,-,1.02,21%,1.40,29%,1.77,37%,2.15,45%,普伐他汀,0.73,15%,0.95,20%,1.17,24%,1.38,29%,1.60,33%,辛伐他汀,1.08,23%,1.31,27%,1.54,32%,1.78,37%,2.01,42%,BMJ 2003:326;1-7,降,LDL-C,超过,40,（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组,24,，,000,人 安慰剂组,14,，,000,人,但高危患者的达标情况不容乐观,中国心血管病杂志,2007,年,5,月第,5,期,420-427,页,21,家省部级医院和,6,家地县级医院,2237,名患者,（,1,）,2004,年,1,月,1,日至,2006,年,2,月,28,日间开始服用调脂药物,（,2,）同一药物同一剂量维持,2,个月,0,20,40,60,80,100,低危,中危,极高危,高危,达标率（）,依据,中国成人血脂异常防治指南,91%,77%,49%,38%,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,中国第二次血脂治疗现状调研结果,中国大部分高危,/,极高危患者未能达标,LDL 70mg/dl,n=137,n=118,n=153,n=361,n=1325,n=2094,86%,79%,66%,39%,36%,23%,LDL 100mg/dl,LDL 160mg/dl,LDL 130mg/dl,LDL 100mg/dl,LDL100mg/dl,为达标目标值,#,基线,LDL=30%,为达标目标值,（采用,2004,年,ATP,的危险分层）,Yangfeng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,所有患者均采用他汀治疗,最需要治疗的患者却得不到有效的治疗！,2007,年,WHO,心血管病预防指南,明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,10,20,40,80,LDL-C,降幅,(%),mg,他汀,-10,-20,-30,+10 mg,-6%,+20 mg,-6%,+40 mg,-6%,-40,-50,他汀类的,“,6,规则,”,阿托伐他汀,10mg,治疗,24,周,辛伐他汀,10mg,治疗,24,周,Barter PJ,O Brien RC.Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD,患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）,导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.;Gylling H.et al J.Lab.,Clin.Med,2003;141:131-7,菜油甾醇,/,胆固醇比率,75,50,25,0,2,12,月,辛伐他汀,20-40mg(n=102);,阿托伐他汀,20-40 mg(n=105),胆甾烷醇,/,胆固醇比率,胆固醇吸收指标,月,从基线变化的,%,-60,-40,-20,0,辛伐他汀,20-40mg(n=102);,阿托伐他汀,20-40 mg(n=105),胆固醇；,烯胆烷醇,/,胆固醇比率,2,12,胆固醇合成指标,大量患者在就诊以前，就已悄然离去,现有他汀降低幅度,40%,所需剂量,在,164,个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,他汀,每日剂量,(mg),5,10,20,40,80,阿托伐他汀,1.51,31%,1.79,37%,2.07,43%,2.36,49%,2.64,55%,氟伐他汀,0.46,10%,0.74,15%,1.02,21%,1.30,27%,1.58,33%,洛伐他汀,-,1.02,21%,1.40,29%,1.77,37%,2.15,45%,普伐他汀,0.73,15%,0.95,20%,1.17,24%,1.38,29%,1.60,33%,辛伐他汀,1.08,23%,1.31,27%,1.54,32%,1.78,37%,2.01,42%,BMJ 2003:326;1-7,降,LDL-C,超过,40,（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组,24,，,000,人 安慰剂组,14,，,000,人,动脉粥样硬化发生机制：,2008,Nature 2008,Leitersdorf E.Eur.Heart J.2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-,C,降幅,%,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高,(,患者,%),4 x,他汀剂量加倍的风险,/,利益比,*,和肝外组织,摘自,Champe PC,Harvey RA.In,Biochemistry,.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In,Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations,.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In,Harrisons Principles of Internal Medicine.,14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J,Eur Heart J Suppl,2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In,Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.,5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H,Expert Opin Investig Drugs,2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类,(700 mg/,天,),胆汁胆固醇,(1000 mg/,天,),吸收,(700 mg/,天,),肝脏,合成*,(800 mg/,天,),肠,(13001700 mg/,天,),饮食,胆固醇,(300700 mg/,天,),肝外组织,胆固醇的两大来源,:,合成与吸收,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA,Miettinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率,%,LDL-C(mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和,LDL-C,的水平,1000 mg,NPC1L1,（胆固醇,转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1,Adapted from Champe PC,Harvey RA.In,Biochemistry,.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In,Harrisons Principles of Internal Medicine.,14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J,Eur Heart J Suppl,2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In,Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.,5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Davis JP et al,Genomics,2000;65:137145.,树脂类：,胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT,抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,淋巴管,Apo B 48,ACAT,CE Poor Chylomicron,NPC1L1 Protein,ABCG5/G8,肠腔,肠细胞,X,Less free cholesterol&sterol absorption,EZETIMIBE,依折麦布特异地与刷状缘结构蛋白高亲和地结合,新型胆固醇吸收抑制剂,依折麦布,平均 变化,%,10 mg,依折麦布,10 mg,+,辛伐他汀,10 mg,80 mg,40 mg,20 mg,辛伐他汀,*联合治疗与单用他汀比较,p0.01,Davidson,JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯,与他汀类联合用药,:,研究结果的一致性,Registration File,MSP;Davidson MH et al,J Am Coll Cardiol,2002;40:2125-2134;Melani L et al,Eur Heart J,2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，益适纯,联合他汀治疗进一步降低,LDL-C,达,19-24%,正在进行的他汀类治疗,研究结束时的平均,LDL-C(mmol/L),单用他汀类,他汀类,+,益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀,开始,阿托伐他汀,开始,洛伐他汀,开始,普伐他汀,开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,.5,1.5,2.5,3,3.5,0,1,2,.5,1.5,2.5,3,3.5,0,1,2,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（,NPC1L1,）,依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的,54%,导致:,减少肠内胆固醇向肝脏输送,减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除,不影响胆酸、,TG,和脂溶性维生素的吸收,照片提供者,Harry R.Davis,PhD.,同位素标记的依折麦布,局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯,）,:,独特的作用机理,依折麦布（益适纯,）,特殊人群的药代动力学特点,下列情况无需调整剂量：,轻度肝功能不全患者（,Child-Pugh,评分在,5,或,6,）。,肾功能不全患者。,女性患者。,老年患者（,65岁,）。,年龄,10,岁的儿童及青少年。,10,岁儿童不推荐本品。,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD,患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）,导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.;Gylling H.et al J.Lab.,Clin.Med,2003;141:131-7,菜油甾醇,/,胆固醇比率,75,50,25,0,2,12,月,辛伐他汀,20-40mg(n=102);,阿托伐他汀,20-40 mg(n=105),胆甾烷醇,/,胆固醇比率,胆固醇吸收指标,月,从基线变化的,%,-60,-40,-20,0,辛伐他汀,20-40mg(n=102);,阿托伐他汀,20-40 mg(n=105),胆固醇；,烯胆烷醇,/,胆固醇比率,2,12,胆固醇合成指标,TC=total cholesterol.,Adapted from Assmann G,et al.,Curr Med Res Opin.,2008;24(1):249259,.,合成指标,与,TC,比率,吸收指标,与,TC,比率,辛伐他汀对吸收与合成的反作用,益适纯的作用与辛伐他汀相反,依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应,抑制胆固醇吸收或合成,是否会导致相对作用途径的上调？,联合治疗一步到位,三步剂量翻倍,10,20,30,40,50,60,LDL,C,降低,%,0,他汀,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,他汀,10 mg,+,益适纯,10 mg,额外的,LDL-C,降低,:,一步还是三步,?,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低,LDL-C,依折麦布,(,益适纯,),单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂,益适纯,10 mg,他汀类 益适纯,+,他汀类,n=259n=262n=936n=925,总不良事件,64,68,65,64,消化道不良事件,18,21,18,17,肝功能,(,3x,正常值上限,),#,肝功能,异常,总发生,率,0,0,0.4,%,1.3,ALT,基线正常者异常率,0,0,0.3,0.4,AST 0,0,0.3,0.5,-GT1,3,3,3.6,CPK(,10 x ULN)0,0,%,0.05,无症状继续服药或停药后可逆,Davidson,JACC 2002;40:2125,；,Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15,；,Melani,EHJ 2003;24:717-728,；,Kerzner,AJC 2003;91:418-424,降低,LDL-C,的新治疗靶点,VLDL,的 组装与分泌,Presence of Triglycerides,ApoB,MTP,MTP,Cholesteryl Esters,Cholesterol,Dietary/Biliary,Synthesis,新型降,LDL-C,药,ApoB,合成反义抑制剂,Mipomersen,的,期临床试验结果,HoFH,患者,HeFH,患者,平均基线,LDL-C,值,439mg/dL,153mg/dL,治疗,28,周后,LDL-C,值,326mg/dL,104mg/dL,结果,治疗组,LDL-C,下降,24.7,;,安慰剂组下降,3.3,(,p,=0.0003),治疗组,LDL-C,水平下降,28,;,安慰剂组升高,5,(,p,0.001),LDL-C,下降,100mg/dL,45%,患者,LDL-C,100mg/dL,其他目前正在进行临床试验的药物,Lomitapide,(AEGR-773),微粒体甘油三脂转运蛋白,(MTP),抑制剂,Lapaquistat(TAK-475),鲨烯合成抑制剂,Meglutol 3-,羟基,-3-,甲基戊二酸,Sedalipid,吡哆醛,5-,磷酸谷氨酸镁,新型降,LDL-C,药与目前主流药物疗效对比,药物,商品名,/,制造商,平均降低,LDL-C,水平,Atorvastatin,Lipitor,/,Pfizer,54%,Ezetimibe/Simvastatin,Vytorin,/,Merck/Schering-Plough,60%,Mipomersen,ISIS Pharmaceuticals,70%,AEGR-733/Atorvastatin,Aegerion,71%,进一步降低,LDL,1.,强化降脂,2.,药物联合应用,谢 谢,