第八章-安全性毒理学评价.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第八章 安全性毒理学评价,概述,目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种，而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，对人类的健康也造成了严重的威胁。,基本概念,1 安全与安全性,在毒理学学科，安全是指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起急性慢性中毒，亦不至于对接触者及后代产生潜在的危害。安全性则是一种相对的实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。保人类的健康。,2 可接受危险度水平,当接触某种毒物人畜发生某种损害的频率接近或略高于非接触人畜，那么这一频率可作为该化学毒物对人畜健康产生危害的可接受危险度水平（acceptable risk level）。,3 实际安全剂量,与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）。,4 安全性毒理学评价,通过对实验动物和人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场做出取舍的决定，或提出人畜安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评价的研究过程，称为安全性毒理学评价（toxicological safety evaluation）。,安全性评价程序的概况,FAD1979年颁布联邦食品药物和化妆品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FDC Act），对各种化学物进行安全管理；,国际经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了化学物管理法，提出了一整套毒理实验指南质量管理规范（good laboratory practice,GLP）和化学物投放市场前申报毒性资料的最低限度。,我国概况,1983年，卫生部在公布食品安全性毒理学评价程序（试行）,1984年在第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上通过了中华人民共和国药品管理法,1985年，卫生部颁布新药审批办法,1987年，国务院发布了兽药管理条例,1989年，农业部颁布新兽药及新制剂管理办法,1991年，农业部颁布新兽药一般毒性试验和特殊试验技术要求,1991年，卫生部与农业部颁发了农药安全性毒理学评价程序,1994年，批准通过中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序,1995年，国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准农药登记毒理学实验方法,1990年和2000年，先后颁布中华人民共和国兽药典,安全性毒理学评价程序的基本内容,收集化学物有关的基本资料,了解化学物的使用情况,进行适用人畜实际接触和,应用的产品形式的试验,化学结构,组成成分和杂质,理化性质,化学物的定量分析方法,原料和中间体,试验前的准备工作,食品与兽药安全性毒理学评价程序,一 食品安全性毒理学评价程序,我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶段，即第一阶段急性毒性阶段；,第二阶段蓄积毒性突变试验；,第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试 验和致畸试验）和代谢试验；,第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。,第一阶段：急性毒性试验,目的是了解受试物的毒性强度和性质，为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。,第二阶段：蓄积毒性和致突变试验,凡急性毒性试验LD50大于每千克体重10g者，则可不进行蓄积毒性试验。蓄积试验可用蓄积系数法或20d试验法。,致突变试验的目的是对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。,致突变试验,试验项目可根据受试物的化学结构理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，于以下4类中任选3项：,1 细胞诱变试验，主要有Ames试验枯草杆菌试验或大肠杆菌试验；,2 微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验；,3 显性致死试验睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验和精子畸变试验中任选一项,4 DNA修复合成试验。,第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验,亚慢性毒性试验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用；为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价受试动物能否应用于食品提供依据。,亚慢性试验项目有90天喂养试验喂养繁殖试验喂养致畸试验和传统致畸试验。,第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）,目的是发现仅长期接触受试物才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同时确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。,兽药安全性毒理学评价程序,我国目前尚未制订“兽药安全性毒理学评价程序”，而仅有农业部1991年颁布的“新兽药一般毒性试验技术要求”和“新兽药特殊毒性试验技术要求”两个文件。限于国内现有条件，暂规定新兽药特殊毒性试验（“三致”试验）一般只进行致突变试验和致畸试验。,在致突变试验中，确定Ames试验和微核试验为必做试验。精子畸形睾丸精原细胞染色体畸变显性致死三者可以任选一项，若前两者任一项为阳性，均必做显性致死试验。,在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验和喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖毒性试验一般只代表繁殖毒性，当母代为阳性时，应再做子代繁殖毒性。,