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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 十 七 章,肝的生物化学,Biochemistry in Liver,概 述,肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 带,(门管周带 periportal zone),III 带,(小叶中心带 centrolobular zone),II 带,(介于,I带,与,III带,之间),以,终末微血管,为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为,三条,带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图,箭头表示血流方向,目 录,第 一 节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝在糖代谢中的作用,作用：,维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生,肝糖原的合成与分解,糖酵解途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,空腹状态,肝糖原分解,饥饿状态,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？,脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解(LDL,),作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在,血浆蛋白质,代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）,清除血浆蛋白质（清蛋白除外）,在,氨基酸代谢,中的作用,氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。,清除血氨及胺类，合成尿素。,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活(inactivation of hormone),激素主要在肝中,转化，降解或失去活性,的过程称为激素的灭活。,*主要方式：生物转化,一、生物转化的概念,生物转化的定义,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。,生物转化的对象,内源性：如激素、胺类等,外源性：如药物、毒物等,非营养物质,生物转化的意义,对体内的非营养物质进行转化，使其灭活,(inactivate)，,或解毒,(detoxicate)；,更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所,肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,概 述,第一相反应：,氧化、还原、水解反应,第二相反应：,结合反应,*,有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,*,有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,（一）氧化反应最多见的生物转化反应,1.微粒体依赖P,450,的加单氧酶系：,其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。,存在部位：,微粒体内,(,滑面内质网,),组成：,Cyt,P,450,，,NADPH+H,+,，,NADPH-,细胞色素,P,450,还原酶,催化的基本反应,R,H,+,O,2,+NADPH+H,+,R,OH,+NADP,+,+H,2,O,基本特点,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为,混合功能氧化酶。,产物：,羟化物或环氧化物,举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生,物转化过程,目 录,3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：,胞液中,催化的反应,醇脱氢酶,(alcohol,dehydrogenase,ADH),催化,醇类,氧化成,醛,。,醛脱氢酶,(,aldehyde,dehydrogenase,ALDH),催化,醛类,生成,酸,。,（二）还原反应,硝基还原酶类,(nitroreductase),偶氮还原酶类,(azoreductase),还原产物：相应,胺类,（三）水解反应,多种水解酶类,1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,*,葡萄糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,目 录,*催化酶,葡萄糖醛酸基转移酶,(UDP-glucuronyl transferases,UGT),举例：,+,UDPGA,苯酚,+UDP,苯,葡糖醛酸苷,雌酮,2.硫酸结合反应,*硫酸供体,3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS),*催化酶,硫酸转移酶,(sulfate transferase,),举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,6.甲基化反应,5.甘氨酸结合反应,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),影响因素：,年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等,意义：,指导用药,三、影响生物转化作用的因素,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,胆道系统,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),主要有机成分,胆汁酸盐,(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids)的概念,胆汁酸,是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,（一）胆汁酸的分类,按,结构,分,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),二、胆汁酸的代谢,游离胆汁酸,例：胆酸,COOH,例：鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,按,来源,分,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,7-羟基脱氧,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,7-,羟基,脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目 录,（二）胆汁酸的代谢,1.初级胆汁酸的生成,部位：,肝细胞的胞液和微粒体中,原料：,胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇,(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸,(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程,胆汁酸合成的调节,乙酰CoA,胆固醇,胆汁酸,HMGCoA还原酶,胆固醇7-羟化酶,-,-,糖皮质激素,生长激素,甲状腺素,+,2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠,过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟,胆汁酸肠肝循环,（enterohepatic circulation）,胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,吸收率大于95%。,胆固醇,结合胆汁酸,（合成0.40.6g/d,代谢池35g/d）,胆汁酸肠肝循环的过程,目 录,胆汁酸肠肝循环的生理意义,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,胆汁酸：合成,0.4-0.6g/d,代谢池,3-5g/d,人体每天有,6-12,次肠肝循环,从肠道吸收的胆汁酸总量可达,12-32,克。,（三）胆汁酸的功能,1.促进脂类的消化与吸收,立体构型,亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值,101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的,立体构型,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment),是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素,(bilirubin),来源,体内的铁卟啉化合物,血红蛋白,、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,生成过程,部位,肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,胆红素的性质,亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的生成过程,目 录,血红素加氧酶：胆红素生成的关键酶，可受多种刺激（氧化应激、缺血、内毒素、细胞因子、炎症等）诱导，从而增加CO、胆绿素及胆红素的产生。,CO具有重要的生理功能：信号分子，激活鸟苷酸环化酶，cGMP增加血流量、调节血压。,胆绿素及胆红素是强抗氧化剂，可清除超氧化物和过氧化物自由基。,胆红素可诱导血红素加氧酶，刺激血红素加氧酶-胆红素途径，增强细胞对氧攻击的抵抗力。产物诱导关键酶的又一例子。,胆红素空间结构示意图,目 录,胆红素的转运,意义,增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式,胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,内质网,在胞浆与配体蛋白结合,转化,部位：,滑面内网质,反应：,结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）,酶：,葡萄糖醛酸基转移酶,产物：,主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为,结合胆红素,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP-葡糖醛酸,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯,+,UDP,胆红素,+,UDP-葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP,UDP-葡糖醛酸基转移酶,葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,目 录,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,目 录,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的,概念,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的,肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation),。,胆素原肠肝循环的,过程,目 录,四、血清胆红素与黄疸,结合胆红素：,与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：,未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,两种胆红素,正常血清胆红素浓度,116,mol/l (0.1 1mg/dl),4/5,为游离,胆红素，其余为结合胆红素,项 目,游离胆红素,结合胆红素,别 名,间接胆红素，,血胆红素,直接胆红素，,肝胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速直接反应,水中溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,通透细胞膜对脑的毒性作用,大,无,两种胆红素的区别,黄疸(jaundice),概念,高胆红素血症,黄疸,隐形黄疸,种类,(按血清胆红素的来源),溶血性黄疸(hemolytic jaundice),肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸(obstructive jaundice),由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,（二）肝细胞性黄疸,是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,（一）溶血性黄疸,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,（三）阻塞性黄疸,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,