1药物毒理.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,药物毒理学,概述,随着工业化进程的加快人类接触环境发生巨大改变。,三聚腈氨、,OMP,（,Osteoblasts Milk Protein,）,、苏丹红、甲醛,外来生物的入侵,电磁辐射、光污染、噪声污染,海南例行检测无法检出高毒农药 菜农铤而走险,2010,年,02,月,27,日,01:09,小,南方农村报,2,月,27,日报道：海南豇豆有毒，而且中毒不浅。,2,月,25,日，广州市农业标准与监测中心再检,21,个样品，结果,11,个含禁用农药，合格率仅,47.6%,。,国家三令五申禁止使用的高毒农药，在豇豆上却有禁不止，菜农故意为之还是另有隐情？为此，南方农村报记者深入调查，从豇豆生物特性、生产规程及流通等方面，全面解“毒”海南豇豆。,广州“瘦肉精”中毒人数增至,70,人 毒猪源头查明,2009,年,02,月,21,日,23:07,新华网广州,2,月,21,日电（记者 车晓蕙）,19,日开始出现的广州市“猪肉精”中毒事件累计发病人数增加到,70,人。毒猪源头已查明。,中国启动全国不孕不育流行病学调查,2010-02-27,目前，根据地区性的调查推测，在中国的育龄夫妇中，不孕不育的发病率在,10%,左右。男性因素造成的不孕不育占,30%,，女性因素占,60%,。男女双方因素为,10%,。结合早期的地区性调查和专家估计，,80,年代初期中国的不孕不育率仅为,3%,。专家分析不断推迟的生育年龄，繁重的工作压力，快节奏的生活，不健康的生活习惯，环境污染等因素都和不孕不育的发生有着密切的联系。,毒理学,现代毒理学是一门研究在特定的情况下，机体接触化学、生物、或物理物质而产生的有害作用的科学。,化学物质,生物因素,物理因素,药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。,现代药：化学药、生物制品,传统药：,中药：植物、动物、矿物,拜斯廷、万络、立法他定。,关木通、龙胆泻肝汤。,历史上药害事件,氨基比林与白细胞减少症,1922,1934,年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡,1981,人，在欧洲死亡,200,余人。,二硝基酚、三苯乙醇与白内障,三十年代初期美国流行“药物减肥”。到,1937,年人们发现这些国家的白内障患者大量增加。,磺胺酏引起严重的肾脏损害,1937,年美国使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，结果有,300,多人发生肾功能衰竭，,107,人死亡。,氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病,氯磺羟喹于,1933,年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻。大约在,30,多年以后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有,1/4,的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。,孕激素与女婴外生殖器男性化畸形,黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在,50,年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有,600,名）出现外生殖器男性化畸形。,己烯雌酚与少女阴道癌,少女患阴道癌的发病率非常低，但在,1966,1969,年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了,8,例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。,反应停事件,反应停（沙利度胺）最早于,1956,年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应。到,1960,年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。全世界超过,1,万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,2001,年，通过,ADR,监测发现乙双吗啉治疗银屑病可能会引起白血病,2002,年，发现苯甲醇可能导致儿童臀肌挛缩症,2003,年，发现甘露聚糖肽的严重不良反应，,SFDA,及时采取措施，修订药品说明书,2004,年，经监测评价后确定了“葛根素注射液”引起的溶血现象，立即修订该药品说明书,2005,年，根据药品不良反应监测情况，对“莲必治注射液”、“穿琥宁注射液”、“非甾体类抗炎药”等品种采取了修改药品说明书的措施，将“千柏鼻炎片”、“氯霉素眼药水”等,12,个品种由非处方药转换为处方药,2006,年,5,月,齐二药事件,.,2006,年,6,月，,SFDA,根据,ADR,监测情况，暂停了鱼腥草注射液等,7,个注射剂品种的使用和审批,2006,年,9,月，,SFDA,通报“警惕加替沙星引起的血糖异常、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭有关联、利巴韦林的安全性问题”,1998,年,2006,年间，国家药品不良反应监测中心收到药品不良反应报告从,519,到,369392,份；年平均增长率分为,170%,。报表质量逐渐规范，报告的利用率逐年提高；信息化建设步伐加快；药品不良反应信息通报制度建立；,药品不良反应报告为药品监管提供了大量数据,和依据，使药品监管不断走向科学和合理。,药物警戒信号的发现和利用，即药品不良反应监测对药品安全监管的技术支持和服务功能开始显现。,假冒糖脂宁胶囊全国畅通无阻 虚假广告推波助澜,2009,年,02,月,06,日,02:57,当,第一财经日报,记者来到位于广西平南制药厂全国总代理李冬所留销售联系住址探如今，曾经的制药厂“大管家”李冬已沦为销售“糖脂宁胶囊”假药案在逃的主要犯罪嫌疑人，公安部于昨日发出了,B,级通缉令对他进行抓捕。而他的妹妹、同样为销售假药的嫌疑人李兵则已被警方控制。,新快报讯（记者 余亚莲 实习生 潘小玲）,12,月,10,日，广州市中院对“齐二药”民事索赔案作出终审判决：,判决包括中山三院在内的,4,被告连带赔偿,350,万元给,11,名受害者,。判决作出后，中山三院方面面临巨额索赔，认为判决对医院的“负面影响非常大”，昨日，市中院特意召集各方当事人举行开庭答疑。,诉苦：“负面影响非常大”,在终审判决中，“齐二药”公司、中山三院、广东省医保公司和金蘅源公司被判承担连带赔偿责任，赔偿,11,名受害者共计,350,余万元。对此，中山三院的诉讼代理人蔡彦敏却表示，“判决的负面影响非常大。”,人民网北京,2,月,14,日电,2,月,11,日，青海省大通县,3,名患者使用涉嫌药品发生不良事件，并有,1,例死亡，事件发生后，卫生部、国家食品药品监管局紧急叫停该药，药品监管部门紧急调查黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液所致不良事件。,2009,年,2,月,13,日，国家食品药品监管局通报对黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液所致不良事件的初步调查情况。经查，涉嫌药品双黄连注射液（批号：,0809028,、,0808030,）销往青海省、河北省、黑龙江省和山东省。,药监局发布双黄连注射液致不良事件调查情况,2009,年,02,月,14,日,16:37,来源：人民网,人民网北京,2,月,14,日电,2,月,11,日，青海省大通县,3,名患者使用涉嫌药品发生不良事件，并有,1,例死亡，事件发生后，卫生部、国家食品药品监管局紧急叫停该药，药品监管部门紧急调查黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液所致不良事件。,2009,年,2,月,13,日，国家食品药品监管局通报对黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液所致不良事件的初步调查情况。经查，涉嫌药品双黄连注射液（批号：,0809028,、,0808030,）销往青海省、河北省、黑龙江省和山东省。目前，企业已开始召回产品。,2,月,11,日，青海省大通县,3,名患者使用涉嫌药品发生不良事件，并有,1,例死亡。,毒理学的任务,毒理学：是一门研究在特定的情况下，机体接触化学、生物、物理物质而产生有害作用的科学。,药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。,毒理学任务：定性鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质，定量检测导致机体危害或毒性环境。,毒理学分类：描述性毒理学、机制毒理学、应用毒理学,(,法医毒理、环境毒理、职业毒理、临床毒理,),药物毒性作用类别,毒物,(toxicant),通常指人工制造的毒性物质,毒素（,toxin,）一般指天然存在的毒性物质,药物毒性,量效关系（,dose-effect reaction,）,量反应,(graded response),质反应（,quantal response,）,药物不良反应（,adverse reaction,）,药物安全范围（,margin of safety,）,ED,95,LD,5,速发性毒性作用,immediate toxicity,迟发性毒性作用,delayed toxicity,可逆性毒性效应,reversible toxic effects,不可逆毒性效应,irreversible toxic effects,药物毒理学,药品,药物的副作用,药物相互作用,毒性作用,变态反应,allergic reaction,是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原与有机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应。,豚鼠是研究过敏药物最理想的动物,毒性反应,toxic reaction,指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药靶组织发生危害性反应。,致癌性,carcinogenesis,生殖毒性和发育毒性,reproductive and developmental toxicity,特异质反应,idiosyncrasy,药物毒理学在新药研究中的应用,一、新药临床前安全性评价,2007,年,11,月,9,日，著名的美国,Merck,公司（中国称“默沙东”公司）宣布，愿意赔偿,48.5,亿美元结束近,5,万宗在美国发生的与万络使用相关的诉讼。,1.,发现中毒剂量,2.,发现毒性反应,3.,确定安全范围,4.,寻找毒性靶器官,5.,判断毒性的可逆性,二、药物毒性临床前评价,急性毒性试验,1.,致死的量效曲线和可能的器官损伤,2.,眼睛和皮肤刺激性试验,3.,致突变活性筛选,长期毒性试验（第一阶段）,1.,对两种品系动物毒性量效曲线,2.,器官毒性试验,3.,致突变活性第二阶段筛选,4.,生殖毒性试验,5.,动物药代动力学研究,6.,行为试验,7.,协同作用、增效、拮抗试验,长期毒性试验（第二阶段）,1.,动物长期毒性试验,2.,哺乳动物致突变试验,3.,啮齿类动物,2,年致癌试验,4.,人类药代动力学试验,5.,人类临床试验,6.,短期和长期用药的流行病资料,药物毒理学在临床药学中的应用,临床前研究新药临床试验批文新药临床研究,1.,新药临床研究,临床：初步临床药理学及人体安全评价试验（,20-30,例）,临床：治疗作用初步评价阶段（病例,100,例）,临床：治疗作用确证阶段。（病例,100,例）,临床：考察药物在广泛使用情况下药物疗效和不良反应（病例,2000,例）,2.,药物流行病学研究,药物毒性作用机制,毒物机体部位毒性作用,毒物机体部位靶分子毒性作用,细胞功能紊乱,毒物机体部位靶分子,修复功能紊乱（组织坏死等）,毒性反应类型,非共价键结合（可逆）,共价键结合（不可逆）,氢键相互作用,电子转移,酶反应,靶分子毒性效应,靶分子功能障碍 抑制或激活靶分子,靶分子结构被破坏 毒物与靶分子交联,新抗原形成,细胞功能紊乱导致毒性,一、毒源性细胞调节紊乱,1.,基因表达失调,转录失调,信号失调,信号产生失调,2.,进行性细胞活动失调,点兴奋失调 其,他细胞活动失调,细胞功能紊乱导致毒性,细胞维持改变,1.,细胞内维持受损,ATP,合成受损,细胞内钙离子持续上升,2.,细胞外维持受损,修复或错误修复,一,.,分子修复,蛋白修复,脂质修复,DNA,修复,二,.,细胞修复,三,.,组织修复,凋亡,增生,副作用组织损伤副作用 炎症、改变蛋白合成、,修复或错误修复,四、修复不完全导致的毒性,组织坏死,纤维化,致癌,DNA,修复失败、凋亡失败,药物,/,毒物代谢动力学,药物的吸收,药物的分布,药物的代谢,药物的排泄,谢谢!,